CN1396921A - 吡咯并异喹啉和四氢吡咯并异喹衍生物及其作为5－ht7受体介体的应用 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物可用于治疗焦虑、压抑和有关的中枢神经系统失调及其它症状，例如精神分裂症、睡眠障碍(包括昼夜节律的情形)、戒酒和戒毒治疗及性机能障碍。

Description

吡咯并异喹啉和四氢吡咯并异喹衍生物 及其作为5-HT7受体介体的应用
发明背景
近来确定的人的5-羟色胺-7(5-HT7)受体亚型已被克隆，并报道了其mRNA的广泛分布。最高含量的5-HT7受体mRNA是在下丘脑、丘脑、脑干和海马中观察到，而在大脑皮层、纹状体、嗅球和嗅结节中则发现了低含量。5-HT7 mRNA的存在不限于脑中，在外周组织，即，脾、胃、回肠、肠、冠状动脉、降结肠、平滑肌细胞和心脏中也有发现。
分布和药理研究指出，5-HT7受体可能与血管的舒张有关，因此可能会在心血管适应症中起作用。5-HT7受体还在交叉上核的自发电活性的昼夜节律的控制中起作用。一些抗精神病药物对5-HT7受体的高亲合性说明该受体可能帮助介导这些化合物的治疗作用。
在EP 10661中作为抗精神病安定神经药公开的八氢吡咯并异喹啉衍生物具有以下化学式：
Figure A0180443200051
其中R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、芳基或芳烷基2
在DE 77-2740836中公开了下式的作为消炎药的稠合(Ancilated)的吲哚衍生物其中：
R是苯基或杂环，
R1、R2是烷基、羧烷基、苯基，和
R3、R4是一个任选含有1-3个5、O或N原子的5元或6元环。
已经声称，一系列新的3-(2-氨基乙基)吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮衍生物是有效的药物，可用于治疗焦虑、抑郁和有关的CNS失调及其它病症，例如，精神分裂症、睡眠障碍(包括昼夜节律失调的情形)、戒酒和戒毒治疗及性功能障碍。
发明概要
本发明涉及新的3-(2-氨基乙基)吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的应用。据信这些化合物由于它们和5-HT7受体亚型结合的能力，可用于治疗CNS失调，例如焦虑、抑郁和有关的CNS病症及其它症状，例如精神分裂症、睡眠障碍(包括昼夜节律的情形)、偏头痛、戒酒和戒毒治疗及性功能障碍。本发明化合物还可用于治疗心血管性和脓毒性休克、低血压、肾病、腹泻和粘液性结肠炎。
本发明化合物是通式(I)表示的化合物或其可药用的盐，其中：
R1是氢，1-8个碳原子的烷基，3-8个碳原子的环烷基，3-8元的杂环烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，或是(CH2)mAr或(CH2)mHet；
R2是氢，1-8个碳原子的烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R3是氢，1-8个碳原子的烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R4是氢或1-8个碳原子的烷基；
R是氢或1-4个碳原子的烷基；
X是[(CH＝CH)R]n，(CH2)n，[(C≡C)R]n，CHR(CH2)n，或CR2(CH2)n；
虚线代表任选存在的双键；
m是选自1或2的整数；
n是选自0、1或2的整数。
在本发明的一些优选的情况，R1是氢、1-8个碳原子的烷基、4-9个碳原子的烷基环烷基、4-9元的烷基杂环烷基、(CH2)nAr或(CH2)nHet。
在本发明的其它实施方案中，R2是氢或1-8个碳原子的烷基。
X优选是(CH2)n，任选存在的双键优选不存在。
R3和R4优选为氢或烷基。
烷基是指直链或支链烷基。
环烷基是指3-8个碳原子的饱和环，优选有5-6个碳原子，例如环戊基和环己基。
杂环烷基是指有1或2个选自N、O和S的杂原子的3-8个碳原子的饱和环。最好是，杂环烷基是指有至少一个氮杂原子的5或6元环，例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基和吡唑烷基。
Ar是芳基，优选是苯基或萘基，它们可任选地被选自氟、氯、溴、碘、羟基、1-6个碳原子的烷基、三氟甲基、氰基和氨基的一个或多个基团取代。
Het指杂芳基，包括单环的5或6元杂芳基或者9或10元的双环杂芳基。优选的杂芳基有1或2个选自N、O和S的杂原子，当有2个杂原子时，优选至少一个杂原子是氮。单环杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基。双环杂芳基的实例包括苯并二噁烷基或喹啉基。杂芳基可以任选地被选自氟、氯、溴、碘、羟基、1-6个碳原子的烷基、三氟甲基、氰基和氨基的一或多个基团取代。
可药用的盐是由以上通式的化合物与可药用的酸，例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸，形成的酸加成盐。
本发明化合物含有一个手性中心，形成各种立体异构形式，例如外消旋混合物及旋光异构体。各个旋光异构体可以直接制备，或利用不对称合成或立体特异合成法制备，或者由外消旋混合物通过旋光异构体的常规分离得到。发明详述
本发明化合物可以由有机合成领域的技术人员利用常规的使用易得的试剂和起始物的方法制备。例如，5-氟二氢茚酮的酸性溶液(例如甲磺酸溶液)与叠氮化钠反应，得到所需的Schmidt重排产物。它可在碱(例如氢化钠)作用下用烷基卤化物、烷基芳基卤化物或烷基杂芳基卤化物烷基化，得到的产物用水合肼处理，得到所需的芳基肼。1-芳基取代的肼与取代的醛衍生物或其被保护(例如烯醇醚或二氧杂环戊烷保护基团)的衍生物在Fischer吲哚合成条件下反应，得到3-取代的吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮化合物。2-(3-氯丙基)-1，3-二氧杂环戊烷是合适取代和保护的醛衍生物的实例，稀硫酸或稀盐酸是适合用于反应的催化剂或助溶剂。碱性胺可以通过在碱(例如氢化钠)存在下与烷基卤化物或烷基芳基卤化物反应直接烷基化，或者，碱性胺可以通过与羧酸酰卤反应直接酰化，得到的酰胺可以用氢化锂铝还原。这些步骤可以重复，以得到双烷基化的衍生物。吡咯氮可以用烷基卤化物或烷基芳基卤化物或烷基杂芳基卤化物在碱(如氢化钠)作用下烷基化。任选存在的双键可以用已知的常规方法引入。例如3-取代的1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮与2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)反应，得到所需的本发明的3-取代的吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮化合物。
Figure A0180443200091
本发明化合物以很高的亲合性与5-HT7受体结合，因此可用于在哺乳动物中调节5-HT7受体。由于能和5-HT7受体亚型结合，本发明化合物可用于治疗与5-HT7受体机能障碍有关的中枢神经系统失调，例如焦虑、抑郁及有关症状(例如GAD)和其它病症，例如精神分裂症、睡眠障碍(包括昼夜节律的情形)、偏头痛、戒酒和戒毒的治疗和性机能障碍。同样，本发明化合物还可用于治疗心血管性休克和脓毒性休克、低血压、肾病、腹泻及粘膜性结肠炎。5-HT7受体结合试验
对于5-羧色胺5HT7受体的高亲合性是通过试验所述化合物顶替结合在用人5HT7受体稳定转染的CHO细胞内的[3H]LSD的能力来确定的。表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系内的人克隆的5-羟色胺-7型受体膜是由BioSignal Drug Discovery Technology，Montreal，Canada购得。受体膜的冷冻安瓿瓶在50.0mM Tris·HCl缓冲液(pH7.4)中复原，得到每100.0μl含15-20μg组织蛋白的悬浮液。此稀释的膜在冰上保持冷却并立即用于随后的结合性试验。
结合性试验在96孔微量滴定板中进行，总体积200μl。向各孔中加入：配在50mM Tris·HCl缓冲液中的80.0μl培养缓冲液，pH7.4，含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA；20μl[3H]LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，Amersham Life Science)，5.0-6.0nM。根据增加[3H]LSD浓度作的KD饱和试验的测定结果，[3H]LSD在人5-羧色胺5-HT7受体处的解离常数为2.9nM。加入最后100.0μl组织悬浮液使反应开始。在加至20.0μl体积的10.0μM美赛西平存在下，测定非特异结合性。
需要时将试验化合物加在20μl体积中。在室温避光进行反应120分钟，此时用带有Packard滤器196收获器的96孔单滤器滤出结合的配体受体络合物。将滤器空气干燥，各浅孔中加入40.0μlMicroscint-20闪烁剂后于装有6只光电倍培管检测器的PackardTopCount中测定的放射性。将该单滤器板加热密封，在氚效率为31.0％的Packard TopCount中计数。
特异结合性定义为结合的总放射性减去在10.0μM未标记的美赛西平存在下的结合量。将在各种浓度试验药物存在下的结合性表式成在药物不存在时特异结合的为百分数。然后将这些结果以log(结合％)对试验药物的log浓度作图。利用计算机辅助的程序Prism对数据点进行非线性回归分析，以95％的置信限得到IC50和Ki值。或者是，画出数据点的线性回归下降线，由其可读出IC50值，通过解以下方程确定Ki值：
                  Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所用的放射性配体的浓度，KD是受体配体的解离常数，二者均用nM表示。
使用以上步骤试验的参考化合物：
Ki值和95％置信区间
化合物                 5-HT7结合性
                        Ki(nM)
氯氮平                6.3(2.6-11.0)nM
洛沙平                43.0(26.0-68.0)nM
本发明化合物在以上试验中显示出活性，例如
化合物              5-HT7结合性
                     Ki(nM)
化合物1               14
列举了以下非限制性具体实施例，以便示例说明用以制备式I化合物的合成步骤。在这些实施例中，所有的化学物质及中间体或是市场上可买到的，或者可以按照文献中可查到的或有机合成领域技术人员已知的标准步骤制备。描述了几个优选的实施方案以便说明本发明。但是应该清楚，本发明并非是想局限于这些具体的实施方案。
                         中间体16-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
在搅拌下将叠氮化钠(7.8g，120mmol)分批加到5-氟二氢茚酮(9g，60mmol)在甲磺酸(35mL)和二氯甲烷(35mL)中的溶液，同时维持温度为22-29℃。一旦加完之后，将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物冷却至0℃，加入5N NaOH溶液中和，分离出有机层。水层用二氯甲烷(3×50mL)洗，合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩，得到浅色油状物(7.8g)，将其用快速硅胶色谱法纯化(用乙醚洗脱)，得到白色固体标题化合物。m.p.107-108℃M+165元素分析：C9H8FNO理论值：C，65.45；H，4.88；N，8.48实验值：C，65.01；H，5.10；N，8.33
                               中间体26-肼基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3.6g，0.022mol)和肼(17.3mL，0.55mol)的溶液在二噁烷(150mL)中于氮气下搅拌回流48小时。将反应混合物减压浓缩，加水(150mL)，过滤分离产物。将产物用乙醚充分洗，定量地得到白色固体状标题产物。m.p.158-160℃MS(EI)m/e 177(M+)元素分析：C9H11N3O0.75H2O理论值：C，56.68；H，6.61；N，22.03实验值：C，56.69；H，6.11；N，22.23
                           化合物13-(2-氨基-乙基)-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮
将6-肼基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.5g，2.3mmol)和2-(3-氯丙基)-1，3-二氧杂环戊烷(0.31mL，2.3mmol)的溶液在脱气的EtOH/H2O(5/1，90mL)中于氮气下搅拌回流24小时。将反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液与乙酸异丙酯中。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶柱上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9.0/1.0/0.1)溶液色谱分离，得到油状物。将含两种异构体的该油用Primesphere C-5反相制备型HPLC 19％CH3CN/H2O+0.1％TFA)分离，所要的产物在真空下冷冻干燥，得到黄色固体状标题化合物。m.p.82-86℃MS(ESI)m/e 230(M+H)+元素分析：C13H15N3O.C2HF3O2.H2O理论值：  C，49.86；H，4.60；N，11.24实验值：  C，49.98；H，4.65；N，11.39
                              化合物23-(2-氨基-乙基)-6-苄基-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮
将6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.5g，9.1mmol)和碳酸铯(3.3g，10mmol)在乙腈(100mL)中的溶液于室温和氮气下搅拌。向其中加入苄基溴(1.2mL，10mmol)，将混合物回流15小时。将反应混合物浓缩，在硅胶上用EtOAc/己烷(9/1)色谱分离，得到预期的产物2-N-苄基-6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为油状物(2.2g，95％)。
将2-N-苄基-6-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2.2g，8.6mmol)和肼(6.7mL，0.215mol)的溶液在氮气下于二噁烷(150mL)中搅拌回流48小时。将反应混合物浓缩，在硅胶上用EtOAc/MeOH(9/1)色谱分离，定量地得到预期的产物2-N-苄基-6-肼基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，为油状物。
将2-N-苄基-6-肼基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.1g，4.1mmol)、2-(3-氯丙基)-1，3-二氧杂环戊烷(0.6mL，4.1mmol)和1.0M HCl乙醚溶液(4.1mL)的溶液在脱气的EtOH/H2O(5/1，200mL)溶液中于氮气下搅拌回流24小时。将反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和乙酸异丙酯之中。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶柱上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9.0/1.0/0.1)溶液多重色谱分离，得到所要产物的游离碱，为灰白色固体(0.35g，1.1mmol，27％)。此产物在甲醇中用1.0M HCl乙醚溶液(1.1mL，1.1mmol)处理，并自CH2Cl2/MeOH(1/1)中重结晶，得到灰白色固体标题化合物。m.p.262-263℃MS(ESI)m/e 320(M+H)+元素分析：C20H21N3O.HCl.H2O理论值：  C，64.25；H，6.47；N，11.24实验值：  C，64.31；H，6.09；N，11.09
                           化合物33-(2-氨基-乙基)-6-苄基吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮
将3-(2-氨基乙基)-6-苄基-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮(1mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(2mmo1)在氯苯(15mL)中的溶液于氮气下回流24小时，得到黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/e 228(M+H)+元素分析：C13H13N3O理论值：  C，68.70；H，5.70；N，18.49实验值：  C，68.51；H，5.59；N，18.29
                             化合物43-(2-N-苄氨基乙基)-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮
将3-(2-氨基-乙基)-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮(0.229g，1mmol，以上的化合物1)和三乙胺(1mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用苯甲酰氯(1当量)处理，将该混合物在室温下搅拌16小时。加水(25mL)，分离出有机物用水(15mL)、盐水(15mL)洗，干燥(MgSO4)。过滤并减压浓缩，得到黄色油状的所要酰胺(0.26g，产率78％)。将该酰胺的THF溶液(15mL)在N2气氛下冷却到0℃，逐滴加入氢化锂铝(1M THF溶液，1mL)进行处理。将混合物回流30分，冷却至0℃，多余的氢化物试剂用饱和NH4Cl溶液处理。将混合物过滤，减压浓缩，溶于乙酸乙酯(15mL)中，用水(2×20mL)、盐水(15mL)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，得到黄色油状标题化合物胺。MS(ESI)m/e 320(M+H)+元素分析：C20H21N3O理论值：  C，75.21；H，6.63；N，13.16实验值：  C，75.03；H，6.59；N，13.29药物组合物
适用的固相载体可以包括一种或多种物质，它们也可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压制助剂、粘合剂或药片崩解剂或包封材料起作用。在粉剂中，载体是与细分的活性成分混合的细分的固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压制性质的载体按合适的比例混合，压制成所要的形状和大小。粉剂和片剂优选含最高达99％的活性成分。合适的固相载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、环糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液相载体可以用来制备溶液、悬浮液、乳液、浆剂和酏剂。可将本发明活性成分溶于或悬浮于可药用的液体载体中，例如水、有机溶剂、二者的混合物或者可药用的油或脂肪。液相载体中可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色料、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和非肠道给药的液相载体的合适实例包括水(特别是含有以上添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物，以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是一种油质酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于非肠道给药的灭菌的液体形式组合物中使有灭菌的液体相载体。
灭菌的溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可以以例如肌内、腹膜内或皮下注射的方式使用。灭菌溶液也可以静脉内给药。口服给药可以采用液体或固体组合物的形式。
药物组合物优选是单位剂型，例如，片剂或胶囊。在这种形式，组合物被再分成含适量活性成分的单位剂量，单位剂型可以是包装好的组合物，例如包装的粉剂、小瓶剂、安瓿剂、预充好的注射器或含液体的香囊剂。单位剂型可以是例如胶囊或药片本身，也可以是适当数目的任何这类包装形式的组合物。
在治疗具体疾病时使用的治疗有效剂量必须由责任医师主观确定。本发明的用于治疗与5-HT7受体有关或受其影响的病症的新方法包括，使温血哺乳动物，包括人，施用有效数量的至少一种式(I)化合物及其无毒的可药用的成盐。该化合物可以口服、直肠、非肠道或局部地用于皮肤和粘膜给药。常用的日剂量取决于具体的化合物、治疗方法和所治疗的病症。常用日剂量对于口服是0.01-1000mg/kg，优选0.5-500mg/kg；对于非肠道用药为0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/kg。

Claims (17)

1.式I化合物或其可药用的盐其中：
R1是氢，1-8个碳原子的烷基，3-8个碳原子的环烷基，3-8元的杂环烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，或是(CH2)mAr或(CH2)mHet；
R2是氢，1-8个碳原子的烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R3是氢，1-8个碳原子的烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R4是氢或1-8个碳原子的烷基；
R是氢或1-4个碳原子的烷基；
X是[(CH＝CH)R]n，(CH2)n，[(C≡C)R]n，CHR(CH2)n，或CR2(CH2)n；
虚线代表任选存在的双键；
m是选自1或2的整数；
n是选自0、1或2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢或烷基。
3.权利要求1的化合物，该化合物是3-(2-氨基乙基)-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮。
4.权利要求1的化合物，该化合物是3-(2-氨基乙基)-6-苄基-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮。
5.权利要求1的化合物，该化合物是3-(2-氨基乙基)-6-苄基吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮。
6.权利要求1的化合物，该化合物是3-(2-N-苄氨基乙基)-1，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-g]异喹啉-5-酮。
7.一种药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐及一种药物载体或赋形剂其中：
R1是氢，1-8个碳原子的烷基，3-8个碳原子的环烷基，3-8元的杂环烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，或是(CH2)mAr或(CH2)mHet；
R2是氢，1-8个碳原子的烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R3是氢，1-8个碳原子的烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R4是氢或1-8个碳原子的烷基；
R是氢或1-4个碳原子的烷基；
X是[(CH＝CH)R]n，(CH2)n，[(C≡C)R]n，CHR(CH2)n，或CR2(CH2)n；
虚线代表任选存在的双键；
m是选自1或2的整数；
n是选自0、1或2的整数。
8.一种治疗与需要治疗的哺乳动物中5-HT7受体机能障碍有关的病症的方法，该方法包括对哺乳动物用对减轻该症状有效的一定数量的式I化合物或其可药用盐
Figure A0180443200041
其中：
R1是氢，1-8个碳原子的烷基，3-8个碳原子的环烷基，3-8元的杂环烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，或是(CH2)mAr或(CH2)mHet；
R2是氢，1-8个碳原子的烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R3是氢，1-8个碳原子的烷基，4-9个碳原子的烷基环烷基，4-9元的烷基杂环烷基，(CH2)nAr或(CH2)nHet；
R4是氢或1-8个碳原子的烷基；
R是氢或1-4个碳原子的烷基；
X是[(CH＝CH)R]n，(CH2)n，[(C≡C)R]n，CHR(CH2)n，或CR2(CH2)n；
虚线代表任选存在的双键；
m是选自1或2的整数；
n是选自0、1或2的整数。
9.权利要求7的方法，其中该病症是中枢神经系统失调。
10.权利要求7的方法，其中该中枢神经系统失调是焦虑或抑郁。
11.权利要求7的方法，其中该中枢神经系统失调是精神分裂症、睡眠障碍、偏头痛、酒瘾和毒瘾，或性机构障碍。
12.权利要求7的方法，其中该病症是心血管障碍。
13.权利要求7的方法，其中该病症是低血压。
14.权利要求7的方法，其中该病症是肾病。
15.权利要求7的方法，其中该病症是脓毒性休克。
16.权利要求7的方法，其中该病症是胃肠道紊乱。
17.权利要求7的方法，其中的紊乱是腹泻或粘液性结肠炎。
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