WO2009131200A1 - 過敏性腸症候群治療剤 - Google Patents

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bowel syndrome
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強 山形
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協和発酵キリン株式会社
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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Definitions

  • the present invention includes a first component comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, an abdominal pain ameliorating agent, a gastrointestinal motility regulating agent, a gastrointestinal motility stimulating agent,
  • the present invention relates to a therapeutic agent for irritable bowel syndrome and the like for administering the first component and the second component simultaneously or sequentially, wherein the second component selected from a depressant and an anxiolytic agent is an active ingredient.
  • IBS Irritable bowel syndrome
  • IBS Irritable bowel syndrome
  • Symptoms include diarrhea, abdominal pain, fullness, and constipation, and are classified into diarrhea type, constipation type, and diarrhea alternation type depending on the main symptoms.
  • the mental state may be accompanied by anxiety, irritability, tension, irritability, depression, and the like.
  • Gastrointestinal function is highly neuro-regulated and there are various receptors, and anticholinergic agents, antidiarrheals, laxatives are administered for gastrointestinal symptoms such as abdominal pain, diarrhea, and constipation. Antidepressants and anxiolytics are used as needed.
  • Serotonin 5-HT 3 receptor antagonist allosetron hydrochloride
  • ramosetron hydrochloride which is a serotonin 5-HT 3 receptor antagonist, is used as a therapeutic agent for diarrhea-type IBS in men.
  • tegaserod maleate which is a serotonin 5-HT 4 receptor agonist
  • lubiprostone which is a chloride channel activator
  • IBS treatment options are limited. Therefore, there is a need for new IBS therapeutic agents that have no gender differences in drug efficacy [Reviews in Gastroenterological Disorders, Volume 1, Issue 1, Page 2 ( 2001); British Journal of Clinical Pharmacology, 56, 362 (2003)].
  • Pharmacotherapy for irritable bowel syndrome is performed according to the IBS diagnosis and treatment guidelines [Psychosomatic and Treatment Guidelines, pp. 12-34, Kyowa Project (2006)].
  • First, as a first step high molecular weight polymers that have few side effects and high versatility, and gastrointestinal motility regulators such as trimebutine are used first. Additional medication is administered. That is, if diarrhea is dominant, use a lactic acid bacteria preparation, an anticholinergic agent for abdominal pain, and a laxative for constipation. If there is no improvement in these first-stage treatments, second-stage treatment is performed. Determine the involvement of stress or psychological abnormalities. If depression is dominant, an antidepressant is administered, and if anxiety is dominant, an anxiolytic is administered.
  • a therapeutic agent for urinary incontinence comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof (see Patent Documents 1 and 2), a therapeutic agent for overactive bladder (see Patent Document 3), a therapeutic agent for bladder hypersensitivity ( Patent document 4), bladder stimulation symptoms treatment for prostatic hypertrophy (see patent document 5), overactive bladder treatment for cerebrovascular disorder (see patent document 6), pruritus treatment (see patent document 7)
  • An antitussive see Patent Document 8
  • a pain treatment see Patent Document 9
  • a bronchial asthma treatment see Patent Document 10.
  • the object of the present invention is to provide a first component comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, as well as a therapeutic agent for diarrhea, a therapeutic agent for constipation, an abdominal pain remedy, a gastrointestinal motility regulator, a gastrointestinal motility stimulant.
  • a therapeutic agent for irritable bowel syndrome, etc. for administering the first component and the second component simultaneously or sequentially, comprising a second component selected from an antidepressant and an anxiolytic agent as an active ingredient It is in.
  • the present invention relates to the following (1) to (26).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, or a first component comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, Abdominal pain ameliorating agent, gastrointestinal motility regulator, gastrointestinal motility activator, antidepressant and anxiolytic agent, the second component selected as an active ingredient, the first component and the second component simultaneously or sequentially A therapeutic agent for irritable bowel syndrome for administration.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, or a first component comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, Abdominal pain ameliorating agent, gastrointestinal motility regulator, gastrointestinal motility activator, antidepressant and anxiolytic agent, the second component selected as an active ingredient, the first component and the second component simultaneously or sequentially A therapeutic agent for irritable bowel syndrome for administration.
  • R 1 is
  • the therapeutic agent for irritable bowel syndrome according to any one of (1) to (6), wherein the second component is a lactic acid bacterium.
  • the second component is ramosetron or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for irritable bowel syndrome according to any one of (1) to (6), wherein the second component is paroxetine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for irritable bowel syndrome according to any one of (1) to (6), wherein the second component is alprazolam or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for irritable bowel syndrome according to any of (1) to (6), wherein the second component is magnesium oxide.
  • the first component comprising the tricyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) above, as well as a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, an abdominal pain improving drug,
  • a pharmaceutical composition for treating irritable bowel syndrome, comprising a second component selected from a gastrointestinal motility regulator, a gastrointestinal motility activator, an antidepressant and an anxiolytic.
  • a first component comprising the tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) above, and a diarrheal therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, an abdominal pain ameliorating agent,
  • the first component comprising the tricyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) above, as well as a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, an abdominal pain improving drug,
  • a method for treating irritable bowel syndrome comprising a step of simultaneously or sequentially administering a second component selected from a gastrointestinal motility regulator, a gastrointestinal motility activator, an antidepressant and an anxiolytic.
  • a first component comprising a tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) for use in the treatment of irritable bowel syndrome; and Combination of the second component selected from antidiarrheal, constipation, abdominal pain, gastrointestinal motility, gastrointestinal motility, antidepressant and anxiolytic.
  • a first component comprising the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3) for the manufacture of a therapeutic agent for irritable bowel syndrome, and Use of a second component selected from diarrhea, constipation, abdominal pain, gastrointestinal motility, gastrointestinal motility, antidepressant and anxiolytic.
  • a first component comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, an abdominal pain ameliorating agent, a gastrointestinal motility regulating agent, a gastrointestinal motility stimulating agent,
  • a therapeutic agent for irritable bowel syndrome and the like for administering the first component and the second component simultaneously or sequentially, wherein the second component selected from a depressant and an anxiolytic agent is an active ingredient.
  • lower alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl. Tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,2,2-trimethylpropyl and the like.
  • Substituents in the substituted lower alkyl are the same or different, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy, substituted lower, having 1 to 4 substituents.
  • Alkoxy [substituents in the substituted lower alkoxy are the same or different and are, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy having 1 to 3 substituents.
  • lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkoxycarbonyl [substituents in the substituted lower alkoxycarbonyl are the same or different, for example, halogen, hydroxy, nitro, amino, mono (lower alkyl having 1 to 3 substituents) ) Substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower amine Kokishi and the like], and the like.
  • the lower alkyl part in mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, lower alkoxy and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl.
  • the two lower alkyl moieties in the di (lower alkyl) substituted amino may be the same or different.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of Compound (I) include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate and other inorganic acid salts, formate salts, Acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, glyoxylate, aspartate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone
  • Organic acid salts such as acid salts are exemplified, and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, Examples of the pharmaceutically acceptable ammoni
  • Examples of the pharmacologically acceptable organic amine addition salt include morphologic salts. Examples include addition salts such as phosphorus and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • the second component selected from antidiarrheal, constipation, abdominal pain remedy, gastrointestinal motility regulator, gastrointestinal motility activator, antidepressant and anxiolytic is a pharmacologically acceptable salt.
  • pharmacologically acceptable salt include the salts mentioned as examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound (I).
  • the tricyclic compounds used in the present invention can be produced according to the methods disclosed in the above-mentioned publications or pursuant thereto, and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, and washing. , Drying, concentration, recrystallization, various chromatographies and the like for isolation and purification.
  • a salt of compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if the tricyclic compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the form of a free base, the free base is A salt may be formed by dissolving or suspending in an appropriate solvent and adding an acid.
  • Compound (I) may have stereoisomers (eg, enantiomers, tautomers, etc.), but all possible stereoisomers and mixtures thereof are also irritable bowel syndrome of the present invention. It can be used as the first component in therapeutic agents, pharmaceutical compositions, kits, therapeutic methods and combinations.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also used as a therapeutic agent for irritable bowel syndrome of the present invention, It can be used as the first component in pharmaceutical compositions, kits, therapeutic methods and combinations.
  • Examples of the second component include diarrhea therapeutic agents, constipation therapeutic agents, abdominal pain improving agents, gastrointestinal motility regulators, gastrointestinal motility activators, antidepressants, and anxiolytics.
  • Examples of antidiarrheal drugs include antidiarrheal drugs such as loperamide and diphenoxylate, intestinals such as lactic acid bacteria and bifidobacteria, serotonin 5-HT 3 receptor blockers such as ramosetron, alosetron, silane cetron and DDP225, Arverapamil (AGI- 003) and the like, cystic fibrous transmembrane regulatory factor inhibitors such as Crofelemer, and corticotropin-releasing hormone antagonists such as BMS-562086 and GW-876008.
  • constipation therapeutic agents examples include osmotic laxatives such as magnesium oxide, D-sorbitol and polyethylene glycol, irritant laxatives such as sennoside, bisacodyl and picosulfate, fiber formulations such as methylcellulose and psyllium preparations, and chloride channels such as lubiprostone.
  • osmotic laxatives such as magnesium oxide, D-sorbitol and polyethylene glycol
  • irritant laxatives such as sennoside, bisacodyl and picosulfate
  • fiber formulations such as methylcellulose and psyllium preparations
  • chloride channels such as lubiprostone.
  • -Activators guanylate cyclase activators such as Linaclotide (MD-1100), and the like.
  • the high molecular weight polymer polycarbophil calcium can be used as both a diarrhea therapeutic agent and a constipation therapeutic agent.
  • abdominal pain ameliorating agent examples include mepenzolate bromide, thixidium bromide, butylscopolamine bromide, solifenacin, Hycosamine sulfate, dicyclomine, cimetropium bromide, antispasmodic agents such as Otilonium, amitriptyline, desipramine, amoxapine, imipramine , Tricyclic antidepressants such as clomipramine, trimipramine, nortriptyline, calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligands such as PD-217014, Pregabalin, Gabapentin, glucagon-like peptide agonists such as GTP-010, and adrenergic ⁇ receptors such as AGN-203818 Examples include body agonists.
  • gastrointestinal motility regulators include, for example, opioid receptor agonists such as trimebutin and Asimadoline, neurokinin receptor blockers such as Saredantant, Talnetant, Nepadutant, AV-608, SAR-102779, SSR-241586, and Solabegron. And adrenaline ⁇ 3 receptor agonists.
  • opioid receptor agonists such as trimebutin and Asimadoline
  • neurokinin receptor blockers such as Saredantant, Talnetant, Nepadutant, AV-608, SAR-102779, SSR-241586, and Solabegron.
  • adrenaline ⁇ 3 receptor agonists include, for example, opioid receptor agonists such as trimebutin and Asimadoline, neurokinin receptor blockers such as Saredantant, Talnetant, Nepadutant, AV-608, SAR-102779, SSR-241586, and Solabegron.
  • adrenaline ⁇ 3 receptor agonists include, for example, opioid receptor agonists such as trim
  • the gastrointestinal motility enhancers e.g., tegaserod, mosapride, Renzapride, serotonin 5-HT 4 receptor agonists, such as TD-5108, serotonin 5-HT 3 receptor agonists such as motilin agonists such as DDP-773 , Itopride having acetylcholinesterase inhibitory action and dopamine D 2 receptor antagonistic action, motilin agonist such as Mitemcinal, cholecystokinin CCK1 receptor antagonist such as Dexloxiglumide, adenosine A 2 receptor antagonist such as E3210, etc. .
  • motilin agonist such as Mitemcinal
  • cholecystokinin CCK1 receptor antagonist such as Dexloxiglumide
  • adenosine A 2 receptor antagonist such as E3210, etc.
  • antidepressant examples include, in addition to the above-mentioned tricyclic antidepressants, tetracyclic antidepressants such as cetiptiline, maprotiline, and mianserin, serotonin selective reuptake inhibitors such as paroxetine, fluvoxamine, sertraline, and citalopram. And serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors such as milnacipran and duloxetine.
  • Anti-anxiety agents include, for example, serotonin agonist 5-HT 1 such as alprazolam, etizolam, clothiazepam, diazepam, tofisopam, flutazolam, fltopazepam, bromazepam, lorazepam, ethyl loflazepate, Dextofisopam, etc., tandospirone, buspirone, etc. Examples include drugs.
  • the compound (I) used as the first component of the therapeutic agent for irritable bowel syndrome, the pharmaceutical composition and the kit of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the second component contain each of them.
  • the dose ratio (weight / weight) of compound (I), which is the first component, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the second component is the combination of the second component used and the second component used. It may be appropriately adjusted according to the efficacy, etc., and specifically, for example, a ratio between 1/300 to 1000/1, preferably 1/200 to 500/1, more preferably 1/100 to 100/1. is there.
  • a kit can be prepared, and each component can be administered to the same subject by the same route or different routes simultaneously or sequentially using the kit.
  • kits There are no particular limitations on the material, shape, etc. of the kit as long as it is a container that does not show, for example, denaturation of components that are contents by external temperature or light during storage, elution of chemical components from the container, etc. Consists of the above containers (eg, vials, bags, etc.) and contents, and the contents of the first component and the second component can be administered via separate routes (eg, tubes) or the same route Is used.
  • routes eg, tubes
  • test compounds contained in Compound (I) include (S)-(+)-5,5-dioxo-9- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2 -Methylpropanoylamino) -4,10-dihydrothieno [3,2-c] [1] benzothiepin-10-one [(S)-(+)-5,5-dioxo-9- (3,3,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) -4,10-dihydrothieno [3,2-c] [1] benzothiepin-10-one] (hereinafter Compound 1) was used.
  • Compound 1 is the same compound as Compound 1-25 of WO98 / 46587.
  • Test Example 1 Effect on restraint stress-induced defecation In patients with irritable bowel syndrome, intestinal motility due to stress is increased. Stress-induced defecation in rats is used as a model for diarrhea-type irritable bowel syndrome [Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 63, No. 4, pp. 495-502 (1993) ]]. The following method was used to examine the combined effect of the present compound on diarrhea (defecation enhancement) and an existing irritable bowel syndrome drug.
  • Rats In the experiment, male Wistar rats 6-7 weeks old (supplied by Charles River Japan) were used. Rats are housed in a metal cage in a breeding room with a room temperature of 19-25 ° C, a humidity of 30-70%, and a 12-hour light (7 am-7pm). Breeding with free access to water. Rats were lightly anesthetized with diethyl ether, and the chest and upper arms were wound with tape and subjected to slight stress. The normal group was only anesthetized with diethyl ether. Rats were transferred to individual breeding cages and stool collection was started, and the stool wet weight for 1 hour after stress loading was measured with an electronic balance. Compound 1 and the second component were orally administered 1 hour before restraint stress loading.
  • a 0.5 w / v% methylcellulose 400 aqueous solution (0.5 w / v% MC) was administered to the normal group and the control group.
  • Compound 1 was suspended in 0.5 w / v% MC at a concentration of 0.02 mg / mL and administered orally in a volume of 5 mL / kg (dosage dose 0.1 mg / kg).
  • the drug used as the second component was dissolved or suspended in 0.5 w / v% MC and orally administered in a volume of 5 mL / kg.
  • Polycarbophil calcium (hereinafter polycarbophil) is 500 mg / kg
  • Trimebutine maleate (hereinafter trimebutine) is 100 mg / kg
  • Loperamide hydrochloride (hereinafter Loperamide) is 1 mg / kg
  • Lactic acid bacteria The formulation Rackby (registered trademark) was orally administered at 1 g / kg.
  • Ramosetron hydrochloride (hereinafter, ramosetron) was orally administered at 0.01 mg / kg.
  • Paroxetine hydrochloride hydrate (hereinafter referred to as paroxetine) and alprazolam were orally administered at 3 mg / kg.
  • mepenzolate Anticholinergic mepenzolate bromide (hereinafter referred to as mepenzolate) and solifenacin succinate (hereinafter referred to as solifenacin) used for irritable bowel syndrome with strong abdominal pain symptoms were orally administered at 3 mg / kg.
  • solifenacin solifenacin succinate
  • Test Example 2 Effect on loperamide-induced constipation Patients with irritable bowel syndrome have increased intestinal motility and exhibit symptoms of convulsive constipation accompanied by abdominal pain. Convulsive constipation is known to be induced by administration of opioids such as morphine and loperamide, and opioid-induced constipation is used as a model of constipation-type irritable bowel syndrome [The Japanese Journal of Pharmacology (The Japanese Journal of Pharmacology), 86, 3, 281-288 (2001); i., 89, 2, 133-141 (2002)]. The following method was used to examine the combined effect of Compound (I) and the second component on constipation associated with irritable bowel syndrome.
  • opioids such as morphine and loperamide
  • Compound 1 and the second component were orally administered 1 hour before loperamide administration.
  • a 0.5 w / v% methylcellulose 400 aqueous solution (0.5% w / v% MC) was administered to the normal group and the control group.
  • Compound 1 was suspended in 0.5 ⁇ w / v% MC at a concentration of 0.02 mg / mL and orally administered in a volume of 5 ⁇ mL / kg (dosage dose 0.1 mg / kg).
  • the second component was dissolved or suspended in 0.5 w / v% MC and orally administered in a volume of 5 mL / kg.
  • Polycarbophil calcium (hereinafter, polycarbophil) was orally administered at 500 mg / kg, and tegaserod maleate (hereinafter, tegaserod) was orally administered at 1 mg / kg.
  • Magnesium oxide was orally administered at 200 mg / kg.
  • Paroxetine hydrochloride hydrate (hereinafter, paroxetine) was orally administered at 3 mg / kg.
  • Solifenacin succinate hereinafter, solifenacin
  • Rubiprostone was administered at 0.025 mg / kg.
  • the second component can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises, as an active ingredient, an effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and / or a therapeutic agent for diarrhea, a therapeutic agent for constipation, an abdominal pain remedy, a gastrointestinal motility modulator.
  • a second component selected from drugs, gastrointestinal motility activators, antidepressants and anxiolytics can be produced by uniformly mixing with a pharmacologically acceptable carrier.
  • These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for administration such as oral or parenteral (including intravenous).
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include sugars such as water, sucrose, sorbitol and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil, p -It can be produced using preservatives such as hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, starch, disintegrants such as sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl alcohol, hydroxy It can be produced using a binder such as propylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosages because they are easy to administer. When producing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • the injection can be prepared using a carrier comprising, for example, distilled water, salt solution, glucose solution, or a mixture of salt water and glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate auxiliary agent according to a conventional method.
  • the second component can be administered orally or parenterally as an injection or the like in the above pharmaceutical form, and its effective dose and number of administrations vary depending on the administration form, patient age, weight, symptoms, etc. 1 to 900 mg / 60 kg / day, preferably 1 to 200 mg / 60 kg / day is suitable.
  • Magnesium oxide is suitably 2000 mg / 60 kg / day
  • polycarbophil calcium is suitably 1500 to 3000 mg / 60 kg / day.
  • Formulation Example 1 Tablet (Compound 1) A tablet having the following composition was prepared by a conventional method. 250 g of Compound 1, 1598.5 g of mannitol, 100 g of sodium starch glycolate, 10 g of light anhydrous silicic acid, 40 g of magnesium stearate and 1.5 g of yellow iron sesquioxide were mixed by a conventional method. Using this mixture, tableting was performed with a tableting machine (Purepress Correct-12 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to obtain tablets (containing 25 mg of active ingredient per tablet).
  • a tableting machine Purepress Correct-12 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • Formulation Example 2 Injection (Compound 1) An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 1 g of Compound 1 and 5 g of D-mannitol to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide to adjust the pH to 6, and then add 1000 ml with distilled water for injection. Set to mL. The resulting mixture is aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • Formulation Example 3 Tablet (paroxetine hydrochloride) A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 0.4 g of paroxetine hydrochloride, 303.6 g of lactose and 68 g of potato starch are mixed, and 200 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is smelted by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • magnesium stearate was added and mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch, and tablets (containing 0.2 mg of active ingredient per tablet) To get).
  • RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • Formulation Example 4 Tablet (Compound of Compound 1 and paroxetine hydrochloride)
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of Compound 1, 0.4 g of paroxetine hydrochloride, 289.6 g of lactose and 56 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is smelted by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • a first component comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, a diarrhea therapeutic agent, a constipation therapeutic agent, an abdominal pain ameliorating agent, a gastrointestinal motility regulating agent, a gastrointestinal motility stimulating agent,
  • a therapeutic agent for irritable bowel syndrome and the like for administering the first component and the second component simultaneously or sequentially, wherein the second component selected from a depressant and an anxiolytic agent is an active ingredient.

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Abstract

　式（I）（式中、R1は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤、 　式（I）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を含有する、過敏性腸症候群の治療のための医薬組成物等を提供する。

Description

過敏性腸症候群治療剤
　本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤等に関する。
　過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome: IBS）は、明らかな腸の器質的異常が無いにも関わらず、排便と関連する腹部不快感あるいは腹痛と便通異常を呈する症候群で、機能性腸疾患の一つである。その病態の形成には、消化管運動異常、消化管知覚異常、心理社会的要因（ストレス）が関わることが知られている。症状は、下痢、腹痛、腹満感、便秘等で、主とする症状によって、下痢型、便秘型、下痢便秘交替型に分類される。また、精神状態としては、不安、過敏、緊張、焦燥、抑うつ等を伴うことがある。消化器機能は高度に神経調節されており、また多様に受容体が存在しており、腹痛、下痢、便秘等の消化器症状に対して抗コリン剤、止瀉剤、下剤がそれぞれ投与されており、必要に応じて抗うつ薬や抗不安薬が用いられている。また、下痢型IBS治療剤としてセロトニン5-HT3受容体拮抗薬である塩酸アロセトロンが知られているが、重篤な胃腸障害、特に虚血性大腸炎（ischemic colitis）と重篤な便秘が認められるため、重症な女性患者にのみ適応されている。一方、セロトニン5-HT3受容体拮抗薬である塩酸ラモセトロンは男性における下痢型IBS治療剤として用いられている。また、便秘型IBS治療剤として、セロトニン5-HT4受容体作動薬であるマレイン酸テガセロド、及びクロライドチャネル・アクティベーターであるルビプロストンが知られているが、女性患者へのみの適応である。また、下痢型及び便秘型IBSの両方の治療剤として高吸水性ポリマーであるポリカルボフィルカルシウムが知られている。しかしながら、IBS治療の選択肢は限られている。そこで現在、薬効に性差が無い、新規なIBS治療剤が求められている［レビューズ・イン・ガストロエンテロロジカル・ディスオーダーズ（Reviews in Gastroenterological Disorders）、第1巻、第1号、2頁（2001年）；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（British Journal of Clinical Pharmacology）、第56巻、362頁（2003）］。
　過敏性腸症候群の薬物療法は、IBS診断・治療ガイドラインに沿って行われる［心身症・治療ガイドライン、12～34頁、協和企画（2006年）］。まず、第1段階として、副作用が少なく、汎用性の高い製剤である高分子重合体ならびにトリメブチンを代表とする消化管運動調節薬がはじめに用いられ、これで改善がない場合、優勢症状に応じて、薬物が追加投与される。すなわち、下痢が優勢であれば乳酸菌製剤を、腹痛には抗コリン剤を、便秘には下剤を併用する。これら第1段階治療において改善が認められない場合は、第2段階の治療が行われる。ストレスあるいは心理的異常の関与を判断し、うつが優勢であれば抗うつ薬を、不安が優勢であれば抗不安薬を併用投与する。ストレスと心理的異常の関与が乏しい場合には、器質的疾患の除外を確認した後、便秘には消化管運動賦活薬、下痢にはロペラミド等の下痢治療薬、腹痛には抗うつ薬を併用投与する［メディシナ（medicina）、第40巻、第9号、1514頁（2003年）］。
　三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする尿失禁治療剤（特許文献1及び2参照）、過活動膀胱治療剤（特許文献3参照）、膀胱知覚過敏治療剤（特許文献4参照）、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤（特許文献5参照）、脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤（特許文献6参照）、そう痒治療剤（特許文献7参照）、鎮咳剤（特許文献8参照）、疼痛治療剤（特許文献9参照）、気管支喘息治療剤（特許文献10参照）が知られている。
国際公開第97/14672号パンフレット 国際公開第98/46587号パンフレット 国際公開第02/078710号パンフレット 国際公開第02/078711号パンフレット 国際公開第02/078712号パンフレット 国際公開第2005/000293号パンフレット 国際公開第03/041704号パンフレット 国際公開第2004/087131号パンフレット 国際公開第2005/007154号パンフレット 国際公開第2005/011674号パンフレット
　本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤等を提供することにある。
　本発明は、以下の（1）～（26）に関する。
（1）式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、R1は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤。
（2）R1が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
である前記（1）記載の過敏性腸症候群治療剤。
（3）R1が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
である前記（1）記載の過敏性腸症候群治療剤。
（4）過敏性腸症候群が下痢型過敏性腸症候群である前記（1）～（3）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（5）過敏性腸症候群が便秘型過敏性腸症候群である前記（1）～（3）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（6）過敏性腸症候群が下痢便秘交替型過敏性腸症候群である前記（1）～（3）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（7）第2成分がポリカルボフィルカルシウムである前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（8）第2成分がトリメブチンまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（9）第2成分がロペラミドまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（10）第2成分が乳酸菌である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（11）第2成分がラモセトロンまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（12）第2成分がパロキセチンまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（13）第2成分がアルプラゾラムまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（14）第2成分がソリフェナシンまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（15）第2成分がメペンゾラートまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（16）第2成分がテガセロドまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（17）第2成分が酸化マグネシウムである前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（18）第2成分がルビプロストンまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）～（6）のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
（19）前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を含有する、過敏性腸症候群の治療のための医薬組成物。
（20）前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有するキット。
（21）過敏性腸症候群の治療のための前記（20）記載のキット。
（22）下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる薬剤と同時に投与するための、前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（23）前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬のいずれかを含有する医薬組成物。
（24）前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を同時にまたは逐次的に投与する工程を含む、過敏性腸症候群の治療方法。
（25）過敏性腸症候群の治療に使用するための、前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分の組み合わせ。
（26）過敏性腸症候群治療剤の製造のための、前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分の使用。
　本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤等が提供される。
　以下、式（I）で表される化合物を、化合物（I）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
　式（I）の基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1～6のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル等が挙げられる。
　置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～4の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。
　ここで、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ジ(低級アルキル)置換アミノにおける2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
　ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　化合物（I）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
　化合物（I）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
　下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分は薬理学的に許容される塩であってもよい。該薬理学的に許容される塩としては、例えば前記化合物（I）の薬理学的に許容される塩の例示で挙げた塩が挙げられる。
　本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
　化合物（I）の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させれば良い。
　なお、化合物（I）には立体異性体（例えば、鏡像異性体、互変異性体等）が存在し得るが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の過敏性腸症候群治療剤、医薬組成物、キット、治療方法及び組み合わせにおける第1成分として用いることができる。
　また、化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の過敏性腸症候群治療剤、医薬組成物、キット、治療方法及び組み合わせにおける第1成分として用いることができる。
　また、第2成分としては、例えば、下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬、抗不安薬等が挙げられる。下痢治療薬としては、例えば、ロペラミド、ジフェノキシレート等の止瀉薬、乳酸菌、ビフィズス菌等の整腸剤、ラモセトロン、アロセトロン、シランセトロン、DDP225等のセロトニン5-HT3受容体遮断薬、Arverapamil（AGI-003）等のカルシウムチャネルブロッカー、Crofelemer等の嚢胞性線維性膜貫通調節因子阻害薬、BMS-562086、GW-876008等の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬等が挙げられる。便秘治療薬としては、例えば、酸化マグネシウム、D-ソルビトール、ポリエチレングリコール等の浸透圧性下剤、センノシド、ビサコジル、ピコスルファート等の刺激性下剤、メチルセルロース、オオバコ製剤等の繊維製剤、ルビプロストン等のクロライドチャネル・アクティベーター、Linaclotide（MD-1100）等のグアニル酸シクラーゼ活性化薬等が挙げられる。高分子重合体ポリカルボフィルカルシウムは下痢治療薬、便秘治療薬の両方として用いることができる。腹痛改善薬としては、例えば、臭化メペンゾラート、臭化チキジウム、臭化ブチルスコポラミン、ソリフェナシン、Hycosamine sulfate、ジシクロミン、臭化シメトロピウム、Otilonium等の抗コリン作用を有する鎮痙薬、アミトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン等の三環系抗うつ薬、PD-217014、Pregabalin、Gabapentin等のカルシウムチャネルα2δリガンド、GTP-010等のグルカゴン様ペプチド作動薬、AGN-203818等のアドレナリンα受容体作動薬等が挙げられる。消化管運動調節薬としては、例えば、トリメブチン、Asimadoline等のオピオイド受容体作動薬、Saredutant、Talnetant、Nepadutant、AV-608、SAR-102779、SSR-241586等のニューロキニン受容体遮断薬、Solabegron等のアドレナリンβ3受容体作動薬等が挙げられる。消化管運動賦活薬としては、例えば、テガセロド、モサプリド、Renzapride、TD-5108等のセロトニン5-HT4受容体作動薬、DDP-773等のセロトニン5-HT3受容体作動薬等のモチリン作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とドパミンD2受容体拮抗作用を有するイトプリド、Mitemcinal等のモチリン作動薬、Dexloxiglumide等のコレシストキニンCCK1受容体拮抗薬、E3210等のアデノシンA2受容体拮抗薬等が挙げられる。抗うつ薬としては、例えば、前記の三環系抗うつ薬に加えて、セチプチリン、マプロチリン、ミアンセリン等の四環系抗うつ薬、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラム等のセロトニン選択的再取り込み阻害薬、ミルナシプラン、デュロキセチン等のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬等が挙げられる。抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、クロチアゼパム、ジアゼパム、トフィソパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、Dextofisopam等のベンゾジアゼピン系薬剤、タンドスピロン、ブスピロン等のセロトニン5-HT1A受容体作動薬等が挙げられる。
　本発明の過敏性腸症候群治療剤、医薬組成物及びキットの第1成分として使用される化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩と、第2成分は、これらそれぞれを含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができる。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは逐次的に使用または投与することができる。
　第1成分である化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩と、第2成分との用量比（重量／重量）は、使用する第2成分との組み合わせ、使用する第2成分の効力等に応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば1/300～1000/1、好ましくは1/200～500/1、より好ましくは1/100～100/1の間の比である。
　複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と、第2成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは逐次的に、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することができる。
　該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等が見られない容器であれば材質、形状等は特に限定されない2つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である第1成分と第2成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。
　次に、化合物（I）と下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分の併用効果を試験例により説明する。試験例1及び2において、化合物（I）に含まれる試験化合物としては、(S)-(+)-5,5-ジオキソ-9-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイルアミノ)-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-10-オン［(S)-(+)-5,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-one］（以下、化合物1）を用いた。なお、化合物1はWO98/46587の化合物1-25と同一化合物である。
試験例1：拘束ストレス誘発排便に対する作用
　過敏性腸症候群患者は、ストレスによる腸管運動が亢進している。ラットにおいてストレス誘発排便亢進が、下痢型過敏性腸症候群のモデルとして用いられる［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Japanese Journal of Pharmacology）、第63巻、第4号、495-502頁（1993年）］。以下の方法により、下痢（排便亢進）に対する本願化合物と既存の過敏性腸症候群治療薬との併用効果を検討した。
　実験には、雄性Wistar系ラット6～7週齢（日本チャールス・リバー供給）を使用した。ラットは室温19～25 ℃、湿度30～70%、一日12時間照明（午前7時～午後7時）の飼育室にて、金属ケージに5～6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
　ラットをジエチルエーテルにより軽麻酔し、胸部及び上腕部をテープで巻き、軽度ストレスをかけた。正常群は、ジエチルエーテルの麻酔のみを行った。ラットを個別飼育用ケージに移して採便を開始し、ストレス負荷後1時間の便湿重量を電子天秤で測定した。化合物1及び第2成分は、拘束ストレス負荷の1時間前に経口投与した。正常群及びコントロール群には、0.5w/v%メチルセルロース400水溶液（0.5 w/v% MC）を投与した。化合物1は、0.5 w/v% MCで0.02 mg/mLの濃度に懸濁し、5 mL/kgの容量で経口投与した（投与用量0.1 mg/kg）。第2成分として用いる薬剤は、0.5 w/v% MCに溶解あるいは懸濁させて、5 mL/kgの容量で経口投与した。ポリカルボフィルカルシウム（以下、ポリカルボフィル）は500 mg/kgを、トリメブチン・マレイン酸塩（以下、トリメブチン）は100 mg/kgを、塩酸ロペラミド（以下、ロペラミド）は1 mg/kgを、乳酸菌製剤のラックビー（登録商標）は1 g/kgを経口投与した。塩酸ラモセトロン（以下、ラモセトロン）は0.01 mg/kgで経口投与した。パロキセチン塩酸塩水和物（以下、パロキセチン）及びアルプラゾラムは3 mg/kgで経口投与した。腹痛症状が強い過敏性腸症候群に用いられる抗コリン薬の臭化メペンゾラート（以下、メペンゾラート）及びコハク酸ソリフェナシン（以下、ソリフェナシン）は、3 mg/kgで経口投与した。
　群構成（各群n=10～15）は、以下の通りである。
　　　正常群：0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋ジエチルエーテル麻酔
　　　コントロール群：0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋拘束ストレス
　　　化合物1投与群：化合物1 0.1 mg/kg＋0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋拘束ストレス
　　　第2成分投与群：第2成分投与＋0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋拘束ストレス
　　　併用投与群（化合物1＋第2成分）：化合物1 0.1 mg/kg＋第2成分投与＋拘束ストレス
　統計学的解析は、統計解析ソフトSAS（Release 9.1.3, SAS Institute Inc.）を用いて行った。各2群間の比較にはWilcoxon rank sum testを用いた。P<0.05を有意差ありと判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例2：ロペラミド誘発便秘に対する作用
　過敏性腸症候群患者は腸管運動が亢進しており、腹痛を伴う痙攣性便秘の症状を呈する。痙攣性便秘は、モルヒネ、ロペラミド等のオピオイド投与によっても誘発されることが知られており、便秘型過敏性腸症候群のモデルとしてオピオイド誘発便秘が用いられる［ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（The Japanese Journal of Pharmacology）、第86巻、第3号、281-288頁（2001年）；同、第89巻、第2号、133-141頁（2002年）］。以下の方法により、過敏性腸症候群に伴う便秘に対する化合物（I）と第2成分の併用効果を検討した。
　試験には、雄性SD系ラット6～7週齢（日本チャールス・リバー供給）を使用した。ラットは室温19～25 ℃、湿度30～70%、一日12時間照明（午前7時～午後7時）の飼育室にて、金属ケージに5～6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
　塩酸ロペラミド（以下、ロペラミド）を経口投与し、ラットを個別飼育用のケージに移して採便を開始した。正常群には蒸留水を経口投与した。ロペラミドまたは蒸留水投与8時間後に便を採集し、便を乾燥（100 ℃, 6時間）した後に電子天秤で重量を測定した。ロペラミドは蒸留水で1 mg/mLの溶液を調製し、5 mL/kgの容量で経口投与した。
　化合物1及び第2成分は、ロペラミド投与の1時間前に経口投与した。正常群及びコントロール群には、0.5w/v%メチルセルロース400水溶液（0.5 w/v% MC）を投与した。化合物1は、0.5 w/v% MCで0.02 mg/mLの濃度に懸濁し、5 mL/kgの容量で経口投与した（投与用量0.1 mg/kg）。第2成分は、0.5 w/v% MCに溶解あるいは懸濁させて、5 mL/kgの容量で経口投与した。ポリカルボフィルカルシウム（以下、ポリカルボフィル）は500 mg/kgを、マレイン酸テガセロド（以下、テガセロド）は1 mg/kgを経口投与した。酸化マグネシウムは、200 mg/kgを経口投与した。パロキセチン塩酸塩水和物（以下、パロキセチン）は3 mg/kgで経口投与した。コハク酸ソリフェナシン（以下、ソリフェナシン）は、3 mg/kgで経口投与した。ルビプロストンは、0.025 mg/kgで投与した。
　群構成（各群n=12）は、以下の通りである。
　　　正常群：0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋蒸留水 5 mL/kg
　　　コントロール群：0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋ロペラミド5 mg/kg
　　　化合物1投与群：化合物1 0.1 mg/kg＋0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋ロペラミド5 mg/kg
　　　第2成分投与群：第2成分投与＋0.5 w/v% MC 10 mL/kg＋ロペラミド5 mg/kg
　　　併用投与群（化合物1＋第2成分）：化合物1 0.1 mg/kg＋第2成分投与＋ロペラミド5 mg/kg
　統計学的解析は、統計解析ソフトSAS（Release 9.1.3, SAS Institute Inc.）を用いて行った。各2群間の比較にはWilcoxon rank sum testを用いた。P<0.05を有意差ありと判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩、ならびに／または下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
　経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤及びシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
　また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
　化合物（I）またはその薬理学的に許容される塩、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、1～900 mg／60 kg／日、好ましくは1～200 mg／60 kg／日が適当である。なお、酸化マグネシウムは2000 mg／60 kg／日、ポリカルボフィルカルシウムは1500～3000 mg／60 kg／日が適当である。
　以下に、実施例によって本発明の態様を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例1：錠剤（化合物1）
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
　250 gの化合物1、マンニトール1598.5 g、澱粉グリコール酸ナトリウム100 g、軽質無水ケイ酸10 g、ステアリン酸マグネシウム40 g及び黄色三二酸化鉄1.5 gを常法により混合した。この混合物を用い、径8 mmの杵を有する打錠機（菊水社製Purepress Correct-12型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分25 mgを含有する）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
製剤例2：注射剤（化合物1）
　常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
　1 gの化合物1及びD-マンニトール5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
製剤例3：錠剤（塩酸パロキセチン）
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
　塩酸パロキセチン0.4 g、乳糖303.6 g及び馬鈴薯澱粉68 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液200 gを加える。この混合物を常法により錬合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム8.0 gを加えて混合し、径8 mmの杵を有する打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分0.2 mgを含有する）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
製剤例4：錠剤（化合物1と塩酸パロキセチンの合剤）
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
　40 gの化合物1、塩酸パロキセチン0.4 g、乳糖289.6 g及び馬鈴薯澱粉56 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。この混合物を常法により錬合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム2.0 gを加えて混合し、径8 mmの杵を有する打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分0.2 mgを含有する）を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤等が提供される。

Claims (26)

  1. 式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、R1は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有効成分とする、該第1成分と該第2成分を同時にまたは逐次的に投与するための過敏性腸症候群治療剤。
  2. R1が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である請求項1記載の過敏性腸症候群治療剤。
  3. R1が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である請求項1記載の過敏性腸症候群治療剤。
  4. 過敏性腸症候群が下痢型過敏性腸症候群である請求項1～3のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  5. 過敏性腸症候群が便秘型過敏性腸症候群である請求項1～3のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  6. 過敏性腸症候群が下痢便秘交替型過敏性腸症候群である請求項1～3のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  7. 第2成分がポリカルボフィルカルシウムである請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  8. 第2成分がトリメブチンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  9. 第2成分がロペラミドまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  10. 第2成分が乳酸菌である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  11. 第2成分がラモセトロンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  12. 第2成分がパロキセチンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  13. 第2成分がアルプラゾラムまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  14. 第2成分がソリフェナシンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  15. 第2成分がメペンゾラートまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  16. 第2成分がテガセロドまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  17. 第2成分が酸化マグネシウムである請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  18. 第2成分がルビプロストンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1～6のいずれかに記載の過敏性腸症候群治療剤。
  19. 請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を含有する、過敏性腸症候群の治療のための医薬組成物。
  20. 請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を有するキット。
  21. 過敏性腸症候群の治療のための請求項20記載のキット。
  22. 下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる薬剤と同時に投与するための、請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  23. 請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬のいずれかを含有する医薬組成物。
  24. 請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分を同時にまたは逐次的に投与する工程を含む、過敏性腸症候群の治療方法。
  25. 過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分の組み合わせ。
  26. 過敏性腸症候群治療剤の製造のための、請求項1～3のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる第1成分、ならびに下痢治療薬、便秘治療薬、腹痛改善薬、消化管運動調節薬、消化管運動賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬から選ばれる第2成分の使用。
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