JP4452496B2 - 新規な置換四環式イミダゾール誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
K.K.Jain著,’Neuroprotection in CNS Disorders:Commercial Opportunities’.A Jain PharmaBiotech Report,Chapter 4:Neuroprotection in Acute Trauma,2000年,65−73
mは1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
a、b、cは独立して単もしくは二重結合であり;
Xは共有結合又は2価のC1−6アルカンジイル基であり、ここで1個もしくはそれより多い−CH2−基は場合により−O−、−S−、−C(=O)−又はNR7−で置き換えられていることができ;ここで:
R7は水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、Het、Het−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルであり;
Yは2価のC1−4アルカンジイル又はC2−4アルケンジイル基であり;
ZはNであり、その場合aは二重結合であり、bは単結合であるか;あるいはN−R7であり、その場合aは単結合であり、R7は上記の通りに定義され;
R1、R2は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ar、Ar−アルキル、ジ(Ar−)アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
−A−B−は独立して式
−E−CR8=CR8− (a−1);
−CR8=CR8−E− (a−2);又は
−CR8=CR8−CR8=CR8− (a−3)
の2価の基であり、
ここで:
R8はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシであり;
Eは式−O−、−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここで
R7は上記の通りに定義され;
−C−D−は独立して式
−CR8=CR8−CR8=CR8− (b−1);
−N=CR8−CR8=CR8− (b−2);
−CR8=N−CR8=CR8− (b−3);
−CR8=CR8−N=CR8− (b−4);又は
−CR8=CR8−CR8=N− (b−5)
の2価の基であり、
ここでR8は上記の通りに定義され;
R3は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、アルキルオキシ、Ar、Ar−アルキル、ジ(Ar−)アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
R4は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ar−アミノ、Het−アミノ、Het−アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ar−カルボニルアミノ、Het−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ar−アミノカルボニルアミノ、Het−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ar−オキシアルキルアミノ又はHet−オキシアルキルアミノであり;
R5は水素又はアルキルであるか;
あるいはR4及びR5は一緒になって式
−M−CR9=CR10− (c−1);
−CR10=CR9−M− (c−2);
−M−CR8R8−CR8R8− (c−3);
−CR8R8−CR8R8−M− (c−4);
−CR8=N−NR7− (c−5);
−NR7−N=CR8− (c−6);
−CR9=CR10−CR9=CR10− (c−7);
−CR8R8−CR8R8−CR8R8−M− (c−8);
−M−CR8R8−CR8R8−CR8R8− (c−9);
−CR8R8−CR8=N−NR7− (c−10);
−NR7−N=CR8−CR8R8− (c−11);
=N−CR9=CR10− (c−12);又は
−CR9=CR10−N= (c−13)
の基を形成することができ;
ここで:
R7及びR8は上記の通りに定義され;
R9、R10は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか;
あるいはR9及びR10は一緒になって式−CR8=CR8−CR8=CR8−の2価の基を形成することができ、ここでR8は上記の通りに定義され;
Mは式−CH2−、−O−、−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここでR7は上記の通りに定義される]
に従う新規な置換四環式イミダゾール誘導体、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体ならびにそれらのN−オキシド形態に関する。
mが1であり;
nが1であり;
a、b、cが独立して単もしくは二重結合であり;
Xが2価のC1−5アルカンジイル基であり、ここで1個もしくはそれより多い−CH2−基は場合により−CO−又は−NR7−で置き換えられていることができ; ここでR7はアルキルカルボニルであり、
Yが−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH=CH−であり;
ZがNであり、その場合aは二重結合であり、bは単結合であるか;あるいはNR7であり、その場合aは単結合であり、R7はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル及びピラジニルアルキルの群から選ばれ;
R1、R2が独立して水素、アルキル、ベンジル、ナフチルメチル、イソインドリル及びフェニルであり;
−A−B−が独立して式
−CR8=CR8−E− (a−2);又は
−CR8=CR8−CR8=CR8− (a−3)
の2価の基であり、
ここで
R8は水素であり;
Eは式−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここで R7はアルキルであり;
−C−D−が独立して式
−CR8=CR8−CR8=CR8− (b−1);又は
−N=CR8−CR8=CR8− (b−2);
の2価の基であり、
ここでR8は水素であり;
R3がアルキル又はオキソであり;
R4がアミノ、アルキルアミノ、ピリジニルアルキルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ又はアルキルオキシアルキルアミノであり;
R5がアルキルであるか;
あるいはR4及びR5が一緒になって式
−M−CR9=CR10− (c−1);
−CR10=CR9−M− (c−2);
−M−CR8R8−CR8R8− (c−3);
−NR7−N=CR8− (c−6);
−CR8=CR8−CR8=CR8− (c−7);
−M−CR8R8−CR8R8−CR8R8− (c−9);
−NR7−N=CR8−CR8R8− (c−11);
=N−CR9=CR10− (c−12);
の基を形成することができ;
ここで
R7はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−1,3−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり;
R8は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり;
R9、R10は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか;
あるいはR9及びR10は一緒になって式−CR8=CR8−CR8=CR8−の基を形成することができ、ここでR8は水素であり;
Mは式−O−、−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここでR7はアルキルである
式(I)に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのN−オキシド形態である。
3−[2−[4−(11,12−ジヒドロ−6H−ベンズイミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−6−イル)−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]エチル]−2,10−ジメチルピリミド[1,2−a]ベンズイミダゾール−4(10H)−オン(E)−2−ブテン二酸塩(2:3)水和物(1:1)
の(A)[(2α,4β)(A)]エナンチオマー、(B)[(2α,4β)(A)]エナンチオマー及びそれらの混合物である。
実験部分
いくつかの化合物の単数もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、第1に単離された立体化学的異性体を「A」と称し、第2を「B」と称し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しない。しかしながら、当該技術分野における熟練者は該「A」及び「B」異性体を当該技術分野において既知の方法、例えばX−線回折を用いて明確に特性化することができる。単離法を下記に詳細に記載する。
A.中間化合物の製造
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3の製造
d)中間体4の製造
e)中間体5の製造
実施例A2
a)中間体6の製造
b)中間体7の製造
c)中間体8の製造
実施例A3
a)中間体10の製造
b)中間体11の製造
c)中間体12の製造
d)中間体13の製造
実施例A4
a)中間体14の製造
b)中間体15の製造
c)中間体16の製造
実施例A5
a)中間体17の製造
b)中間体18の製造
実施例A6
a)中間体19の製造
b)中間体20の製造
c)中間体21の製造
実施例A7
a)中間体22の製造
b)中間体23の製造
c)中間体24の製造
B.最終的化合物の製造
実施例B1
化合物1の製造
実施例B2
化合物3の製造
実施例B3
化合物5の製造
実施例B4
化合物6の製造
(融点:133.9℃)。
実施例B5
化合物7の製造
実施例B6
化合物8の製造
C.1.生体内薬理学
閉鎖性頭部外傷(CHI)モデル
外傷性脳傷害に関して臨床的に関連するラットモデルを用い、本発明に従う化合物を調べた。このモデルは外傷性脳傷害のいくつかの臨床的側面、例えば上昇したICP、低下した大脳灌水圧、広範性軸索傷害、ニューロン壊死及び挫傷を含む形態学的変化、大脳血流の自己調節の損傷ならびに脳への酸素供給(brain oxygenation)の減少を模しており、ICP−低下効果を有する薬剤のスクリーニングに適用された。4個のスプリング上に乗せられたテーブル上に定位的に置かれた、挿管され、イソフラン麻酔された(30%O2及び70%N2Oの混合物中の1.5%イソフラン)Sprague−Dawleyラット(380〜400g)において外傷を誘導した。9mmの直径のケイ素の円板で保護された400gのスチールのシリンダーを、保護されていない頭蓋上に70cm又は50cmの高さから(それぞれ「重症」及び「中症」の頭部外傷)落とした。衝撃の領域はブレグマとラムダ(lamda)の間の中心であった。頭頂皮質(parietal cortex)中に挿入されたCodmanミクロセンサープローブを用いてICPを記録した。重症及び中症頭部外傷の両方において、ICPは外傷の直後に上昇し、数日間高いままであった。外傷の直後の薬理学的効果の評価のために、重症の頭部外傷モードを用いた(スクリーニング法)。生存及び麻酔からの回復が意図されている場合、中症の頭部外傷モードが適用された。12.5〜35mmHgの病理学的ICPを有する動物を薬理学的研究に含めた。ICP、平均動脈血圧(MABP)及び大脳灌水圧CPP(=MABP−CPP)における変化を処置の開始時における初期値のパーセンテージとして表した。
スクリーニング法:週に1度の割合で(on a weekly base)、3匹のラットの4つの処置群を3匹の食塩水処置動物と比較した。通常の統計的方法はもっと多くの量の動物を必要とするので、連続法(sequential procedure)を用いた。連続法を種々の段階で操作する(operate)。各段階に、1群の動物を可能な限り均一に選んだ。動物を薬剤又は食塩水に無作為に割り当てた。方法は薬剤を却下するか、薬剤を活性として受け入れるか、あるいは次の段階に新しい群の動物を用いて続けるかの決定をすることを許した。検出されるべき生物学的に適切な(relevant)レベルの活性を与えられ、偽りの(false)正及び負の結果の予測される割合がわかり、固定された。連続的な2−サンプルグループドランク試験(two−sample grouped rank test)を用いた。各段階に比較的少数の動物を用いる3段階連続設計が最適であることが示された。それぞれのデータにおける可変性にかかわらず、方法は一貫してマンニトールのような参照処置を活性として受け入れたが、標準は却下された。臨床的に適切な静脈内投薬量のマンニトール(45分かけて3g)は一貫してICPを低下させた(平均低下約20%)。
(2)デルタ%:処置期間に及ぶベースラインからの相対的ICPの平均変化。
(3)決定:連続的統計的評価に基づく。
H2T=酒石酸溶媒
マンニトール1−5:マンニトールは別々の試験で5回評価された(正の標準)。
さらなる研究
表2は、ラットにおける重症CHIの後の処置の間に記録されたいくつかの関連する生理学的変数における変化を示す。処置は重症頭部外傷から20分後に開始され、0.5mg/kg/分の投薬量を10分間、続いて0.1mg/kg/分の投薬量を50分間投与することを含んだ。
値はメジアンである(95%C.I.)。
*=溶媒群と有意に異なる(p<0.05,Dunnetの試験)
溶媒:発熱物質を含まない水中の10%ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、酒石酸、NaOH及びマンニトール;pH=4;容量オスモル濃度312−314mOsm/kg;化合物濃度2mg/ml
化合物:ピリミド[1,2−a]ベンズイミダゾール−4(10H)−オン,3−[2−[4−(11,12−ジヒドロ−6H−ベンズイミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−6−イル)−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]エチル]−2,10−ジメチル(E)−2−ブテン二酸塩(2:3)水和物(1:1)
化合物2:(A)[(2α,4β)(A)]
化合物1:(B)[(2α,4β)(A)]
ラセミ体(化合物1及び化合物2):(2α,4β)(A)、すなわち化合物I及びIIのラセミ混合物
ICP:頭蓋内圧
MABP:平均動脈血圧
CPP:大脳灌水圧
ETCO2:呼吸終期CO2
MABPへの化合物2の有意な効果は、化合物が0.1mg/kg.分の連続的輸液において与えられると顕著さが非常に劣る。この場合、血圧ピークは存在せず、20%より大きいMABPにおける上昇は観察されない(輸液の最後におけるメジアンMABP上昇は9%である,n=6)。この投薬量におけるICPの最大低下は、10分間に及ぶ5mg/kgの「負荷投薬量」が輸液に先行する場合に観察されるものと同等であるが、この効果を得るのに要する時間はより長い(メジアン:30分)。
化合物1に関する用量反応
ラットCHIモデルにおける種々の投薬量(0.125、0.25、0.5、1及び2mg/kg/分)での化合物1の10分間の輸液の効果の、完全に無作為化された盲検の結果は、処置の間に化合物1が持続的なICPの用量−依存性低下を呼び起こす(invokes)ことを示している(図1)。1mg/kg/分で出発し、化合物1は溶媒−処置群におけるより統計的に有意に大きなICPにおける低下を与える。輸液に続く10分間内、高度に有意なICPへの用量−依存性効果が存在し続ける(図2)。
脳ヘモグロビン濃度及び酸素供給への化合物2、化合物1及びラセミ体(化合物1及び化合物2)の効果
「生体内」におけるラット脳の近−赤外分光分析(NIRS)は、脳ヘモグロビンの酸素での飽和(HbSat)及び合計脳ヘモグロビン濃度([HbTot])を非−侵襲的に定量することを可能にする。後者は大脳血液容量(CBV)に関する尺度である。組織酸素供給を示すものである、ミトコンドリア酵素シトクロムオキシダーゼ(CytOx)のレドックス状態における変化も監視することができる。
化合物2の効果への麻酔の影響
種々の麻酔薬(イソフルラン、抱水クロラール、ペントバルビタール)を用い、中症の外傷から24時間後における化合物2を用いる処置(0.1mg/kg.分の投薬量における30分間の静脈内輸液)の効果を研究した。麻酔薬として抱水クロラール(400mg/kg腹腔内)が用いられる場合、ICPは初期値の75%に低下し、MABPは徐々に初期値の110%に上昇する(メジアン,n=6)。これらの効果はイソフラン麻酔下において観察されるものと同等である。ペントバルビタール(60mg/kg腹腔内)が用いられる場合、化合物2は輸液の最後にMABPにおいて初期値の141%までの有意なゆるやかな上昇を誘導するが、ICPは初期値の64%に低下する(メジアン,n=6)。これらの結果は、種々の型の麻酔下で同じICP及びMABPへの効果のパターンが観察されることを示している。ペントバルビタール麻酔下で化合物がICPを有意に低下させるという事実は重要であり、それはバルビツレートが外傷性脳傷害患者においてしばしば適用されるからである。バルビツレートもICPを低下させ、化合物を用いて重要な追加の効果を得ることができる。
外傷を負わせられたラットにおける上昇したICPへの化合物1及びマンニトールの繰り返し適用の効果
重症頭部外傷の誘導から20分後に第1回目を始め、20分の間隔で2回、1mg/kg/分の静脈内投薬量で10分間化合物1を与えた。
ウサギにおける冷障害−誘導のICPの上昇への化合物1の効果
成体のウサギにおいて冷−傷害を誘導し、組織水腫により引き起こされる病理学的ICPを得た。8mmのステンレススチールの棒を、深く麻酔されたウサギの露出された頭蓋上にあらかじめ決められた座標で置き、液体窒素で10分間冷却した。1日後、動物を再−麻酔し、ラットに関して記載した通りにICP及び血圧を継続的に記録した。15分間の安定化時間の後、化合物1を2mg/kg/分の投薬量で10分間輸液した。溶媒(10%HP−β−CDを含有する前臨床調剤(preclinical formulation,pH4)を2ml/分の速度で10分間与えた。
傷を負わせられていない動物におけるICPへの化合物1の効果
ラット
傷を負わせられていない麻酔されたラットにおいてICP、MABP及びCPPへの化合物2、化合物1及びラセミ体(化合物1及び化合物2)の効果を調べた。化合物を静脈内に投与し、傷を負わせられたラットにおけると同じ投薬量を与えた(0.5mg/kg/分で10分間、続いて0.1mg/kg/分で50分間)。結果は傷を負わせられた動物において得られる結果と同等であった。
霊長類
限られた数の、傷を負わせられていない麻酔されたRhesusモンキーにおいて、2.5及び5mg/kgの投薬量のそれぞれ2.5及び5分に及ぶ静脈内輸液を用い、ICPへの化合物1の効果を調べた(n=2/状態)。化合物の輸液の間及びその後のICP及び血圧変化のパターンは低温−障害ウサギ(cryo−lesioned rabbits)において観察される変化のパターンに似ている。
Claims (18)
- 一般式(I)
mは1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
a、b、cは独立して単もしくは二重結合であり;
Xは共有結合又は2価のC1-6アルカンジイル基であり、ここで1個もしくはそれより多い−CH2−基は場合により−O−、−S−、−C(=O)−又はNR7−で置き換えられていることができ;ここで:
R7は水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、Het、Het−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルであり;
Yは2価のC1-4アルカンジイル又はC2-4アルケンジイル基であり;
ZはNであり、その場合aは二重結合であり、bは単結合であるか;あるいはN−R7であり、その場合aは単結合であり、R7は上記の通りに定義され;
R1、R2は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ar、Ar−アルキル、ジ(Ar−)アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
−A−B−は独立して式
−E−CR8=CR8− (a−1);
−CR8=CR8−E− (a−2);又は
−CR8=CR8−CR8=CR8− (a−3)
の2価の基であり、
ここで:
R8はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシであり;
Eは式−O−、−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここで
R7は上記の通りに定義され;
−C−D−は独立して式
−CR8=CR8−CR8=CR8− (b−1);
−N=CR8−CR8=CR8− (b−2);
−CR8=N−CR8=CR8− (b−3);
−CR8=CR8−N=CR8− (b−4);又は
−CR8=CR8−CR8=N− (b−5)
の2価の基であり、
ここでR8は上記の通りに定義され;
R3は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、アルキルオキシ、Ar、Ar−アルキル、ジ(Ar−)アルキル、Het又はHet−アルキルであり;
R4は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ar−アミノ、Het−アミノ、Het−アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ar−カルボニルアミノ、Het−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ar−アミノカルボニルアミノ、Het−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ar−オキシアルキルアミノ又はHet−オキシアルキルアミノであり;
R5は水素又はアルキルであるか;
あるいはR4及びR5は一緒になって式
−M−CR9=CR10− (c−1);
−CR10=CR9−M− (c−2);
−M−CR8R8−CR8R8− (c−3);
−CR8R8−CR8R8−M− (c−4);
−CR8=N−NR7− (c−5);
−NR7−N=CR8− (c−6);
−CR9=CR10−CR9=CR10− (c−7);
−CR8R8−CR8R8−CR8R8−M− (c−8);
−M−CR8R8−CR8R8−CR8R8− (c−9);
−CR8R8−CR8=N−NR7− (c−10);
−NR7−N=CR8−CR8R8− (c−11);
=N−CR9=CR10− (c−12);又は
−CR9=CR10−N= (c−13)
の基を形成することができ;
ここで:
R7及びR8は上記の通りに定義され;
R9、R10は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか;
あるいはR9及びR10は一緒になって式−CR8=CR8−CR8=CR8−の2価の基を形成することができ、ここでR8は上記の通りに定義され;
Mは式−CH2−、−O−、−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここでR7は上記の通りに定義され;
Arはナフチル及びフェニルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ;
Hetはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか;あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフリル、イソインドリル及びベンゾチエニルの群から選ばれる二環式複素環であり;それぞれの単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で1個もしくはそれより多いハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシ基で置換されていることができ;
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか;あるいは3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり;ここでそれぞれの炭素原子は場合により1個もしくはそれより多いハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソ基で置換されていることができ;
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり;
ハロアルキルは1個もしくはそれより多い炭素原子が1個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である]
に従う化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体ならびにそれらのN−オキシド形態。 - Arがナフチル又はフェニルであり、それぞれの基は場合により1もしくは2個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は独立してハロ又はアルキルの群から選ばれ;Hetがピリジニル、ピラジニル、インドリル又はイソインドリルであり、それぞれの基は場合により炭素原子上で1個もしくはそれより多いオキソ又はアルキル基で置換されていることができ;アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル又はシクロヘキシルメチルであり;ハロがフルオロ又はクロロであり、ハロアルキルがトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項1に従う化合物。
- m及びnが両方とも1であることを特徴とする請求項1又は2のいずれか1項に従う化合物。
- −A−B−が式(a−2)又は(a−3)の2価の基であり、ここでEは式−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここでR7はアルキルであり且つここでR8は水素であり、
−C−D−が式(b−1)又は(b−2)の2価の基であり、ここでR8は水素であり、
Yが式−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH=CH−の2価の基である
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に従う化合物。 - R1及びR2がそれぞれ独立して水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、Het又はHet−アルキルであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に従う化合物。
- Xが式−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−又は−CH2CH2CH2CH2CH2−の2価の基であり、ここで1個もしくはそれより多い−CH2−基は場合により−CO−又は−NR7−により置き換えられていることができ、ここでR7はアルキルカルボニルであることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に従う化合物。
- R3がアルキル又はオキソであり、ZがNR7であり、その場合aは単結合であり、R7はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル又はピラジニルアルキルであり;R4及びR5が一緒になって式(c−1)、(c−2)、(c−3)、(c−6)、(c−7)、(c−9)、(c−11)又は(c−12)の2価の基を形成し、ここでR7はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−1,3−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり;R8は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に従う化合物。
- R9及びR10が一緒になって式−CR8=CR8−CR8=CR8−の基を形成し、ここでR8は水素であることを特徴とする請求項7に従う化合物。
- mが1であり;
nが1であり;
a、b、cが独立して単もしくは二重結合であり;
Xが2価のC1-5アルカンジイル基であり、ここで1個もしくはそれより多い−CH2−基は場合により−CO−又は−NR7−で置き換えられていることができ;
ここでR7はアルキルカルボニルであり、
Yが−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH=CH−であり;
ZがNであり、その場合aは二重結合であり、bは単結合であるか;あるいはNR7であり、その場合aは単結合であり、R7はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル及びピラジニルアルキルの群から選ばれ;
R1、R2が独立して水素、アルキル、ベンジル、ナフチルメチル、イソインドリル及びフェニルであり;
−A−B−が独立して式
−CR8=CR8−E− (a−2);又は
−CR8=CR8−CR8=CR8− (a−3)
の2価の基であり、
ここで
R8は水素であり;
Eは式−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここで
R7はアルキルであり;
−C−D−が独立して式
−CR8=CR8−CR8=CR8− (b−1);又は
−N=CR8−CR8=CR8− (b−2);
の2価の基であり、
ここでR8は水素であり;
R3がアルキル又はオキソであり;
R4がアミノ、アルキルアミノ、ピリジニルアルキルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ又はアルキルオキシアルキルアミノであり;
R5がアルキルであるか;
あるいはR4及びR5が一緒になって式
−M−CR9=CR10− (c−1);
−CR10=CR9−M− (c−2);
−M−CR8R8−CR8R8− (c−3);
−NR7−N=CR8− (c−6);
−CR8=CR8−CR8=CR8− (c−7);
−M−CR8R8−CR8R8−CR8R8− (c−9);
−NR7−N=CR8−CR8R8− (c−11);
=N−CR9=CR10− (c−12);
の基を形成することができ;
ここで
R7はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−1,3−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり;
R8は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり;
R9、R10は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか;
あるいはR9及びR10は一緒になって式−CR8=CR8−CR8=CR8−の基を形成することができ、ここでR8は水素であり;
Mは式−O−、−S−又は−NR7−の2価の基であり、ここでR7はアルキルである
請求項1に従う化合物。 - 化合物が3−[2−[4−(11,12−ジヒドロ−6H−ベンズイミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−6−イル)−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]エチル]−2,10−ジメチルピリミド[1,2−a]ベンズイミダゾール−4(10H)−オン、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体ならびにそのN−オキシド形態であることを特徴とする請求項1に従う化合物。
- 化合物が3−[2−[4−(11,12−ジヒドロ−6H−ベンズイミダゾ[2,1−b][3]ベンズアゼピン−6−イル)−2−(フェニルメチル)−1−ピペリジニル]エチル]−2,10−ジメチルピリミド[1,2−a]ベンズイミダゾール−4(10H)−オン(E)−2−ブテン二酸塩(2:3)水和物(1:1)及びその立体異性体であることを特徴とする請求項10に従う酸付加塩。
- 化合物が(A)[(2α,4β)(A)]エナンチオマー、(B)[(2α,4β)(A)]エナンチオマー又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項10及び11のいずれか1項に従う化合物。
- 薬剤として用いるための請求項1〜12のいずれか1項に従う化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項1〜13のいずれか1項で定義されている化合物の治療的に有効な量を含む組成物。
- 注入可能もしくは灌流可能な溶液もしくは懸濁剤として調製される請求項14に従う組成物。
- 上昇した頭蓋内圧(ICP)及び/又は二次的虚血の処置用の薬剤の製造のための請求項1〜13のいずれか1項に従う化合物あるいは請求項14〜15のいずれか1項に従う組成物の使用。
- 頭蓋内圧(ICP)を下げるため及び/又はICPにおける上昇を予防するための薬剤の製造のための請求項1〜13のいずれか1項に従う化合物あるいは請求項14〜15のいずれか1項に従う組成物の使用。
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