ES2475240T3 - Derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento - Google Patents

Abstract

Compuesto según la fórmula general (I), **Fórmula** las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que: m es 1; n es 1; a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble; X es un radical alcanodiilo C1-5 bivalente en el que uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente sustituidos con -CO-, o -NR7- en el que R7 es alquilcarbonilo Y es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH>=CH-; Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo, o es NR7 en cuyo caso a es un enlace sencillo y R7 se selecciona del grupo de alquilo, piridinilalquilo, fenilalquilo y pirazinilalquilo; R1, R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, bencilo, naftilmetilo, isoindolilo y fenilo; -A-B- es independientemente un radical bivalente de fórmula

Description

Derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento

La invención se refiere a derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos útiles para el tratamiento de presión intracraneal (PIC) elevada y/o isquemia secundaria, en particular provocada por lesión cerebral, más en particular provocada por lesión cerebral traumática (LCT) y no traumática, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como medicamento.

La LCT es un problema significativo en países desarrollados. En los EE.UU. cada año aproximadamente 500.000 lesiones en la cabeza son lo suficientemente graves como para requerir hospitalización. La mortalidad es alta y aproximadamente 80.000 de estos pacientes con LCT se enfrentan a una pérdida debilitante de funcionalidad a lo largo de toda la vida, 5.000 desarrollan epilepsia y 2.000 viven en un estado vegetativo persistente. La LCT es la principal causa de muerte e incapacidad en adultos jóvenes hoy en día con un coste estimado en 1989 de más de 25 mil millones de $ al año.

El daño irreversible primario tras traumatismo cerebral incluye hemorragia, contusión, necrosis neuronal y lesión ax�nica difusa. Este daño, junto con una posible depresión cardiovascular y respiratoria, puede inducir características secundarias agudas incluyendo edema (vasog�nico y/o celular), hemorragia secundaria, alteraciones del volumen sanguíneo cerebral (VSC), autorregulación alterada del flujo sanguíneo cerebral (FSC) e isquemia. El edema, la hemorragia y un aumento del VSC aumentarán el volumen cerebral total y por consiguiente la presión intracraneal (PIC). Esto puede conducir a su vez a progresión adicional de isquemia, infarto y, en casos graves, hernia del tronco encef�lico con una posible depresión respiratoria aguda y muerte. La terapia en LCT debe dirigirse por tanto a la interrupción de la cascada patológica y la reducción del volumen cerebral y la PIC. La prevención de un aumento secundario potencialmente mortal en la PIC, que se produce a menudo por ejemplo en el periodo posterior a la fase aguda tras traumatismo o tras reanimaci�n cardiaca, también es un objetivo para el tratamiento farmacol�gico.

En la actualidad, las herramientas clónicas para la reducción de la PIC son limitadas. Los programas de tratamiento convencionales incluyen drenaje quirúrgico de los ventrículos, control de la tensión arterial, infusión de manitol, hiperventilaci�n y terapia con barbitúricos a altas dosis. Los efectos secundarios de los tratamientos no quirúrgicos incluyen isquemia cerebral, efectos de rebote sobre la PIC y un aumento del riesgo de contraer infecciones bacterianas y septicemia. Además, se han sometido a prueba diversos compuestos con diferentes mecanismos de acción (por ejemplo, antagonismo de la bradicinina, antagonismo del calcio, inhibición del estr�s oxidativo, bloqueo de los receptores de glutamato y contra la epilepsia) en ensayos cl�nicos de fase II y III o est�n todavía en investigación (centr�ndose en el desenlace, no en la PIC). Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún compuesto para el tratamiento agudo de la presión intracraneal (K.K. Jain, Capítulo 4: Neuroprotection in Acute Trauma, ‘Neuroprotection in CNS Disorders: Commercial Opportunities’. A Jain PharmaBiotech Report: 65-73, 2000). Obviamente, existe la necesidad de terapias y/o productos farmacéuticos para el tratamiento de presión intracraneal (PIC) elevada y/o isquemia secundaria, en particular provocada por lesión cerebral, más en particular provocada por lesión cerebral traumática (LCT).

El propósito de la presente invención es proporcionar derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos que tienen la propiedad de reducir de manera aguda una presión intracraneal (PIC) elevada de manera crítica y prevenir de ese modo, por ejemplo, isquemia secundaria provocada por lesión cerebral.

El documento WO 88/05306 (The General Hospital Corporation) da a conocer el tratamiento de disfunciones del volumen de líquido craneal tales como edema, hidrocefalia o glaucoma en un individuo con compuestos que son interactivos con los receptores de atriopeptina, o sus activadores de guanilato ciclasa que contienen nitrógeno, o compuestos que son inhibidores de fosfodiesterasas.

El documento WO 92/06981 (Schering Corporation) da a conocer derivados de imidazobenzoazepina e imidazopiridoazepina tric�clicos sustituidos que tienen actividad antial�rgica y/o antiinflamatoria; los compuestos presentan propiedades antagonistas de PAF y son útiles para tratar enfermedades cuando PAF es un factor en la enfermedad, tal como por ejemplo edema.

El documento WO 92/22551 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazo-[2,1-b][3]benzoazepina tric�clicos sustituidos que tienen una actividad antial�rgica/antihistam�nica favorable.

El documento WO 92/22553 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno o furano)[3,2-d]azepina tric�clicos sustituidos que tienen una actividad antial�rgica/antihistam�nica favorable.

El documento WO 94/13671 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de triazolobenzoazepina tric�clicos sustituidos que tienen actividad antial�rgica/antihistam�nica.

El documento WO 94/13680 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno o furano)[3,2-d]azepina tric�clicos sustituidos que tienen una actividad antial�rgica/antihistam�nica favorable.

El documento WO 94/13681 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de triazolo(pirrolo, tieno o 5 furano)azepina tric�clicos sustituidos que tienen actividad antial�rgica/antihistam�nica.

El documento WO 95/02600 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer imidazoazepinas tric�clicas sustituidas con propiedades antial�rgicas favorables.

10 El documento WO 97/24356 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de 1-(1,2-piperidinil disustituido)4(imidazol condensado)-piperidina para su uso como antagonistas de la sustancia P.

El documento WO 97/34897 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazol condensados tric�clicos sustituidos como moduladores de la resistencia a múltiples fármacos.

15 El documento WO 99/13871 ((Janssen Pharmaceutica) derivados de imidazol condensados para mejorar la biodisponibilidad oral de agentes farmacéuticos.

Eur. J. Med. Chem., vol. 32, p. 687 (1997) analiza nuevas vías de investigación en isquemia cardiaca y proporciona 20 una lista no exhaustiva de estructuras en investigación que incluyen algunos inhibidores de PDE.

Ninguna de las publicaciones anteriores da a conocer los compuestos según la presente invención y su uso para disminuir de manera aguda una presión intracraneal (PIC) elevada de manera crítica.

25 La presente invención se refiere a derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos según la fórmula general (I)

30 las sales de adición de ácido o base farmac�uticamente aceptables de los mismos, las formas estereoqu�micamente isom�ricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en la que: m es 1; 35 n es 1; a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble; X es un radical alcanodiilo C1-5 bivalente en el que uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente sustituidos 40 con -CO- o -NR7-; en el que R7 es alquilcarbonilo Y es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-; Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo, o es NR7 en cuyo caso a es un enlace sencillo y 45 R7 se selecciona del grupo de alquilo, piridinilalquilo, fenilalquilo y pirazinilalquilo; R1, R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, bencilo, naftilmetilo, isoindolilo y fenilo; -A-B- es independientemente un radical bivalente de fórmula 50 -CR8=CR8-E-(a-2); � -CR8=CR8-CR8=CR8-(a-3);

en las que R8 es hidrógeno; E es un radical bivalente de fórmula -S- o -NR7- en la que R7 es alquilo;

-C-D- es independientemente un radical bivalente de fórmula

-

CR8=CR8-CR8=CR8-(b-1);

�

-

N=CR8-CR8=CR8-(b-2);

en las que R es hidrógeno; 5 R3 es alquilo u oxo;

R4 es amino, alquilamino, piridinilalquilamino, fenilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino o alquiloxialquilamino;

10 R5 es alquilo; o R4 y R5 pueden formar juntos un radical de fórmula

-M-CR9=CR10- (c-1);

-

CR10=CR9-M- (c-2);

-M-CR8R8-CR8R8- (c-3);

-

NR7-N=CR8- (c-6);

-

CR8=CR8-CR8=CR8- (c-7);

-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8-(c-9);

-

NR7-N=CR8-CR8R8- (c-11);

=N-CR9=CR10- (c-12);

en las que R7 es alquilo, bencilo, piridinilalquilo, alquiloxialquilo, pirazinilalquilo, alquiloxialquiloxialquilo, mono o dialquilaminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, isoindol-1,3-dionilo, aminocarbonilalquilo,

15 hidroxialquiloxialquilo, alquilcarboniloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo o alquiloxialquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R9, R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; o R9 y R10 pueden formar juntos un radical de fórmula -CR8=CR8-CR8=CR8- en la que R8 es hidrógeno; y M es un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR7-, en la que R7 es alquilo.

20 En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, hidroxilo, alquiloxilo u oxo.

25 Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo o ciclohexilmetilo.

En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, en el que uno o más

30 átomos de carbono se sustituyen por uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es fluoro o cloro y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.

M�s específicamente, el compuesto 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona, las sales de adición de ácido o base

35 farmac�uticamente aceptables de la misma, las formas estereoqu�micamente isom�ricas de la misma y la forma de N-óxido de la misma, son los más preferidos.

Las sales de adición de ácido farmac�uticamente aceptables se definen como que comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos según la fórmula (I). 40 Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse tratando la forma de base de los compuestos según la fórmula

(I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidr�cido halogenado, en particular ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosf�rico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiac�tico, ácido propanoico, ácido l�ctico, ácido pir�vico, ácido ox�lico, ácido mal�nico, succ�nico, ácido maleico, ácido fum�rico, ácido m�lico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulf�nico, ácido

45 etanosulf�nico, ácido bencenosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido cicl�mico, ácido salicílico, ácido paminosalic�lico y ácido pamoico.

Los compuestos según la fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de base no tóxicas, terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinot�rreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y sales con amino�cidos, por ejemplo arginina y lisina.

A la inversa, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden convertirse en sus formas libres mediante tratamiento con una base o un ácido apropiado.

El término sal de adición tal como se usa en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos según la fórmula (I) as� como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

Entre las sales de adición de ácido, el compuesto 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona�(E)-2-butenodioato (2:3) hidratado (1:1), incluyendo todas las formas estereoisom�ricas del mismo, es el compuesto más preferido.

Compuestos particularmente preferidos son el enanti�mero (A)[(2e,41)(A)], el enanti�mero (B)[(2e,41)(A)] y una mezcla de los mismos, de los compuestos 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona y 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6Hbencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol4(10H)-ona�2-butenodioato (2:3) hidratado (1:1).

Las formas de N-óxido de los compuestos según la fórmula (I) pretenden comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más nitr�genos del radical piperidinilo en la fórmula (1) est�n oxidados en N.

El término “formas estereoqu�micamente isom�ricas” tal como se usa en el presente documento define todas las formas isom�ricas posibles que pueden presentar los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoqu�micamente isom�ricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastere�meros y enanti�meros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereog�nicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración o bien cis o bien trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoqu�mica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoqu�micamente isom�ricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden obviamente estar abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando est�n presentes dos centros estereog�nicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereog�nico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de distinta quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral con numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estereoqu�mico se especificaría como S-[R*,S*]. Si se usan “e” y “1”: la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, siempre est� de manera arbitraria en la posición “e” del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina “e”, si est� en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o “1”, si est� en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.

Cuando el enlace en c es un enlace sencillo, los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereog�nicos en su estructura. Cuando R1 es distinto de hidrógeno, el anillo de N monoc�clico en la fórmula (I) tiene un centro estereog�nico adicional. Esto puede conducir a 8 estructuras estereoqu�micamente diferentes.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas rac�micas de enanti�meros que pueden separarse entre s� siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos rac�micos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereom�rica correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereom�rica correspondientes se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enanti�meros se liberan de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiom�ricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatograf�a de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqu�micamente isom�ricas puras también pueden derivarse de las formas estereoqu�micamente isom�ricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que se produzca la reacción de manera estereoespec�fica. Preferiblemente si se desea un estereois�mero específico, dicho compuesto se sintetizar� mediante métodos de preparación estereoespec�ficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiom�ricamente puros.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautom�rica. Tales formas, aunque no est�n indicadas explícitamente en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R5 es H pueden existir en su forma tautom�rica correspondiente. Los compuestos según la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldeh�do tal como formaldeh�do para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizar� con una cinética de primer orden en disolución acuosa.

Los compuestos según la invención han mostrado sorprendentemente que son adecuados para el tratamiento de presión intracraneal (PIC) elevada, en particular PIC elevada de manera crítica y/o isquemia secundaria, en particular provocada por lesión cerebral, más en particular provocada o bien por lesión cerebral traumática (LCT) o bien por lesión cerebral no traumática, por ejemplo por accidente cerebrovascular o lesión por frío. La presente invención también se refiere por tanto a compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente en el presente documento, a las sales de adición de ácido o base farmac�uticamente aceptables de los mismos, a las formas estereoqu�micamente isom�ricas de los mismos y a la forma de N-óxido de los mismos, para su uso como medicamento.

Pueden usarse estudios in vivo para evaluar la actividad de los presentes compuestos. En este sentido, se desarroll� un modelo de rata cl�nicamente relevante para lesión cerebral traumática (modelo de lesión cerrada en la cabeza) y se us� para someter a prueba los compuestos según la invención (K. Engelborghs et al., Temporal changes in intracranial pressure in a modified experimental model of closed head injury, J. Neurosurg. 89: 796-806, 1998; K. van Rossem et al., Brain oxigenation after experimental closed head injury, Adv. Exp. Med. Biol. 471: 209215, 1999; K. Engelborghs et al., Impaired autoregulation of cerebral blood flow in an experimental model of traumatic brain injury, J. Neurotrauma, 17(8): 667-677, 2000). En un estudio se indujo hipertensión intracraneal mediante una lesión por frío cortical en conejos.

La invención también se refiere a una composición que comprende un portador farmac�uticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. Los compuestos según la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para la administración sist�mica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmac�uticamente aceptable, pudiendo adoptar ese portador una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprender� habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos separados de los mismos. Lo más preferiblemente, para facilidad de administración rápida, la composición farmacéutica mencionada anteriormente se formula como una disolución o suspensión inyectable o perfundible.

Adem�s, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmac�uticamente aceptables del mismo, las formas estereoqu�micamente isom�ricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, as� como cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de presión intracraneal (PIC) elevada e isquemia secundaria.

Los compuestos según la invención pueden prepararse generalmente mediante una sucesión de etapas, conociendo el experto cada una de ellas.

En particular, los compuestos según la fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) según el siguiente esquema de reacción (1):

Esquema (1)

10 en el que se definen todas las variables como en la fórmula (I) y L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular un halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o un sulfoniloxilo, tal como metanosulfoniloxilo o 4-metilbencenosulfoniloxilo. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción, en particular un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo MIBK, y

15 en presencia de una base adecuada, en particular carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitaci�n puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

Los materiales de partida y los compuestos intermedios de las fórmulas (II) y (III) son compuestos que o bien est�n

20 disponibles comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos intermedios de fórmula (II-a) según el siguiente esquema de reacción (2):

Esquema (2) 25

en el que se definen todas las variables como en la fórmula (I) y L’ representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular un halógeno, tal como cloro, bromo o yodo o un sulfoniloxilo, tal como metanosulfoniloxilo o

30 4-metilbencenosulfoniloxilo. El esquema de reacción (2) comprende la etapa (a) en la que un 2-amino-imidazol sustituido en R9 y R10 de manera apropiada se condensa con una alfa-acil-lactona en presencia de un catalizador tal como ácido 4-metilbencenosulf�nico en un disolvente inerte para la reacción tal como 1,2 dimetoxietano o xileno. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

35 En una siguiente etapa (b) el derivado de imidazo-pirimidona obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con un agente de alquilaci�n en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o similar, en un disolvente inerte para la reacción tal como DMF, DMA o THF. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

5 En una etapa adicional (c) el grupo hidroxilo se convierte, por ejemplo a la temperatura ambiental, en un grupo saliente adecuado L’, por ejemplo en halo usando un reactivo de halogenaci�n tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo o en un grupo sulfoniloxilo tal como un grupo metanosulfoniloxilo o un grupo 4metilbencenosulfoniloxilo.

10 Pueden prepararse compuestos intermedios de las fórmulas (III-a), (III-b) y (III-c) según el siguiente esquema de reacción (3) en el que se definen todas las variables como en la fórmula (I) y Prot se define como un grupo protector de N, por ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo bencilo.

Esquema (3) 15

El esquema de reacción comprende la etapa (a) en la que un alcohol apropiado se convierte en un grupo saliente adecuado L’, por ejemplo en halo usando un reactivo de halogenaci�n tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de 20 tionilo o en un grupo sulfoniloxilo tal como un grupo metanosulfoniloxilo o un grupo 4-metilbenceno-sulfoniloxilo. La

reacci�n puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente con medios de enfriamiento adicionales, tales como un baño de hielo-agua.

En una siguiente etapa (b) el mesilato obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con un derivado de imidazol apropiado. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, etanol, MIBK

o DMF, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitaci�n puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

Para la segunda parte del compuesto intermedio, en una etapa (c) el sistema de anillos que contiene nitrógeno alif�tico (por ejemplo, una piperidina o pirrolidina) se protege con un grupo protector de N apropiado tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo bencilo. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción, en particular un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo MIBK, y en presencia de una base adecuada, en particular carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitaci�n puede potenciar la velocidad de la reacción as� como la adición de un catalizador tal como yoduro de potasio. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

En una etapa adicional (d) la conversión del cetal cíclico obtenido en la etapa (c) en la cetona correspondiente puede realizarse mediante métodos conocidos en la técnica tales como el uso de un ácido diluido como disolvente en particular ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

En una etapa adicional (e) la homologación de la cetona obtenida en la etapa (d) se lleva a cabo con un reactivo de Wittig apropiado tal como cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio o bromuro de (metoximetil)trifenilfosfonio en presencia de una base adecuada tal como diisopropilamiduro de litio, terc-but�xido de potasio o n-butil-litio, en un disolvente inerte para la reacción tal como THF. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a -78�C.

A continuación, en la etapa (f) el vinil éter obtenido en la etapa (e) se convierte en el aldeh�do correspondiente de modo similar a la etapa (d).

En una etapa adicional (g) el aldeh�do obtenido en la etapa (f) se hace reaccionar con el derivado de imidazol originado a partir de la etapa (b) en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamina de litio o n-butil-litio en un disolvente inerte para la reacción tal como THF. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a -78�C.

A continuación, en la etapa (h) una reacción de ciclaci�n se lleva a cabo de manera conveniente tratando el derivado de alcohol obtenido en la etapa (g) con un ácido (de Lewis) apropiado tal como, por ejemplo, tricloruro de aluminio, ácido metanosulf�nico o ácido trifluorometanosulf�nico. La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y aproximadamente 150�C, por encima de la cual puede producirse descomposición. Debe observarse que sólo pueden prepararse aquellos compuestos intermedios en los que el grupo protector es estable en las condiciones de reacción dadas según el procedimiento de reacción mencionado anteriormente; por ejemplo no debe usarse un grupo terc-butiloxicarbonilo en combinación con ácido trifluorometanosulf�nico.

Finalmente, en la etapa (i) el grupo protector se elimina del anillo nitrogenado, por ejemplo por medio de hidrogenación catalítica en caso de un grupo protector bencilo. Dicha reacción de hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo agitaci�n en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo metanol, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbono y en presencia de hidrógeno; opcionalmente la temperatura puede elevarse en un intervalo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, puede aumentarse la presión del gas hidrógeno.

Pueden obtenerse compuestos intermedios de fórmula (III-b), que comprenden un doble enlace en la posición 6 del sistema de anillos tetrac�clico usando un procedimiento en el que el derivado de alcohol obtenido en la etapa (g) se convierte en una cetona mediante oxidación con un reactivo adecuado tal como por ejemplo óxido de manganeso

(IV) en un disolvente inerte para la reacción tal como triclorometano o ácido acético (etapa j). La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Se realiza la eliminación del grupo protector de N (etapa (k)) y posteriormente ciclaci�n (etapa (1)) tal como se describió previamente para la etapa (i) y la etapa (h), respectivamente.

Pueden obtenerse compuestos intermedios de fórmula (III-c) usando un procedimiento en el que un reactivo de Grignard R2-X tal como cloruro de metilmagnesio o un compuesto organomet�lico tal como metil-litio se hace reaccionar con la cetona obtenida en la etapa (j) en un disolvente adecuado tal como THF para dar el alcohol correspondiente (etapa (m)). La reacción puede llevarse a cabo de manera conveniente a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a -78�C. La reacción de ciclaci�n posterior (etapa n) se lleva a cabo de manera conveniente mediante metodolog�as conocidas en la técnica tal como se describe para la etapa (h). El grupo protector se elimina posteriormente del anillo nitrogenado (etapa o) usando un procedimiento similar a la etapa (i).

5 Resulta evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente según metodolog�as conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatograf�a. Resulta evidente además que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiom�rica, pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas

10 conocidas, en particular cromatograf�a preparativa, tal como HPLC preparativa. Normalmente, pueden separarse los compuestos intermedios de fórmula (III-a), (III-b) y (III-c) y los compuestos finales según la fórmula (I) en sus formas enantiom�ricas.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarse a los mismos. 15

Parte experimental

De algunos compuestos, no se determin� experimentalmente la configuración estereoqu�mica absoluta del/de los átomo (s) de carbono estereog�nico(s) en los mismos. En esos casos, la forma estereoqu�micamente isom�rica que

20 se aisl� en primer lugar se designa como “A” y la segunda como “B”, sin referencia adicional a la configuración estereoqu�mica real. Sin embargo, dichas formas isom�ricas “A” y “B” pueden caracterizarse de manera inequívoca por un experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos

X. El método de aislamiento se describe en detalle a continuación.

25 Por ejemplo, para el compuesto 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona, las 8 posibles formas isom�ricas estereoqu�micas se definen tal como sigue:

formas cis

(2e,4e)(A) (A)[(2e,4e)(A)]

(B)[(2e,4e)(A)]

(2e,4e)(B)

(A)[(2e,4e)(B)]

(B)[(2e,4e)(B)]

formas trans

(2e,41)(A) (A)[(2e,41)(A)]

(B)[(2e,41)(A)]

(2e,41)(B)

(A)[(2e,41)(B)]

(B)[(2e,41)(B)]

30 Anteriormente en el presente documento y a continuación en el presente documento, “DMF” se define como N,Ndimetilformamida, “DIPE” se define como diisopropil éter, “THF” se define como tetrahidrofurano, “MIBK” se define como metil isobutilcetona, “DIPA” se define como diisopropilamina.

A. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIOS

35 Ejemplo A1

a) Preparación del producto intermedio 1

Usar material de vidrio seco. Se agit� una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0,35 mol) en THF p.a. (tamices mol.) (21) a -50�C bajo flujo de N2. Se a�adi� gota a gota BuLi, 2,5 M/hexano (0,35 mol) y se agit� la 5 mezcla a -25�C durante 30 min. Se a�adi� gota a gota una disolución de 1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinona (0,35 mol) en THF a -25�C. Se permitió que se calentase la mezcla hasta temperatura ambiente, luego se agit� a temperatura ambiente durante la noche y se descompuso con agua. Se evapor� el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2. Se separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5). Se recogieron

10 las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 121 g de mezcla enantiom�rica de 4-(metoximetilen)1,2-bis(fenilmetil)piperidina (producto intermedio 1) (100%).

b) Preparación del producto intermedio 2

Se agit� una mezcla del producto intermedio 1 (0,35 mol) en THF (500 ml) hasta su disolución completa. Se añadieron H2O (900 ml) y luego HCl p.a. al 38% (100 ml). Se agit� la mezcla y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se evapor� el disolvente orgánico. Se alcaliniz� el concentrado acuoso con K2CO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se

20 separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 81 g de mezcla enantiom�rica de 1,2-bis(fenilmetil)-4piperidincarboxaldeh�do (producto intermedio 2) (79%).

25 c) Preparación del producto intermedio 3

Se agit� una mezcla de DIPA (0,33 mol) en THF p.a. (secado previamente sobre tamices mol.) (21) a -78�C bajo

30 flujo de N2. Se a�adi� gota a gota BuLi, 2,5 M/hexano (0,276 mol). Se agit� la mezcla a -78�C durante 15 min. Se a�adi� gota a gota una disolución de 1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol (0,276 mol) en THF. Se agit� la mezcla a -78�C durante 1 hora. Se a�adi� gota a gota una disolución del producto intermedio 2 (0,276 mol) en THF. Se agit� la mezcla a -78�C durante 1 hora, entonces se permitió que se calentase hasta temperatura ambiente, se agit� a temperatura ambiente durante la noche y luego se descompuso con agua. Se evapor� el disolvente orgánico. Se

35 extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2. Se separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH de 95/5 a 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 113 g de e-[1,2bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-metanol (producto intermedio 3) (79%).

40 d) Preparación del producto intermedio 4

Se agit� una mezcla del producto intermedio 3 (0,22 mol) en ácido trifluorometanosulf�nico (750 ml) a 110�C durante 7 horas. Se enfri� la mezcla, se vertió sobre hielo, se alcaliniz� con NaOH al 50% y se extrajo con CH2Cl2. Se 5 separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se cristaliz� el residuo en CH3CN. Se filtr� la mezcla. Se purificaron el precipitado y el filtrado por separado mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH de 98,5/1,5 a 95/5). Se recogieron cuatro fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Se cristalizaron los residuos en CH3CN. Se retiraron los precipitados por filtración y se secaron. Rendimiento: 16 g de la fracción 1 [(2a,41)(A)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1

10 b][3]benzoazepina (producto intermedio 4) (14,6%), 19,5 g de la fracción 2 [(2a,41)(B)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina (17,8%), 8,66 g de la fracción 3 [(2e,4e)(A)]-6-[1,2bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina (7,9%) y 7,74 g de la fracción 4 [(2a,4e)(B)]-6-[1,2-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]-11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina (8,9%).

15 e) Preparación del producto intermedio 5

Se hidrogen� una mezcla del producto intermedio 4 (0,0305 mol) en metanol (150 ml) a 50�C durante la noche con

20 Pd/C al 10% (1 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (1 equiv.), se retir� el catalizador por filtración y se evapor� el filtrado. Se cristaliz� el residuo en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 11,66 g de [(2a,41)(A)]-11,12-dihidro-6-[2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina (producto intermedio 5) (94%).

25 Ejemplo A2

a) Preparación del producto intermedio 6

30 Usar material de vidrio seco. Se agit� una mezcla de DIPA (0,22 mol) en THF p.a. (secado previamente sobre tamices mol.) (1400 ml) a -70�C bajo flujo de N2. Se a�adi� gota a gota BuLi 2,5 M (0,185 mol) y se agit� la mezcla a -70�C durante 15 min. Se a�adi� gota a gota 1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol (0,185 mol) disuelto en THF a -70�C y se agit� la mezcla a -70�C durante 1 hora. Se a�adi� gota a gota el producto intermedio 2 (0,185 mol) disuelto en THF a

35 -70�C. Se agit� la mezcla a -70�C durante 1 hora, luego se llev� lentamente hasta temperatura ambiente, se agit� a temperatura ambiente durante la noche y se descompuso con H2O. Se evapor� el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2. Se separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 91 g del producto intermedio 6 (98%).

b) Preparación del producto intermedio 7

5 Se agit� una mezcla del producto intermedio 6 (0,18 mol) en ácido trifluorometanosulf�nico (700 ml) a 120�C bajo flujo de N2 durante 18 horas. Se enfri� la mezcla, se vertió sobre hielo, se alcaliniz� con NaOH al 50% y se extrajo con CH2Cl2. Se separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 40 g del producto intermedio 7 (46%).

10 c) Preparación del producto intermedio 8

15 y preparación del producto intermedio 9

Se hidrogen� una mezcla del producto intermedio 7 (0,081 mol) en metanol (200 ml) a 50�C con Pd/C al 10% (2 g)

20 como catalizador. Tras la captación de H2 (1 equiv.), se retir� el catalizador por filtración y se evapor� el filtrado. Se purificó esta fracción mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Rendimiento: fracción 1 y 12,5 g del producto intermedio 9 (isómeros cis) (36%). Se cristaliz� la fracción 1 en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 4,44 g del producto intermedio 8 (14%), racemato ([(2e,41)(A)].

25 Ejemplo A3

a) Preparación del producto intermedio 10

Se agit� una mezcla de DIPA (0,1 mol) en THF (100 ml) bajo flujo de N2. Se enfri� la mezcla hasta -70�C y se a�adi� en porciones BuLi, 2,5 M/hexano (40 ml). Se permitió que la temperatura alcanzase -30�C, mientras se agitaba 5 durante 10 min. Se enfri� la mezcla hasta -70�C. Se a�adi� gota a gota una disolución de 1-(feniletil)-1Hbencimidazol (0,1 mol) en THF (50 ml) a esta temperatura y se agit� la mezcla durante 2 h a -70�C. Se a�adi� gota a gota 4-formil-1-piperidincarboxilato de etilo (0,1 mol) y se agit� la mezcla durante 30 min a -70�C. Se permitió que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente y se continu� con la agitaci�n durante 30 min. Se descompuso la mezcla con agua, luego se evapor�. Se agit� el residuo en agua y se extrajo esta mezcla con CH2Cl2. Se separ� la fase

10 orgánica, se secó, se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 38 g de 4-[hidroxi[1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]metil]-1-piperidincarboxilato de etilo (producto intermedio 10).

15 b) Preparación del producto intermedio 11

Se agit� una mezcla del producto intermedio 10 (0,011 mol) y MnO2 (15 g) en CH2Cl2 (150 ml) durante la noche a

20 temperatura ambiente. Se retir� MnO2 por filtración sobre Dicalite. Se realizó la reacción una segunda vez con cantidades idénticas. Se agit� la mezcla durante la noche. Se retir� MnO2 por filtración sobre Dicalite. Se evapor� el filtrado. Rendimiento: 4,5 g de 4-[[1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil]-1-piperidincarboxilato de etilo (producto intermedio 11).

25 c) Preparación del producto intermedio 12

Se agit� una mezcla del producto intermedio 11 (0,011 mol) y HBr, ac. al 48% (25 ml) durante 10 h a 80�C. Se

30 evapor� el disolvente. Se agit� el residuo en 2-propanol en ebullición, se enfri� y se retir� el precipitado resultante por filtración y se secó. Se recristaliz� una muestra (1 g) en etanol. Se retiraron los cristales por filtración y se secaron. Rendimiento: 0,5 g de dibromhidrato de [1-(2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il](4-piperidinil)metanona (producto intermedio 12) (p.f. 261,9�C).

35 d) Preparación del producto intermedio 13

Se agit� ácido trifluorometanosulf�nico (150 ml) bajo flujo de N2. Se a�adi� el producto intermedio 12 (0,1 mol) en porciones y se agit� la mezcla de reacción resultante durante 20 h a 100�C (flujo de N2). Se enfri� la mezcla de 5 reacción, se vertió en hielo (1 kg) y se neutralizó la mezcla resultante con NaOH al 50%, mientras se agitaba y enfriaba. Se extrajo esta mezcla con CH2Cl2. Result� precipitación. Se separ� la fase orgánica. Se retir� el precipitado por filtración y se recristaliz� en CH3CN. Se retiraron los cristales por filtración y se recristalizaron de nuevo en CH3CN. Se retiraron los cristales por filtración y se secaron. Rendimiento: 3,0 g de 11,12-dihidro-6-(4piperidiniliden)-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina.trifluorometanosulfonato (2:3). Se combin� el líquido orgánico

10 separado con las aguas madre, se secaron, se filtraron y se evapor� el disolvente. Se disolvió el residuo (37 g) en agua/etanol, se alcaliniz� con NaOH al 50% y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se agit� el residuo en 2-propanona/DIPE, luego se retir� por filtración y se secó. Rendimiento: 16,2 g de 11,12-dihidro-6-(4-piperidiniliden)-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina (producto intermedio 13) (p.f. 180,3�C).

15 Ejemplo A4

a) Preparación del producto intermedio 14

Usar material de vidrio seco. Se agit� una mezcla de DIPA (1,1 mol) en THF p.a. (secado previamente sobre tamices mol.) (3000 ml) a -78�C bajo flujo de N2. Se a�adi� gota a gota BuLi 1,5 M en hexano (1,05 mol) a -70�C y se agit� la mezcla a -70�C durante 20 min. Se a�adi� gota a gota 1-(feniletil)-1H-bencimidazol (1 mol) disuelto en THF a -78�C 25 y se agit� la mezcla a -78�C durante 1 hora. Se a�adi� gota a gota 1-(1,1-dimetil)1,4-piperidindicarboxilato de 4-etilo (1,1 mol) disuelto en THF a -70�C. Se agit� la mezcla a -78�C durante 1 hora, luego se llev� hasta temperatura ambiente, se agit� a temperatura ambiente durante la noche y se descompuso con H2O. Se evapor� el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2. Se separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se cristaliz� el residuo en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó.

30 Rendimiento: 350 g del producto intermedio 14 (81%).

b) Preparación del producto intermedio 15

35 Reacción bajo atmósfera de N2. Se a�adi� gota a gota cloruro de metilmagnesio (0,0165 mol; 8,2 ml, 2,0 M/THF) a una disolución del producto intermedio 14 (0,0150 mol) en THF (90 ml), se agit� a temperatura ambiente. Se agit� la mezcla de reacción resultante durante 2 horas. Se a�adi� agua. Se evapor� el disolvente orgánico y se extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica separada, se filtr� y se evapor� el disolvente. Se cristaliz�

40 el residuo (6 g) en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 4,3 g del producto intermedio 15 (64%).

c) Preparación del producto intermedio 16 Se agit� una mezcla del producto intermedio 15 (0,0076 mol) en ácido trifluorometanosulf�nico (29 ml) durante 48 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua. Se alcaliniz� esta mezcla con K2CO3. Se

5 extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica separada, se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 2 g del producto intermedio 16 (79%).

10 Ejemplo A5

a) Preparación del producto intermedio 17

15 Reacción bajo atmósfera de N2. Se a�adi� cloruro de fenilmagnesio (0,0440 mol) a una disolución del producto intermedio 14 (0,0400 mol) en THF (200 ml), se agit� a temperatura ambiente. Se agit� la mezcla de reacción resultante durante una hora. Se a�adi� agua. Se evapor� el disolvente orgánico y se extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica separada, se filtr� y se evapor� el disolvente. Se combin� este residuo con

20 material obtenido de manera análoga y se cristaliz� el conjunto (20 g) en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 20 g del producto intermedio 17 (98%).

b) Preparación del producto intermedio 18

Se agit� una mezcla del producto intermedio 17 (0,0360 mol) en ácido trifluorometanosulf�nico (120 ml) durante 24 horas, pasando de 0�C a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua. Se alcaliniz� esta mezcla con NaOH al 50%, luego se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica separada, se filtr� y se evapor� el

30 disolvente. Se cristaliz� el residuo en CH3CN, se retir� por filtración, luego se purificó mediante cromatograf�a en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 11 g del producto intermedio 18 (78%). (p.f. 270,7�C)

Ejemplo A6 35 a) Preparación del producto intermedio 19

Se agit� una mezcla de 1-(2-feniletenil)-1H-bencimidazol (0,04 mol) en THF (100 ml) bajo flujo de N2 y se enfri� hasta -70�C. Se a�adi� gota a gota BuLi, 2,5 M/hexano (0,04 mol) a -70�C y se continu� con la agitaci�n durante 30 min a -70�C. Se a�adi� gota a gota una disolución de 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidindicarboxilato de 4-etilo (0,04 mol) en THF y se agit� la mezcla durante 1 h a -70�C. Se permitió que la temperatura alcanzase la temperatura 5 ambiente y se descompuso la mezcla con agua, luego se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3CN 97/3 aumentando a 94/6). Se recogieron dos fracciones y se evapor� el disolvente. Se cristaliz� el residuo de la segunda fracción en DIPE/CH3CN. Se retiraron los cristales por filtración y se secaron. Rendimiento: 7,0 g de (Z)-4-[[1-(2-feniletenil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil]-1-piperidincarboxilato de (1,1-dimetiletilo)

10 (41%) (producto intermedio 19). (p.f. 155,8�C)

b) Preparación del producto intermedio 20

15 Se agit� una mezcla del producto intermedio 19 (0,043 mol) en ácido trifluoroac�tico (130 ml) durante 1/2 hora a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en dietil éter. Se retir� el precipitado por filtración, se lav� con dietil éter y se secó. Rendimiento: 18 g de (Z)-[1-(2-feniletenil)-1H-bencimidazol-2-il](4piperidinil)metanona�trifluoroacetato (1:1) (producto intermedio 20) (94,0%). (p.f. 202,2�C)

20 c) Preparación del producto intermedio 21

25 Se agit� una mezcla del producto intermedio 20 (0,0276 mol), AlCl3 (0,187 mol) y NaCl (0,187 mol) durante 1 hora a 150�C (fusión). Se descompuso la mezcla de reacción en una mezcla de hielo, agua y NaOH al 50%. Se extrajo con diclorometano y se separ� la fase orgánica, se secó, se filtr� y se evapor�. Se purificó el residuo (4,3 g) sobre un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Se convirtió el residuo en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (2:3) en etanol. Se retir� la sal

30 por filtración y se secó. Rendimiento: 1,8 g de 6-(4-piperidiniliden)-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepina�(E)-2butenodioato (2:3) (13,4%) (producto intermedio 21). (p.f. 229,4�C)

Ejemplo A7

35 a) Preparación del producto intermedio 22

Se agit� una mezcla de 2-amina-1H-bencimidazol (0,04 mol), 3-acetildihidro-2(3H)-furanona (0,53 mol) y ácido 4

40 metilbencenosulf�nico (4 g) en xileno (930 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche y luego se enfri�. Se retir� el precipitado por filtración y se agit� en H2O (200 ml), Na2CO3 (5 g) y CH2Cl2 (500 ml). Se retir� el precipitado por filtración, se llev� a ebullición en CH3OH, se retir� por filtración y se secó. Rendimiento: 47,4 g de 3-(2-hidroxietil)-2metil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona (producto intermedio 22).

45 b) Preparación del producto intermedio 23 Se agit� una mezcla del producto intermedio 22 (0,025 mol) y K2CO3 p.a. (0,03 mol) en DMF (70 ml) a 50�C. Se a�adi� gota a gota yoduro de metilo (0,03 mol). Se agit� la mezcla a 50�C durante 4 horas y se enfri�. Se evapor� el

5 disolvente. Se llev� el residuo a ebullición en CH3OH. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Rendimiento: 2,08 g de 3-(2-hidroxietil)-2,10-dimetil-pirimido[1,2a]bencimidazol-4(10H)-ona (producto intermedio 23).

10 c) Preparación del producto intermedio 24

Se agit� una mezcla del producto intermedio 23 (0,02 mol) y SOCl2 (0,06 mol) en CHCl3 (50 ml) y se mantuvo a

15 reflujo durante 4 horas y luego se enfri�. Se a�adi� H2O. Se alcaliniz� la mezcla con K2CO3 y se separ� en sus fases. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica combinada (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se cristaliz� el residuo en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 3,44 g del producto intermedio 24.

20 B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES

Ejemplo B1

Preparaci�n del compuesto 1 25

y preparación del compuesto 2

Se agit� una mezcla del producto intermedio 24 (0,021 mol), el producto intermedio 5 (0,015 mol), Na2CO3 (0,021 mol) y KI (1 g) en MIBK (500 ml) y se mantuvo a reflujo durante 72 horas. Se evapor� el disolvente. Se repartió el residuo entre agua y CH2Cl2. Se separaron las fases. Se volvió a extraer la fase acuosa con CH2Cl2. Se secó la fase 35 orgánica separada (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) de 97/3 a 94/6). Se recogieron las fracciones deseadas y se evapor� el disolvente. Se cristaliz� el residuo en CH3CN, se retir� por filtración y se secó. Se separ� esta fracción (6,95 g) en sus enanti�meros sobre Chiralcel OD (eluyente: hexano/(C2H5OH + 0,04% de Et3N) 58/42). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Se disolvió la fracción 1 en 2-propanol/etanol (95/5) y se convirtió en la

sal del ácido (E)-2-butenodioico (2:3). Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Se secó esta fracción. Rendimiento: 2,2 g de (A)[(2e,41)(A)] 3-[2-(4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona (compuesto 2) (45%). Se disolvió la fracción 2 en 2-propanol/etanol (95/5) y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (2:3). Se retir� el precipitado por

5 filtración y se secó. Se secó esta fracción. Rendimiento: 2,1 g de (B)[(2e,41)(A)] 3-[2-(4-(11,12-dihidro-6Hbencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol4(10H)-ona�(E)-2-butenodioato (2:3) hidratado (1:1) (compuesto 1) (43%).

Ejemplo B2

10 Preparación del compuesto 3

15 y preparación del compuesto 4

Reacci�n bajo flujo de N2. Se agit� una mezcla de

(0,0185 mol), el producto intermedio 8 (0,0092 mol), NaHCO3 (0,0185 mol) y KI (1 g) en MIK (200 ml) y se mantuvo a reflujo durante varias horas. Se evapor� el disolvente. Se llev� el residuo a H2O y CH2Cl2 y se separ� la mezcla en 25 sus fases. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica combinada (MgSO4), se filtr� y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Se purificó el residuo de nuevo mediante HPLC sobre RP 18 (eluyente: [NH4OAc (al 0,5% en H2O)/CH3CN 90/10]/CH3CN 60/40). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron los disolventes orgánicos. Se extrajeron los concentrados acuosos con CH2Cl2. Se separaron las fases

30 orgánicas, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evapor� el disolvente. Rendimiento: fracción 1 y 0,98 g del compuesto 4 (isómero trans) (Fracción 2, 18%). Se cristaliz� la fracción 1 en CH3CN. Se retir� el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,8 g del compuesto 3 (enanti�mero [(2e,41)(B)]) (15%).

Ejemplo B3

35 Preparación del compuesto 5 Se agit� una mezcla de

5 (0,01 mol), el producto intermedio 13 (0,01 mol), Na2CO3 (0,025 mol) y KI (una cantidad catalítica) en MIBK (200 ml) durante 24 horas a 120�C. Se enfri� la mezcla de reacción y se filtr� sobre Dicalite. Se evapor� el filtrado. Se purificó el residuo sobre un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Se recristaliz� el residuo (3,9 g) en CH3CN. Se retir� el producto por filtración y se secó. Rendimiento: 2,3 g de 6-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-iliden)-1-piperidinil]etil]-7

10 metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 5) (45,3%) (p.f. 224,9�C).

Ejemplo B4

Preparaci�n del compuesto 6 15

Se agit� una mezcla del producto intermedio 16 (0,0023 mol),

(0,0046 mol), Na2CO3 (0,0046 mol) y KI (0,0046 mol) en MIBK se agit� durante 24 horas. Se hidroliz� la mezcla de reacción con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5), luego mediante cromatograf�a de líquidos de alta

25 resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Rendimiento: 0,250 g del compuesto 6 (23%)

(p.f.: 133,9�C).

30 Ejemplo B5

Preparaci�n del compuesto 7

Se agit� una mezcla del producto intermedio 18 (0,0063 mol),

(0,0127 mol), Na2CO3 (0,0127 mol) y KI (0,0127 mol) en MIBK (200 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche. Se a�adi� H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a de líquidos de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Se lav� el residuo con CH3CN y se secó. Rendimiento: 1 g del compuesto 7 (28%) (p.f.: 213,2�C).

Ejemplo B6

Preparaci�n del compuesto 8

Se agit� una mezcla de 6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,012 mol), el producto intermedio 13 (0,01 mol), Na2CO3 (0,01 mol) y KI (0,01 g) en MIBK (200 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua. Se separaron las fases y se volvió a extraer la fase acuosa con 4-metil-2-pentanona.

15 Se separ� la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtr� y se evapor�. Se purificó el residuo sobre un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evapor� el disolvente. Se cristaliz� el residuo en acetonitrilo. Se retir� el producto por filtración y se secó. Rendimiento: 2,2 g de 6-[2-[4-(6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-iliden)-1-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-ona (compuesto 8) (43,5%) (p.f.: 178,8�C).

20 Se prepararon los compuestos ejemplificados en las siguientes tablas de manera análoga a uno de los ejemplos B1 a B6 anteriores.

Tabla 1:

N.� de comp.

N.� de ej. R1 R X Datos físicos y estereoqu�mica

9 10 11

B1 B1 B1 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo -CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2- [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)]; �H2O (1:2)

12

B1

13

B1

14

B1

15

B1

16

B1

17

B1

18

B1

19

B1

20

B1

B1

2-bencilo

2-bencilo

H

2-bencilo

2-bencilo

2-bencilo

2-bencilo

2-bencilo

2-bencilo

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-[(2e,4e)(B)]

[(2e,41)(B)]

[(2e,41)(A)]; E)-2-butenodioato (2:3)

[A(2e,41)(B)]

[B(2a,4a)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)] 29

22

B1 2-bencilo

23

B1 2-bencilo

24

B1 2-bencilo

25

B1 2-bencilo

26

B1 2-bencilo

27

B1 2-bencilo

28

B1 2-bencilo

30 B1

B1 2-bencilo

2-bencilo -CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]; �H2O (1:1)

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(A)] -CH2-CH2-

31

B1 2-bencilo

32

B1 2-bencilo

33

B1 2-bencilo

34

B1 2-bencilo

35

B1 2-bencilo

36

B1 2-bencilo

37

B1 2-bencilo

38

B1 2-bencilo

39

B1 2-bencilo

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]; �H2O (1:1)

[(2e,4e)(B)]; �H2O (1:1)

[(2e,4e)(B)]; �H2O (1:1)

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]; �H2O (1:1)

[(2e,4e)(B)]; �H2O (1:1)

41

B1 2-bencilo

42

B1 2-bencilo

43

B1 2-bencilo

44

B1 2-bencilo

45

B1 2-bencilo

46

B1 2-bencilo

47

B1 2-bencilo

48

B1 2-bencilo

49

B1 2-bencilo

B1 2-bencilo -CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

CH2)2-C(=O)

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-

-

CH2-CH2-[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(A)]

[A(2e,41)(A)]

[B(2e,41)(A)]

[A(2e,41)(B)]; tri-fluoroacetato (1:1)

[B(2e,41)(B)]; tri-fluoroacetato (1:1)

[(2e,41)(A)]

[(2e,41)(A)]; (-)-[S(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2)

50

B1 2-bencilo

51

B1 2-bencilo

52

B1 2-bencilo

53

B1 2-bencilo

54

B1 2-bencilo

55

B1 2-bencilo

2

B1 2-bencilo

1

B1 2-bencilo

56

B1 2-bencilo

57

B1 2-bencilo

58

B1 2-bencilo

-CH2-CH2-

[(2e,41)(A)]; �HCl (1:3)�H2O (1:2)

-CH2-CH2-CH2-

[(2e,41)(A)]; �H2O (1:2)

-CH2-CH2-

[(2e,41)(A)]

-CH2-CH2-

[(2e,41)(A)]

-CH2-CH2-

[(2e,41)(A)]; (E)-2-butenodioato (1:1)

-CH2-CH2-

[(2e,41)(A)]; (E)-2-butenodioato (1:1)�H2O (1:2)

-CH2-CH2-

[A(2e,41)(A)]; (E)-2-butenodioato (2:3)�H2O (1:1)

-CH2-CH2-

[B(2e,41)(A)]; (E)-2-butenodioato (2:3)�H2O (1:1)

-CH2-CH2-CH2-

[(2e,4e)(B)]

-CH2-CH2-

[A(2e,4e)(A)]

-CH2-CH2-

[B(2e,4e)(A)]

59 60 109152153

B1 B1 B1 B1 B1 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo H H -CH2-CH2--CH2--CH2-CH2--CH2-CH2-CH2- [(2e,4e)(A)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] E)-2-butenodioato (2:5)

Tabla 2:

N.� de comp.

N.� de ej. R1 Datos físicos y estereoqu�mica

61

B2 H -CH=CH-S

62

B2 H -CH2-CH2-S

63

B2 H -CH2-CH2-CH2-S

64

B2 H -CH=CH-CH=CH

65

B2 H -CH2-C(CH3)=N-N(CH3)-

66

B2 H -C(CH3)=N-N(CH3)-

67

B2 H -CH=CH-N(CH3)-

68

B2 H -O-C(CH3)=CH

69

B2 H -CH=C(CH3)-N(CH3)-

70

B2 H -CH=C(CH3)-CH=CH

71

B2 H -C(CH3)=CH-S

72

B2 H -CH=CH-CH=C(CH3)-

73

B2 2-bencilo -CH=CH-S [(2e,41)(B)]

74

B2 2-bencilo -CH=CH-S [(2e,4e)(A)]

75

B2 2-bencilo -CH=CH-S [(2e,4e)(B)]

80 81 82 83 84 85

87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 B2

B2

B2

B2

B2 B2 B2 B2 B2 B2

B2

B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 2-bencilo

2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-naftilmetilo 2-naftilmetilo 2-naftilmetilo

2-naftilmetilo

3-metilo 3-metilo 3-metilo 3-(4-fluorobencilo) 3-(4-fluorobencilo) 3-(4-fluorobencilo) 3-(4-fluorobencilo) 3-metilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 2-bencilo 4-metilo

-

CH=CH-S

-

CH=CH-S

-

CH=CH-S

-

CH=CH-S

-

CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-S-CH=CH-S

-

CH=CH-S

-CH=CH-S-CH=CH-S-CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-S-CH=CH-S-CH=CH-S-CH=CH-CH=CH-CH=C(CH3)-N(CH3)- -CH=CH-N(CH3)- -CH=CH-CH=C(CH3)- -CH2-CH2-S-CH2-C(CH3)=N-N(CH3)- -CH=C(CH3)-CH=CH-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH-CH=C(Cl)-CH=C(Cl)-CH=C(CF3)-CH=C(Cl)- -CH=CH-S

[(2e,41)(A);

�(E)-2-butenodioato (1:2)�etanolato (1:1)

[(2e,4e)(A)]

[(2e,41)(B)]

[(2e,4e)(B)]

[(2e,4e)(B)] [(2e,41)(A)] [(2e,41)(B)] [(2e,41)(A)] [(2e,41)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(A)];

�H2O (1:1)�etanolato (1:1) A-trans B-trans [(3e,41)(B)] [(2e,41)(A)] [(2e,41)(B)] [(2e,4e)(A)] [(2e,4e)(B)] [(3e,41)(A)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)] [(2e,4e)(B)]

105106 107

B2 B2 B2 2-bencilo 2-bencilo -CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-S [A(2e,4e)(B)] [B(2e,4e)(B)]

108

B2 -CH=CH-S-

Tabla 3:

N.� de comp.

N.� de ej. R2 Datos físicos y estereoqu�mica

6 110 111 112 7 113

B4 B4 B4 B5 B5 B4 a-metilo a-metilo a-bencilo b-bencilo b-bencilo a-fenilo -CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-S hidratado (1:1)

Tabla 4: Tabla 5:

N.� de comp.

N.� de ej. Datos físicos y estereoqu�mica

114 115 116 117 118

B1 B1 B1 B1 B1 -CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-CH=CH-CH=CH-S-CH=CH-S -CH=CH-S-CH=CH-S-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=CH-N(CH3)- -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH- H2O (1:1) (E)-2-butenodioato (1:1) H2O (2:1) (E)-2-butenodioato (2:3)

N.� de comp.

N.� de ej. R1 R2 Datos físicos y estereoqu�mica

119

B2 2-bencilo H -CH=CH-S cis

3

B2 2-bencilo H -CH=CH-S [(2e,41)(B)]

4

B2 2-bencilo H -CH=CH-S trans

120

B2 2-bencilo H -CH=CH-CH=CH [(2e,41)(B)]

121

B2 2-bencilo H -CH=CH-CH=CH [(2e,41)(A)]

122

B2 H H -CH2-CH2-CH2-CH2-

123

B2 H H -CH2-CH2CH2-S

124

B2 H H -CH=CH-CH=CH

125

B2 H H -CH2-CH2-S

126

B2 H H -C(CH3)=CH-S

127

B2 H H -CH=C(CH3)-CH=CH

128

B2 H H -CH=CH-CH=C(CH3)-

129

B2 H H -CH2C(CH3)=N-N(CH3)

130

B2 H H -CH=CH-N(CH3)-

131

B2 H H -CH=C(CH3)-N(CH3)-

132

B2 H H -O-C(CH3)=CH (E)-2-butenodioato (1:2)

133

B2 H H -C(CH3)=N-N(CH3)- �H2O (1:1)

134

B2 2-bencilo H -CH=CH-CH=CH [(2e,4e)(B)]

135

B2 2-bencilo H -CH=CH-CH=CH [(2e,4e)(A)]

136

B2 H H -CH=CH-S �etanodioato (2:5)�H2O (2:1)

Tabla 6:

N.� de comp.

N.� de ej. Datos físicos y estereoqu�mica

5 137

B3 B3 -CH-CH-S-CH2-CH2-S

B3

-

CH2-CH2-CH2-S

B3

-

CH=CH-CH=CH-

Tabla 7:

N.� de comp.

N.� de ej. Datos físicos y estereoqu�mica

140 141 8 142

B6 B6 B6 B6 -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-CH2-S-CH=CH-S-CH2-CH2-S

Tabla 8:

N.� de comp.

N.� de ej. Y R1 R4 R5 Datos físicos y estereoqu�mica

143

B2 -CH2-CH2- H -CH3

144

B1 -CH2-CH2- H -CH3

145

B1 -CH2-CH2- H -CH3 �H2O (1:1)

146

B1 -CH2-CH2- H -CH3

150

B1 -CH2-CH2- 2-bencilo -NH2 -CH3 [(2e,4e)(B)]

147

B2 -CH2- H -NH2 -CH3 (Z)-2-butenodioato (1:3)�H2O (1:1)

148

B2 -CH2- H -CH3

149

B2 -CH2- H -CH3

151

B2 -CH2- H -CH3 �HCl (1:3)�H2O (1:2)�2-propanolato (2:1)

C. EJEMPLOS FARMACOL�GICOS

C.1. Farmacolog�a in vivo

Modelo de lesión cerrada en la cabeza (CHI, closed head injury)

5 Se us� un modelo de rata cl�nicamente relevante para la lesión cerebral traumática para someter a prueba los compuestos según la invención. Este modelo imita varias características clónicas de lesión cerebral traumática, tales como aumento de PIC, disminución de la presión de perfusi�n cerebral, alteraciones morfológicas incluyendo lesión ax�nica difusa, necrosis neuronal y contusión, deterioro de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y

10 reducción de la oxigenación del cerebro y se aplicó para el examen de fármacos con efectos de reducción de la PIC. Se indujo traumatismo en ratas Sprague-Dawley intubadas, anestesiadas con isoflurano (isoflurano al 1,5% en una mezcla del 30% de O2 y el 70% de N2O) (380-400 g) situadas de manera estereot�xica sobre una mesa montada sobre 4 resortes. Se dej� caer un cilindro de acero de 400 g, protegido con un disco de silicio de 9 mm de diámetro, sobre el cráneo sin protección desde una altura de o bien 70 cm o bien 50 cm (respectivamente lesión en la cabeza

15 “grave” y “moderada”). Se centr� la zona de impacto entre bregma y lambda. Se registr� la PIC usando una sonda de microsensor Codman insertada en la corteza parietal. En ambas lesiones en la cabeza grave y moderada, la PIC aument� inmediatamente después del traumatismo y permaneció elevada durante varios días. Se us� el modo de lesión en la cabeza grave para la evaluación de los efectos farmacol�gicos inmediatamente después de traumatismo (procedimiento de examen). Cuando estaban previstas la supervivencia y recuperación de la anestesia, se aplicó el

20 modo de lesión en la cabeza moderada. En estudios farmacol�gicos, se incluyeron animales con una PIC patológica de entre 12,5 y 35 mm Hg. Se expresaron los cambios en PIC, tensión arterial media (TAM) y presión de perfusi�n cerebral PPC (=TAM-PPC) como el porcentaje del valor inicial al comienzo del tratamiento. Procedimiento de examen: de manera semanal, se compararon 4 grupos tratados de 3 ratas con 3 animales tratados con solución salina. Puesto que los métodos estadísticos convencionales requieren una mayor cantidad de animales, se us� un

25 procedimiento secuencial. Los métodos secuenciales operan en diferentes fases. En cada fase, se seleccion� un grupo de animales tan homogéneo como fue posible. Se asignaron los animales aleatoriamente o bien a fármacos o bien a solución salina. El procedimiento permitió tomar la decisión de rechazar el fármaco, aceptar el fármaco como agente activo o continuar con un nuevo grupo de animales en una siguiente fase. Dado el nivel relevante biológico de actividad que debe detectarse, se conocía y se fij� la fracción esperada de resultados falsos negativos y

30 positivos. Se us� una prueba de rangos agrupados de dos muestras secuenciales. Mostr� ser óptimo un diseño secuencial de tres fases con un número relativamente pequeño de animales en cada fase. A pesar de la variabilidad en los datos individuales, el procedimiento acept� de manera sistemática tratamientos de referencia tales como manitol como agente activo, mientras que se rechazaron los controles. Dosis i.v. cl�nicamente relevantes de manitol (3 g a lo largo de 45 min) redujeron de manera sistemática la PIC (reducción media de aproximadamente el 20%).

35 Tabla 1: Resultados del procedimiento de examen.

Tratamiento (1)

% de delta (2) Decisión (3)

Compuesto 9

-12,4 activo

Compuesto 15

-23,3 activo

Compuesto 17

-8,9 activo

Compuesto 30

-9,3 activo

Compuesto 32

-13,9 activo

Compuesto 44

-14,8 activo

Compuesto 45

-13,1 activo

Compuesto 47

-12,0 activo

10% de CD

5,1 no activo

10% de CD+3H2T

10,0 no activo

20% de CD

19,1 no activo

20% de CD+HCl

2,4 no activo

Manitol1

-21,7 activo

Manitol2

-22,1 activo

Manitol3

-13,0 activo

Manitol4

-19,3 activo

Manitol5

-19,9 activo

(1)

Compuestos experimentales administrados como un bolo de 1 mg/kg administrado en 1 min, seguido por una 32

infusi�n de 0,5 mg/kg/min durante 44 min; disolventes administrados como un bolo de 0,4 ml en 1 min seguido por una infusión de 0,2 ml/min durante 44 min; manitol administrado como una infusión de 67 mg/kg/min durante 45 min.

(2)

% de delta: cambio promedio de la PIC relativa desde el nivel inicial a lo largo del periodo de tratamiento. (3) Decisión: basándose en la evaluación estadística secuencial. CD = disolvente de hidroxipropil-1-ciclodextrina H2T =

5 disolvente de ácido tartárico Manitol1-5: se evalu� el manitol 5 veces en pruebas separadas (controles positivos).

Se menciona el resultado de cada prueba.

10 Estudios adicionales

La tabla 2 muestra los cambios en algunas variables fisiológicas relevantes registradas durante el tratamiento tras CHI grave en ratas. Se inici� el tratamiento a los 20 min tras la lesión en la cabeza grave e implicó la administración de una dosis de 0,5 mg/kg/min durante 10 minutos, seguido por 0,1 mg/kg/min durante 50 min.

15 Tabla 2: Cambios en variables fisiológicas relevantes durante el tratamiento tras CHI grave en ratas.

Disolvente (n = 10)

Compuesto 2 (n = 10) Compuesto 1 (n = 10) Racemato (comp. 1 y comp. 2) (n = 10)

PIC (%) TAM (%) PPC (%) ETCO2 (%) Frecuencia cardiaca (%) Frecuencia respiratoria (%)

1,6 (-9,4;11,1) -1,2 (-2,7; 3,7) -1,3 (-8,0; 5,8) 8,0 (-1,2; 12,9) -2,7 (-5,4; 3,9) 3,6 (-4,3; 11,8) -15,3 (-20,0;-9,5)* 18,8 (-2,0; 31,0)* 24,2 (0,9; 43,6)* -4,4 (-8,9; 2,3)* -9,6 (-21,8; 0,7) 6,6 (-1,3; 14,6) -15,4 (-22,6; -11,5)* -3,6 (-11,9; -1,5) -1,9 (-8,9; 0,4) 2,2 (-0,8; 8,4) -4,1 (-11,4; 1,9) 5,3 (-3,3; 13,6) -19,1 (-24,9; -10,8)* 0,6 (-5,1; 8,5) 7,5 (-2,4; 15,5) 2,4 (-7,8; 3,8) 5,6 (-11,7; 0,4) 9,6 (3,0; 14,8)

Cambio promedio a lo largo de todo el periodo de tratamiento, expresado como % de cambio del valor inicial. Los valores son medianas (I.C. del 95%).

* = Significativamente diferente del grupo con disolvente (p < 0,05, prueba de Dunnett)

20 Disolvente: 10% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, ácido tartárico, NaOH y manitol en agua libre de pir�genos; pH = 4; osmolaridad de 312-314 mOsm/kg; concentración de compuesto de 2 mg/ml Compuesto: 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H-bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol-4(10H)-ona�(E)-2-butenodioato (2:3) hidratado (1:1) Compuesto 2: (A)[(2e,41)(A)]

25 Compuesto 1: (B)[(2e,41)(A)] Racemato (comp. 1 y comp. 2): (2e,41)(A), es decir la mezcla rac�mica de los compuestos I y II PIC: Presión intracraneal TAM: Tensión arterial media PPC: Presión de perfusi�n cerebral

30 ETCO2: CO2 al final de la espiración

El efecto significativo del compuesto 2 sobre la TAM es mucho menos pronunciado cuando se administra el compuesto en una infusión continua de 0,1 mg/kg.min. En este caso, no est� presente un pico de tensión arterial y no se observan aumentos en la TAM mayores del 20% (el aumento de la mediana de TAM al final de la infusión es

35 del 9%, n=6). La reducción máxima de la PIC a esta dosis es comparable a la observada cuando la infusión va precedida por la “dosis de carga” de 5 mg/kg a lo largo de 10 min, pero el tiempo requerido para obtener este efecto es más largo (mediana: 30 min).

Respuesta a la dosis para el compuesto 1

40 Los resultados de un estudio ciego, completamente aleatorizado del efecto de una infusión durante 10 min del compuesto 1 a diferentes dosis (0,125, 0,25, 0,5, 1 y 2 mg/kg/min) en el modelo de CHI de rata indican que durante el tratamiento el compuesto 1 invoca una disminución sostenida dependiente de la dosis de la PIC (figura 1). Partiendo de 1 mg/kg/min, el compuesto 1 produce una reducción en la PIC más larga de manera estadísticamente

45 significativa que en el grupo tratado con disolvente. En el periodo de 10 min tras la infusión, sigue estando presente un efecto sobre la PIC dependiente de la dosis altamente significativo (figura 2).

Efectos del compuesto 2, el compuesto 1 y el racemato (comp. 1 y comp. 2) sobre la oxigenación y la concentración de hemoglobina en el cerebro.

50 La espectroscop�a de infrarrojo cercano (NIRS) del cerebro de rata ‘in vivo’ permite cuantificar de manera no invasiva la saturación de hemoglobina en el cerebro con oxígeno (HbSat) y la concentración de hemoglobina en el cerebro total ([HbTot]). Esta última es una medida para el volumen sanguíneo cerebral (VSC). También pueden monitorizarse los cambios en el estado redox de la enzima mitocondrial citocromo oxidasa (CytOx), un indicador para la oxigenación de tejido.

Ninguno de los compuestos 2, 1 y el racemato (comp. 1 y comp. 2) tiene un efecto significativo sobre [HbTot] cuando se administran 24 h después de una lesión en la cabeza moderada a una dosis i.v. de 0,5 mg/kg.min durante 10 min, seguido por 0,1 mg/kg.min durante 45 min. Sólo el compuesto 2 induce una reducción pequeña pero estadísticamente significativa de HbSat. HbSat no se ve afectada por el compuesto 1 y el racemato (comp. 1 y comp. 2). A la dosis aplicada, ninguno de los compuestos tiene un efecto sobre el estado redox de CytOx. Estos resultados indican que en las condiciones experimentales aplicadas, un efecto vasoconstrictor sobre los vasos sanguíneos cerebrales, si est� presente, es limitado y no se pone en peligro la oxigenación del tejido.

Influencia de la anestesia sobre los efectos del compuesto 2

Se estudiaron los efectos de tratamiento con el compuesto 2 (infusión i.v. a una dosis de 0,1 mg/kg.min durante 30 min) a las 24 h después de un traumatismo moderado usando diferentes anestésicos (isoflurano, hidrato de cloral, pentobarbital). Cuando se usa hidrato de cloral (400 mg/kg por vía i.p.) como anestésico, la PIC disminuye hasta el 75% del valor inicial y la TAM aumenta gradualmente hasta el 110% del valor inicial (medianas, n=6). Estos efectos son comparables con los observados con anestesia de isoflurano. Cuando se usa pentobarbital (60 mg/kg por vía i.p.), el compuesto 2 induce un aumento gradual significativo en la TAM hasta el 141% del valor inicial al final de la infusión, mientras que la PIC disminuye hasta el 64% del valor inicial (medianas, n=6). Estos resultados indican que se observa el mismo patrón de efectos sobre PIC y TAM con diversos tipos de anestesia. El hecho de que el compuesto reduzca la PIC significativamente con anestesia de pentobarbital es importante, ya que a menudo se aplican barbitúricos en pacientes con lesión cerebral traumática. Los barbitúricos también reducen la PIC y puede obtenerse un efecto adicional importante con el compuesto.

El efecto de la aplicación repetida del compuesto 1 y de manitol sobre PIC elevada en ratas con traumatismo.

Se administr� 2 veces el compuesto 1 con periodos intermitentes de 20 min a una dosis i.v. de 1 mg/kg/min durante 10 min, empezando una primera vez 20 min después de la inducción de lesión en la cabeza grave.

Se administr� manitol por vía i.v. en las mismas ventanas temporales que el compuesto 1 a una dosis de 0,125 g/kg/min. Los animales control recibieron el disolvente (que contenía el 10% de HP-1-CD, pH 4) únicamente.

La infusión con el compuesto 1 da como resultado una rápida reducción de la PIC (figura 3). Este efecto se amplifica después de la finalización de cada periodo de infusión. La tensión arterial disminuye durante el tratamiento con el compuesto 1 pero se restablece de nuevo después de este episodio. Esto contrasta con el manitol, que induce una reducción de la PIC y un aumento en la tensión arterial durante cada infusión seguido por una disminución en la tensión arterial después de la finalización de cada tratamiento.

S�lo puede observarse en los animales tratados con el compuesto 1, una clara disociaci�n entre los cambios en la tensión arterial y la PIC. En cambio, los animales tratados con manitol presentan cambios más o menos análogos en la tensión arterial y la presión intracraneal. Esto indica que el efecto farmacol�gico del compuesto 1 es diferente del de manitol.

Efecto del compuesto 1 sobre la elevación de la PIC inducida por lesión por frío en conejos

Se indujeron criolesiones en conejos adultos para obtener una PIC patológica que est� provocada por edema tisular. Se colocó una varilla de acero inoxidable de 8 mm en coordenadas predeterminadas sobre el cráneo expuesto de conejos anestesiados profundamente y se enfriaron durante 10 min con nitrógeno líquido. Un día después, se volvieron a anestesiar los animales y se registraron de manera continua la PIC y la tensión arterial tal como se describe para la rata. Después de un periodo de estabilizaci�n de 15 min, se infundió el compuesto 1 durante 10 min a una dosis de 2 mg/kg/min. Se administr� disolvente (formulación precl�nica que contiene el 10% de HP-1-CD, pH 4) durante 10 min a una velocidad de 2 ml/min.

Durante la infusión del compuesto 1, se reduce la tensión arterial y aunque no existe una disminución inmediata en la PIC, la elevación de la PIC que se observa en los animales tratados con disolvente tiende a antagonizarse (figura 4). Cuando se finaliza la infusión de fármaco, la tensión arterial vuelve al valor inicial y se observa una reducción significativa de la PIC que persiste durante todo el periodo de registro.

Estos resultados indican que el compuesto reduce la PIC también en especies distintas de roedores y en estados patológicos diferentes de lesión cerrada en la cabeza.

El efecto del compuesto 1 y sobre la PIC en animales sin traumatismo.

Ratas

Se sometió a prueba el efecto del compuesto 2, el compuesto 1 y el racemato (comp. 1 y comp. 2) sobre la PIC, la TAM y la PPC en ratas sin traumatismo anestesiadas. Se administraron los compuestos por vía i.v. y se administr� la misma dosis que en ratas con traumatismo (0,5 mg/kg/min durante 10 minutos, seguido por 0,1 mg/kg/min durante 50 min). Los resultados fueron comparables a los obtenidos en los animales con traumatismo.

5 Primates

Se sometió a prueba el efecto del compuesto 1 sobre la PIC en un número limitado de monos Rhesus sin traumatismo anestesiados con una infusión i.v. de una dosis de 2,5 y 5 mg/kg a lo largo de 2,5 y 5 min respectivamente (n=2/condición). El patrón de cambios de PIC y tensión arterial durante y después de la infusión del

10 compuesto se asemeja al patrón de cambios observado en conejos con criolesiones.

Los resultados obtenidos en animales con traumatismo, animales con lesión por frío y animales sin traumatismo indican que los compuestos son activos en diversos estados, incluso en estados normales. Su campo de aplicación incluye probablemente diversos estados patológicos en los que est� presente la hipertensión intracraneal. Los

15 compuestos según la invención también pueden usarse por tanto para reducir una PIC (normal), e incluso para prevenir de manera profiláctica una elevación en la PIC, por ejemplo después de una lesión cerebral adquirida.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto según la fórmula general (I),

   las sales de adición de ácido o base farmac�uticamente aceptables del mismo, las formas estereoqu�micamente isom�ricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que:

   10 m es 1;

   n es 1;

   a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble;

   15 X es un radical alcanodiilo C1-5 bivalente en el que uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente sustituidos con -CO-, o -NR7- en el que R7 es alquilcarbonilo

   Y es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-;

   20 Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo, o es NR7 en cuyo caso a es un enlace sencillo y R7 se selecciona del grupo de alquilo, piridinilalquilo, fenilalquilo y pirazinilalquilo;

   R1, R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, bencilo, naftilmetilo, isoindolilo y fenilo; 25 -A-B- es independientemente un radical bivalente de fórmula

   -CR8=CR8-E-(a-2); � -CR8=CR8-CR8=CR8-(a-3);

   en las que R8 es hidrógeno; E es un radical bivalente de fórmula -S- o -NR7- en el que R7 es alquilo; 30 -C-D- es independientemente un radical bivalente de fórmula

   -CR8=CR8-CR8=CR8-(b-1); � -N=CR8-CR8=CR8-(b-2);

   en las que R8 es hidrógeno; 35 R3 es alquilo u oxo;

   R4 es amino, alquilamino, piridinilalquilamino, fenilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino o alquiloxialquilamino;

   40 R5 es alquilo; o R4 y R5 pueden formar juntos un radical de fórmula

   -M-CR9=CR10-(c-1); -CR10=CR9-M-(c-2); -M-CR8R8-CR8R8-(c-3);

   -

   NR7-N=CR8- (c-6);

   -

   CR8=CR8-CR8=CR8- (c-7);

   -M-CR8R8-CR8R8-CR8R8-(c-9);

   -

   NR7-N=CR8-CR8R8- (c-11);

   =N-CR9=CR10- (c-12);

   en las que R7 es alquilo, bencilo, piridinilalquilo, alquiloxialquilo, pirazinilalquilo, alquiloxialquiloxialquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, isoindol-1,3-dionilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, alquilcarboniloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo o alquiloxialquilo; R8

   5 es hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R9, R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; o R9 y R10 pueden formar juntos un radical de fórmula -CR8=CR8-CR8=CR8- en la que R8 es hidrógeno; y M es un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR7-, en la que R7 es alquilo.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H

   10 bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol4(10H)-ona, las sales de adición de ácido o base farmac�uticamente aceptables de la misma, las formas estereoqu�micamente isom�ricas de la misma y la forma de N-óxido de la misma.
3. 3. Sal de adición de ácido según la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto es 3-[2-[4-(11,12-dihidro-6H

   15 bencimidazo[2,1-b][3]benzoazepin-6-il)-2-(fenilmetil)-1-piperidinil]etil]-2,10-dimetil-pirimido[1,2-a]bencimidazol4(10H)-ona�(E)-2-butenodioato (2:3) hidratado (1:1) y formas estereoisom�ricas del mismo.
4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque el compuesto es el enanti�mero

   (A)[(2e,41)(A)], el enanti�mero (B)[(2e,41)(A)] o una mezcla de los mismos. 20

5. 5.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.

6. 6.

   Composición que comprende un portador farmac�uticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad

   terap�uticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 25

7. 7.

   Composición según la reivindicación 6, formulada como una disolución o suspensión inyectable o perfundible.

8. 8.

   Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según cualquiera de

   las reivindicaciones 6 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de presión intracraneal (PIC) 30 elevada y/o isquemia secundaria.
9. 9. Proceso para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) según la siguiente reacción:

   en la que todas las variables se definen como en la fórmula (I) y L representa cualquier grupo saliente reactivo adecuado, en particular halo y sulfoniloxilo.