CN1194648A - 新的螺[2h－1－苯并吡喃－2,4'－哌啶]－4－(3h)－酮衍生物、其酸加成盐及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的结构式为式(Ⅰ)的螺[2H－1－苯并吡喃－2,4′－哌啶]－4(3H)－酮衍生物和它们的酸加成盐,R代表卤素、硝基或直链或支链的C1－6的烷基,以及它们结构式如式(Ⅰa)的季(铵)盐,其中,R和R′可相同或不同,并与上述R所代表的意义相同,或也可是氢;而Z－代表1当量的阴离子。上述的结构式(Ⅰ)和(Ⅰa)所示的化合物对那些分别由各种病因引起的或伴随不同症状的痴呆症具有良好的作用效果。本发明进一步涉及了结构式(Ⅰ)和(Ⅰa)所示的化合物的制备方法;含有结构式(Ⅰ)和(Ⅰa)所示的化合物作为活性成分的药物组合物;及治疗方法。
Description
本发明涉及一种结构式(1)所示的新的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物和它们的酸加成盐，其中R代表卤素、硝基或直链或支链的C1-6的烷基，以及结构式(Ia)所示的其季(铵)盐，其中R和R′可相同或不同，并与上述R所定义的内容相同，或也可是氢；Z-代表1当量的阴离子。
上述化合物及其盐对那些分别由各种病因引起的或伴随不同症状的痴呆症显示出良好的作用效果。
本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的新的或是已知的如结构式(I)所示其中R是H的螺[2H-1-苯并吡哺-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物和/或药物可接受盐和/或结构式为(Ia)的其季(铵)盐。这些组合物对那些分别由各种病因引起的和伴随不同症状的痴呆症显示出良好地作用功效。
此外，本发明涉及结构式(I)和结构式(Ia)所示化合物的制备方法。
本发明也涉及了一种治疗方法，该治疗方法包括将一剂或多剂有效剂量的药物给予包括人在内的哺乳动物，以减轻由各种病因引起的或伴随各种症状的痴呆症，该药物是结构式(I)所示的化合物和/或药物可接受盐和/或如结构式(Ia)的其季(铵)盐。
各种不同水平和程度的精神和认识功能(例如学习、记忆、判断和抽象思维的能力)失调是痴呆症的常见病症，这些痴呆症是不同病理原因引起的，例如阿尔茨海默氏痴呆症、多梗塞痴呆症、发作后病症、与帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈症有关的痴呆症；或由缺氧和中毒造成的痴呆症。由于对患者及其周围的生活质量是根据心理的、精神的和认识功能(学习、记忆)三者的综合统一性进行判定确定的，在治疗各种病因导致的痴呆症中，最重要的目标之一是阻止认识功能的损伤以及将已经造成的功能紊乱和它们的后遗症逆转过来。
令人吃惊的发现是，结构式(I)和(Ia)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的衍生物具有显著的抗失忆作用。
结构式(I)所示的其中R基团为氢的1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮及它的一些衍生物已经有过公开的描述[Chem.Pharm.Bull.29，3494-3497(1981)]。这些化合物可作为肥大细胞释放组胺的抑制剂，其作用与色苷酸二钠(disodiumchromoglycate)[化学名称是1，3-二(2-羧基-4-氧代苯并吡喃-5-基氧)丙基-2-醇的二钠盐]进行对比研究。1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮是通过将1-苄基-4-哌啶酮与2-羟基乙酰苯在含有吡咯烷的甲醇介质中加热回流制备的。以往相似的反应是，将某些酮和2-羟基乙酰苯在加有吡咯烷的甲苯中进行反应[Synthesis 886(1978)]。此方法的-个优点在于环缩合过程中形成的水被共沸蒸除。
根据上面引述的Chem.Pharm.Bull.，结构式(I)所示的其中R为H原子的1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的熔点为91-93℃。然而，在我们制备此化合物的重复模拟试验中，分别由方法a)和b)制备的化合物的熔点都提高了约10℃(103-104℃)。这个发现可解释为，化合物的杂质含量水平较高或化学结构不同于参考文献中所公开的化学结构。
在涉及第III类抗心律失常剂的欧洲专利申请No.0,431,943A2中报导了更多的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物。在此专利文献中用通式定义了很宽范围的目的化合物；而由名称描述的却是-个很窄的范围。与我们的目的化合物在结构上接近的那些化合物，由于取代基的不同而与我们的化合物在本质上有着差别。通常，是根据它们环系6位上的取代基进行定性的(例如，甲基磺酰氨基、甲氧基、甲硫基，二甲基氨基或乙酰氨基基团)。同样也根据通过含有至少两个原子的烷基链连接在氮上的芳香取代基(如果存在)对它们进行定性。最接近的公开化合物是1′-[2-(对-硝基苯基)乙基]-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮盐酸半水盐(实施例68)。在此申请中没有描述特定的药理学结果。此申请文献繁多内容中真正有效的物质在J.Med.Chem.35.3973(1992)中又被着重地提到。它们通常是6-甲基磺酰氨基衍生物，并且每种情况中氮都带有2-芳基-乙基或2-杂芳基乙基的取代基。但只有一个衍生物是在6位不带有任何取代基的，它是1′-2-[2-吡啶基)乙基]衍生物。
因此可看出，由结构式(I)所示的化合物中只有R为氢的1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮是已知的(如果不考虑上述的熔点差异)，但它的如结构式(Ia)的季(铵)盐衍生物是新的物质。
根据已知的结构相关的化合物所显露出来的治疗作用，还不能预期结构式(I)和结构式(Ia)所示化合物能够对由各种病因引起的和伴随各种症状的痴呆症具有良好的功效。
根据本发明，结构式(I)和结构式(Ia)所示的化合物制备如下：
a)在吡咯烷存在的条件下，邻-羟基乙酰苯与结构式(II)所示的N-(对-苄基取代)-4-哌啶酮进行反应，其中R代表卤素或硝基或直链或支链的C1-6烷基；或
b)在酸结合剂存在的条件下，将结构式(IV)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮用结构式(III)所示的对位-取代的苄基卤进行烷基化反应，其中R表示卤素或硝基或直链或支链的C1-6烷基，和X代表氯或溴，
然后如果需要，经酸处理，将以碱形式得到的结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物转化成它的酸加成盐，其中R表示卤素或硝基或直链或支链的C1-6烷基；和/或，若需要，通过碱处理，使以酸加成盐形式得到的结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物游离得到碱的形式，其中R表示卤素或硝基或直链或支链的C1-6烷基；或
c)将结构式(IV)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物或它的酸加成盐，或结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物或它的酸加成盐，进行季铵化反应，其中R表示氢、卤素、硝基或直链或支链的C1-6烷基，所述的季铵化反应是通过与结构式(III)所示的苄基卤反应完成的，式(III)中的R表示氢、卤素、硝基或直链或支链的C1-6烷基，X代表氯或溴，
得到如结构式(Ia)所示的季(铵)盐，其中R和R′相同或不同，并且与该R基团所定义的内容相同，也可是氢；Z-代表1当量的阴离子。
如结构式(I)所示且R为H的已知化合物的马来酸氢盐是新的化合物。与其游离形式的碱相比，它的优点是显示出更高的稳定性。
常见和确定的认识能力提高特征，即吡乙酰胺药物的特征，是提高学习和记忆过程的能力，以拮抗由顺行性失忆症和退行性失忆症产生的影响。由各种原因例如抗胆碱能药物(如东莨菪碱)、二氧化碳中毒、高剂量的抗焦虑药剂(例如苯甲二氮)或电震造成的学习和记忆损伤，是通常被接受的具有记忆和学习缺陷的试验动物模型，这些记忆和学习缺陷是根据各种病因引起的人类病症而来的(例如阿尔茨海默氏痴呆病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈症，或脉管痴呆症和伴随有神经衰退性损伤的发作后病症)。已经发现结构式(I)和(Ia)的化合物对这些动物模型表现出优异的抗失忆作用，并且，它们对于治疗上述疾病中的认识力功能紊乱也有效的。
结构式(I)和(Ia)所示化合物的生物活性是通过被动回避试验来研究的。此试验是广泛使用的用于研究物质对认识力(学习和记忆过程)机能影响的动物试验模型之一。此试验的基础是基于啮齿动物(小鼠和大鼠)初始判断行为的抑制作用，啮齿动物更喜欢黑暗的环境而不是光亮环境。在黑盒子中给予一个电震刺激作为记忆标记，通过电震时间的长短来控制记忆的保持和恢复。
1.苯甲二氮(DIA)引起的顺行性失忆症
被动回避试验采用体重在25-28g的NMRI小鼠。在学习阶段，将预选动物(光亮环境中呆30秒后进入到黑暗环境中的小鼠)安置在光亮的环境中。当受试动物进入到黑暗环境中，它通过身上的植物在30秒内接受电震刺激(1毫安，持续3秒)，引起不适感。测定在黑暗环境中行进的时间(潜伏期)。在检验阶段中，经过24小时后，将动物重又放回到明亮的环境中，经过一定时间(记忆保存时间)后再进入黑暗环境，测定此间所用的时间(极限时间＝300秒)。学习阶段前30分钟，将3mg/kg的苯甲二氮(化学名为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮)通过腹膜内(i.p.)注射到动物体内，以引发顺行性失忆症。在学习阶段前1小时，分别相应地以0.1或10mg/kg的剂量口服(p.o.)本发明化合物。化合物的保护作用按如下公式计算成百分数：
2.电震(ECS)引起的退行性失忆症
此试验中，学习阶段后1小时，对体重在24-26g的NMRI小鼠给予心房电震处理，引发退行性失忆症，电震强度是20毫安并持续0.2秒。在学习期后两小时给予本发明化合物。其保护作用按如下公式计算成百分数(p％)：
上述公式中，T分别表示动物按上述指示方法处理后所测得的记忆保存时间，或动物未经处理所测得的记忆保存时间。试验的结果概述于下表。
表1
[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物对
由苯甲二氮引起的顺行性失忆症的作用
| 化合物 | 剂量(mg/kg口服) | 防护率(％) |
| 4600592 | 0.110 | 144*92 |
| 4610351 | 0.110 | 78176* |
| 4611109 | 0.110 | 920 |
| 4610282 | 0.110 | 131*24 |
| 4610350 | 0.110 | 170*29 |
| 4611265 | 0.110 | 86*134* |
| 4611266 | 0.110 | 159*105* |
| 4611267 | 0.110 | 4767* |
| 长春西汀 | 0.110 | 0123 |
*＝p＜0.05，通过Mann-Whitney试验完成，其中以苯甲二氮为空白对照。
表2
[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物对
由电震引起的退行性失忆症的作用
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 给药途径 | 防护率(％) |
| 促甲状腺激素释放因子 | 110 | 腹膜内腹膜内 | 7735 |
| 4600592 | 110 | 口服口服 | 4844 |
| 4610351 | 110 | 口服口服 | 81108* |
| 4610282 | 110 | 口服口服 | 7729 |
| 4610350 | 110 | 口服口服 | 08 |
从表中的数据可以看出，结构式(I)和(Ia)所示的化合物在苯甲二氮引起的顺行性失忆症试验中是十分有效的，该苯甲二氮引起的顺行性失忆症试验被称为“一次尝试通过的被动回避”试验，是测定认识力功能的有效方法。对本发明化合物的作用与那些在治疗中已有效应用的药物进行了比较。那些标记号是4600592、4610282、4610351、4610350、4611265和4611266的化合物显著地(百分数为105-176％)拮抗苯甲二氮引起的失忆症效应。含有溴或硝基作为取代基的类似物(化合物4611109和4610350)在低剂量(0.1mg/kg)时表现出抗失忆活性，但在高剂量时没有此活性；结构式(I)和(Ia)所示的含有叔丁基的化合物(化合物4611266和4611265)在低剂量(0.1mg/kg)和高剂量(10mg/kg)时具有相近的拮抗苯甲二氮引起的失忆症的保护作用。
有3种物质在ECS引起的退行性失忆症试验中表现出抗失忆作用。化合物4610351在高剂量和低剂量时都可显著地逆转ECS引起的失忆症：在高剂量得到显著值(108％)。化合物4610282在0.1mg/kg的剂量时，具有77％的保护功效。R为氢的已知化合物4600592在此试验中没有明显的保护功效。
尤其可以看出，结构式(I)所示物质中的化合物4610282、4610350、4610351和4611266及结构式(Ia)所示衍生物中的4611265都具有显著的抗失忆功能。我们对化合物4610351做了更详细的体外和体内试验。口服10mg/kg剂量的此化合物，对大鼠由常压缺氧引起的记忆缺陷模型表现出36％的保护作用；此结果超过了口服10mg/kg的长春西汀所得到的21％的保护作用。同样，此化合物可显著地抑制突触体制剂对由K-或黎芦硷诱导的45Ca++吸收，这个事实表明了本发明化合物对于神经元钙吸收的抑制作用，该抑制作用的IC50值分别是45.6μM(K-诱导的Ca++吸收)和4.5μM(黎芦硷诱导的45Ca++吸收)。以这些研究为基础，结构式(I)和(Ia)所示的化合物可用于治疗伴随认识过程(学习、记忆)损伤的疾病和痴呆症，例如多梗塞性和阿尔海茨默氏痴呆症、发作后的病症、局部缺血损伤、中枢神经系统创伤的后遗症、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈症或多发性硬化症。结构式(I)和(Ia)所示化合物的口服治疗剂量可设定在0.1至40mg/kg体重，每天一次或数次。
以以往的欧洲专利申请No.0431943 A2和J.Med.Chem.35.3973(1992)的报导作为基础，由于其中结构相似的化合物具有抗心律失常功能，因此我们也对本发明的化合物在此方面做了试验。
试验中，将大鼠(体重在180-200g)用尿烷(1.25g/kg，腹膜内)麻醉，然后向其尾静脉注射50μg/kg的乌头碱(化学名是乙酰基苯甲酰基乌头原碱)，5分钟后通过心电图II导程可观察到心律失常[J.Med.Exp.10，93(1964)]。
为了测定化合物的抗心律失常作用，在给予乌头碱前2分钟进行静脉内(i.v.)注射，或给予乌头碱前1小时前口服给药(给药途径如下表所示)。
乌头碱性心律失常的评价方式是，依据增高的评分值来规定心律失常的严重程度，并且将对照组和试验组都进行平均数的计算，试验组的平均值表示为相对于对照组的百分比。心律失常根据以下分值定性：
| 分数值 | 症状 |
| 0 | 完全保护 |
| 1 | 单一发生的室性期外收缩 |
| 2 | 连续的室性期外收缩 |
| 3 | 两联和三联脉 |
| 4 | 室性心动过速 |
| 5 | 心室纤维性颤动，死亡 |
表3
抗心律失常作用的试验结果
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 给药途径 | 抑制(％) | ED50(mg/kg) |
| 对照 | - | - | 平均分值＝3.9 | - |
| 吡沙拉咪 | 0.30.51.0 | 静脉内静脉内静脉内 | 204891 | 0.49 |
| 奎尼丁 | 0.310.030.0 | 静脉内静脉内静脉内 | 345583 | 6.66 |
| 美西律 | 1.03.010.0 | 静脉内静脉内静脉内 | 296862 | 2.51 |
| 胺碘酮 | 3.05.010.0 | 静脉内静脉内静脉内 | 132970 | 7.04 |
| 4600592 | 103030 | 静脉内静脉内口服 | 3190 | - |
| 4611265 | 103030 | 静脉内静脉内口服 | 21100 | - |
| 4611267 | 103030 | 静脉内静脉内口服 | 0290 | - |
| 4610351 | 103030 | 静脉内静脉内口服 | 16165 | - |
| 4611266 | 103030 | 静脉内静脉内口服 | 2130 | - |
注：表中的标记号码分别代表以下化合物：
4600592：结构式(I)所示的已知化合物，其中R是氢
4610351：结构式(I)所示的化合物，其中的R是氯
4611109：结构式(I)所示的化合物，其中的R是溴
4610282：结构式(I)所示的化合物，其中的R是氟
4610350：结构式(I)所示的化合物，其中的R是硝基
4611265：结构式(Ia)所示的化合物，其中的R和R′是叔丁基
4611266：结构式(I)所示的化合物，其中的R是叔丁基
4611267：结构式(Ia)所示的化合物，其中的R和R′是氢
胺碘酮：(2-丁基-3-苯并呋喃基)-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3，5-二碘苯基}-酮
吡沙拉咪：3-甲基-7-乙基-9α-(4-氯代苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂环[3.3.1]壬烷氯化氢化合物
奎尼丁：(S)-(6-甲氧基-4-喹啉基)-[(2R.4S.5R)-5-乙烯基-2-奎宁环基]甲醇
美西律：1-甲基-2-(2，6-二甲苯氧基)乙胺
促甲状腺素激素释放因子：5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-脯氨酰胺
长春西汀：乙基长春西汀(ethyl apovincaminate)
结果评价
乌头碱静脉内给药可引发时间(持续时间)和强度都具有良好重现性的心律失常。根据评价值可得出(平均分数＝3.9)，在此所选用的乌头碱剂量引发了很严重的心律失常(心室性心动过速，纤维性颤动)。已知的抗心律失常剂是以剂量依赖性方式来拮抗心律失常的发展。所得的结果与以往公开的标准是相符的[Orvostudomany 33，347-361(1982)]。本发明的化合物不论是口服还是静脉内给药都不拮抗乌头碱性心律失常的发展，即本发明的化合物对于此处的模型没有表现出任何的抗心律失常的作用。
作为起始反应物的1-(4′-苄基取代)-4-哌啶酮(II)可根据文献中的已知反应来制备：
a)采用4-取代苄基胺作起始反应物，与2摩尔丙烯酸酯进行加成反应，产生分子内的酯缩合，并进行水解脱羧，得到化合物(II)。[Helv.Chim.Acta，41，1188.(1958)；J.Am.Chem.Soc.，68.2108.(1946)]
b)采用4-取代苄基卤作起始反应物，在酸结合剂存在的条件下，与4-哌啶酮单水合物盐酸化物进行烷基化反应，得到化合物(II)。[Synth.Comm.，20.3537.(1990)]
本发明通过以下实施例进行详细说明，但不局限于这些实施例。实施例1
通过螺环化反应来制备结构式(I)所示的游离碱形式的化合物
a)将含有0.22mol结构式为(II)的4-哌啶酮和重量为27.2g(0.2mol)2-羟乙酰苯酮的100ml甲苯溶液加入到圆底烧瓶中，该圆底烧瓶装有搅拌器、回流冷凝管和水分离装置。开始搅拌后，在室温下将4g(56mmol)哌啶滴加到上述混合物中。滴加完毕后，将反应混合物加热至沸点并保持沸腾2-24小时，在沸腾过程中水分逐步地被分离。然后，冷却反应混合物，倾入150ml水中。将各相分离后，水相层再用50ml甲苯萃取。合并的甲苯萃取液用10ml水洗涤并蒸去溶剂，甲苯相的蒸发残留物与二异丙醚充分混合直至析出结晶，并且若需要，可采用极性质子溶剂例如乙醇进行重结晶可得到产率为60-75％的纯化产物。
b)将0.1mmol结构式为(II)的4-哌啶酮、0.1mol的2-羟基-乙酰苯酮、0.1mol吡咯烷在甲醇溶液(25ml)中回流3-8小时。反应进程由薄层色谱(TLC)监控。将反应混合物冷却后，可析出化合物(I)结晶(若在加热过程中不出现结晶)，可将反应混合物在冰箱中冷却并放置过夜以更多地析出结晶。然后过滤并将过滤产物仔细地用冷甲醇溶液洗涤，产物的产率为理论值的80-92％。实施例2
由螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的酸
加成盐的烷基化反应制备游离碱形式的结构式(I)化合物
将25.4g(0.1mol)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮盐酸化物、0.105mol结构式(III)所示的化合物和17g碳酸氢钠在50ml甲醇中的混合物加热沸腾并回流。使沸腾持续直至螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮开始由反应混合物中产生(通过薄层色谱(TLC)检测)，此过程需要4-8小时.
生成的结构式(I)化合物可采用下列优选方法从反应混合物中分离出来：
1)将热反应混合物过滤后，滤饼采用1次×20ml，2次×10ml的水充分洗涤。甲醇母液不与洗涤液合并。分两批得到结构式(I)所示的目的化合物：一批是过滤器上经洗涤的固体相物质，和另一批由甲醇母液沉淀出的结晶形式产物。
2)将甲醇母液蒸发后，残留物与水充分混合。若沉淀出结晶形式的结构式(I)所示的目的化合物，则将它过滤；若没有出现沉淀，含水混合物用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，并蒸发萃取液。
结构式(I)所示目的化合物在每种方法中都需要重结晶，重结晶可优选的溶剂为C1-3醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醚(例如二异丙醚)、酯(例如乙酸乙酯)或乙腈。
同样的试剂也可在其它的溶剂中用于进行烷基化反应；它们中被证明最适用的是乙腈和异丙醇。通常，结构式(I)所示化合物由这些溶剂中结晶析出，并通过过滤将沾污的无机盐分离出去。由于游离碱形式的结构式(I)化合物不易溶于水，因此它的纯化是容易的。冷有机溶剂(甲醇、异丙醇、乙腈)中含有极有限量的结构式(I)化合物，该部分化合物可通过蒸去溶剂并将残留物重结晶而得到。实施例3
结构式(I)所示化合物的酸加成盐的制备
a)盐酸化物的制备
50℃条件下，将1mmol结构式(I)化合物的游离碱在6ml的浓度为0.5mol/升的盐酸溶液中搅拌15分钟。冷却(保存在冰箱中以得到高产率)并过滤溶液，若需要，将盐酸化物沉淀在质子溶剂中重结晶。
b)盐酸化物的制备
将1mmol结构式(I)化合物的游离碱在沸点温度下溶解于有机溶剂中，即乙酸乙酯(20ml)或C1-3醇(10ml)中。向游离碱形式的结构式(I)化合物的溶液中加入略微过量的气态氯化氢溶于相同溶剂的溶液。冷却溶液以增加析出的沉淀，过滤。若需要，沉淀用有机溶剂通常用C1-3醇结晶。
c)马来酸氢盐的制备
将1mmol结构式(I)化合物的游离碱溶于有机溶剂(优选乙醇或乙醚)，并将含有1.2mmol马来酸的乙醚溶液加入其中。过滤以后，优选采用乙醇将沉淀的马来酸氢盐进行重结晶。
结构式(I)所示的下列化合物按上文所述进行制备：
| R | 盐/游离碱 | 重结晶溶剂 | M.p.℃ |
| Cl | 游离碱 | 甲醇 | 82-84 |
| Cl | 马来酸氢盐 | 乙醇 | 190-192 |
| Cl | 盐酸化物 | 乙醇 | 274-275 |
| H | 游离碱 | 二异丙醚 | 103-104* |
| H | 盐酸化物 | 根据a) | 275(分解) |
| Br | 游离碱 | 甲醇 | 93-95 |
| F | 游离碱 | 乙醇 | 117-119 |
| NO2 | 游离碱 | 乙醇 | 133-135 |
| (CH3)3C- | 游离碱 | 二异丙醚 | 149-151 |
| (CH3)3C- | 盐酸化物 | 根据实施例3.b | 282-285(分解) |
| (CH3)3C- | 马来酸氢盐 | 乙醇 | 175-178 |
| (CH3)3C- | 富马酸氢盐 | 乙醇 | 255-258(分解) |
*结构式(I)中R为H的已知化合物的熔点是103-104℃，与文献中公开的91-93℃不同。不能按文献描述的方法纯化此化合物，因为该目的化合物不能用苯或苯和环己烷的混合物进行结晶。实施例4
由结构式(IV)的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮同步制备结构式(I)的化合物和结构式(Ia)的季(铵)盐
含有2.54g(0.01mol)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮盐酸化物、10ml甲醇、1.7g碳酸氢钠和2.02ml(0.011mol)4-叔丁基苄基溴的混合物回流沸腾约3小时。沸腾过程中，固相首先熔解，然后新的固相沉淀出来。反应完毕后，反应混合物放置在冰箱中过夜，然后在冷却状态下过滤。得到的固体相(3.10g，熔程很宽)与30ml的甲苯混合并过滤。所得的固体相(1g)在25ml甲醇中重结晶，以得到0.64g纯的1′，1′-二(4-叔丁基苄基)-螺[2H-4(3H)-氧代-1-苯并吡喃-2，4′-基啶鎓]-溴，熔点是255-258℃。
甲苯母液蒸干后将蒸发残留物(1.97g)用35ml的二异丙醚重结晶，得到1.5g纯的1′-(4-叔丁基苄基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，熔点是149-151℃。实施例5
由结构式(IV)的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮制备结构式(Ia)的季(铵)盐
含有2.54g(0.01mol)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮盐酸化物、5ml甲醇、1.7g碳酸氢钠和2.53ml(0.02mol)苄基氯的混合物在回流条件下沸腾3小时，生成3.66g的1′，1′-二苄基-螺[2H-4(3H)-氧代-1-苯并吡喃-2，4′-基啶鎓]盐酸化物，该产物用甲醇重结晶，熔点是262℃(分解)。实施例6
由结构式(I)的1′-苄基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮制备结构式(Ia)季(铵)盐
含有3.07g(0.10mol)的1′-苄基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮、15ml甲醇和1.3g苄基氯的混合物在回流条件下沸腾8小时，得到3.13g 1′，1′-二苄基-螺[2H-4(3H)-氧代-1-苯并吡喃-2，4′-基啶鎓]-盐酸化物，该化合物与实施例5的产物相同。甲醇重结晶产物的熔点是262℃，在此温度下该产物分解。实施例7
药物组合物
a)含有10mg活性成分的每片重100mg的片剂
组分 g
活性组分 50.0
乳糖 285.0
马铃薯淀粉 100.0
十二烷基硫酸钠 2.5聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90) 5.0
微晶纤维素(Avicel) 50.0
植物油(Sterotex) 7.5
上述组分通常采用湿法颗粒化并压制成100mg重的片剂，每片含有10mg活性成分。
b)含有10mg活性成分锭重为125mg的糖锭剂
上述制备所得的片剂采用已知的由糖和滑石组成的包衣膜进行包衣。糖锭剂用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物进行抛光。
c)含有20mg活性成分的胶囊
组分 g
活性成分 40.0十二烷基硫酸钠 12.0
乳糖 102.0马铃薯淀粉 102.0
硬脂酸镁 2.4胶态二氧化硅 1.6
将上述组分充分混合，得到的混合物填充入硬明胶胶囊，每粒胶囊中含有20mg活性成分。
Claims (6)
1.结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物和它们的酸加成盐，其中：
R代表卤素、硝基、直链或支链的C1-6的烷基；
以及结构式(Ia)所示的其季(铵)盐，其中：
R和R′可相同或不同，并与上述R所定义的内容相同，还可是氢；
Z-代表1当量的阴离子，
这些化合物对由各种病因引起的或伴随有不同症状的痴呆症具有改善作用。
2.结构式(I)所示的化合物，选自一组化合物，该组由
1′-(4-氟代苄基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，
1′-(4-氯代苄基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，
1′-(4-溴代苄基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，
1′-(4-硝基苄基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，
1′-(4-叔丁基苄基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮，
及它们的酸加成盐组成；以及
结构式(Ia)所示的化合物，选自一组由1′，1′-二(4-叔丁基苄基)-螺[2H-4(3H)-氧代-1-苯并吡喃-2，4′-基啶鎓]溴和1′，1′-二苄基-螺[2H-4(3H)-氧代-1-苯并吡喃-2，4′-基啶鎓]氯组成的物质。
3.对由各种病因引起的和伴随有不同症状的痴呆症具有改善作用的药物组合物，其含有有效量的结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物或它们的酸加成盐和/或结构式(Ia)所示的季(铵)盐，作为活性成分，式(I)中R基团表示氢、卤素、硝基或直链或支链C1-6烷基，式(Ia)中R和R′相同或不同，并与本权利要求中R所定义的内容相同，及Z-表示1当量的阴离子，上述物质与填充剂、稀释剂、调味剂、芳香剂、稳定剂、PH调节剂和等渗剂及常用的制剂添加剂和辅剂形成混合物，制备得到本药物组合物。
4.制备对由各种病因引起的或伴随有不同症状的痴呆症具有改善作用的化合物的方法，该化合物为结构式(I)所示的新的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物和它们的酸加成盐以及结构式(Ia)所示的其季(铵)盐，式(I)中的R代表卤素、硝基或直链或支链的C1-6的烷基，式(Ia)中的R和R′可相同或不同，并与上述R所定义的内容相同，还可是氢；Z-代表1当量的阴离子，该方法包括：
a)在吡咯烷存在的条件下，将邻-羟基乙酰苯酮与结构式(II)所示的N-(对-苄基取代)-4-哌啶酮衍生物进行反应，其中R代表卤素、硝基、直链或支链的C1-6的烷基；或
b)在酸结合剂存在的条件下，将结构式(IV)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮与结构式(III)的对位-取代苄基卤进行烷基化反应，其中R代表卤素、硝基、直链或支链的C1-6的烷基，X代表氯或溴，
然后若需要，通过方法a)和/或b)将碱形式的结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物，通过采用酸处理来转化成它们的酸加成盐，其中的R代表卤素、硝基、直链或支链C1-6烷基；和/或，若需要，通过用碱处理以酸加成盐形式得到的结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物，得到它们的游离碱形式，其中的R代表卤素、硝基、直链或支链C1-6烷基；或
c)将结构式(IV)所示螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物或其酸加成盐、或结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物或其酸加成盐进行季(铵)盐化反应，其中R代表卤素、硝基、直链或支链的C1-6的烷基，而上述化合物的季(铵)盐反应是与结构式(III)所示的苄基卤反应得到的，其中R代表卤素、硝基、直链或支链的C1-6的烷基，X代表氯或溴，
所得的季(铵)盐如结构式(Ia)所示，其中R和R′可相同或不同，并与上述R所表示的内容相同，还可是氢；Z-代表1当量的阴离子。
5.一种制备具有改善由各种病因引起的和伴随有不同症状痴呆症作用的药物组合物的方法，其中包括将有效量的活性成分与填充剂、稀释剂、调味剂、芳香剂、稳定剂、PH调节剂、等渗剂以及常用的制剂添加剂和辅剂进行混合形成混合物，以制备本药物组合物和将它们转化成药物组合物，
所述活性成分为结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的衍生物或它们的药物可接受酸加成盐和/或结构式(Ia)所示的其季(铵)盐，式(I)中R基团表示氢、卤素、硝基、直链或支链C1-6烷基，式(Ia)中R和R′相同或不同，并与本权利要求中R所定义的内容相同，Z-表示1当量的阴离子，
6.改善包括人在内的哺乳动物的由各种病因引起的和伴随有不同症状痴呆症的治疗方法，其特征在于：单独或以药物组合物形式，给予包括人在内的哺乳动物以有效量的结构式(I)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的衍生物或它们的药物可接受酸加成盐和/或结构式(Ia)所示的其季(铵)盐，式(I)中的R基团表示氢、卤素、硝基、直链或支链C1-6烷基，式(Ia)中R和R′相同或不同，并与本权利要求中R所定义的内容相同。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |