JP3219541B2 - チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な有機化合物及び
それを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系障害の治療に有用な特定のチ
エノベンゾジアゼピン化合物が、英国特許第１５３３２
３５号及びヨーロッパ特許公報第０４５４４３６号に記
載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な有機
化合物及びそれを含む医薬組成物を提供することを目的
とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は以下の
式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 は水素またはハロゲンを表
し、Ｒ2 はＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10
アルキニル、１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換さ
れていてもよいＣ3-6 シクロアルキル、シクロアルキル
基が１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換されていて
もよいＣ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、または
置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4 アルキル基を表
わす。）を有する化合物またはその塩である。該化合物
は、中枢神経系についての活性を試験するための実験的
スクリーニングにおいて活性であり、その結果は、中枢
神経系の広い範囲の障害の治療における有用性を示して
いる。
【０００７】上記の式において、Ｒ1 はハロゲンであっ
てもよく、該ハロゲン置換基は好ましくはフッ素または
塩素である。該ハロゲン原子は、好ましくは７位に結合
している。Ｒ2 がＣ1-10アルキル基である場合、Ｒ
2 は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びオクチルの如き
直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｃ2-10アルケニル基
としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテ
ニル、４−ペンテニル及び７−オクテニルが挙げられ
る。Ｃ2-10アルキニルとしては、例えば、２−プロピニ
ル、３−ブチニル、４−ペンチニル及び７−オクチニル
が挙げられる。Ｃ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル
は、Ｃ1-4 アルキル基に結合した、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルの如きシクロアルキル基であり、好ましい例はシク
ロプロピルメチル基である。該Ｃ3-6 シクロアルキル基
は、１〜３のＣ1-4 アルキル置換基、特にメチルで置換
されていてもよい。置換されていてもよいフェニル基と
は、フェニルまたは、例えば、Ｃ1-4 アルキル（特にメ
チル）、Ｃ1-4 アルコキシ（特にメトキシまたはエトキ
シ）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン（特に塩
素またはフッ素）、トリハロメチル（特にトリフルオロ
メチル）、カルボキシ基またはＣ1-4 アルコキシカルボ
ニル基から選ばれる１またはそれ以上、好ましくは１〜
３の置換基で置換されたフェニルである。フェニル−Ｃ
1-4 アルキルの好ましい例はベンジルである。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、
Ｒ1 が水素またはハロゲンであり、Ｒ2 がＣ1-4 アルキ
ル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ3-6 シク
ロアルキル−Ｃ1-4 アルキルまたは置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1-4 アルキル基であるグループである。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましいグループは、Ｒ1 が水
素またはハロゲンであり、Ｒ2 がＣ3-10アルキル、Ｃ
3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルであるグループ
である。好ましいＲ1 は水素であり、好ましいＲ2 はＣ
3-10アルキル、特にＣ3-8 アルキル、より好ましくはＣ
3 またはＣ4 アルキルであり、具体的にはプロピル及び
イソプロピルである。本発明の化合物は塩にすることが
でき、かかる塩は本発明に含まれる。それらは如何なる
周知の酸付加塩であってもよい。好ましくは、この塩は
薬学的に許容でき、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫
酸またはリン酸の如き無機酸、例えば、グリコール酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安
息香酸または有機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはナフタレン
−２−スルホン酸の如き有機酸との塩の如き好適な酸と
の非毒性付加塩である。
【０００９】Ｒ2 置換基のフェニル核が酸性官能基を有
している場合は、塩基との塩が、例えば、水酸化アンモ
ニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩及び炭酸水素塩；並びに脂肪族及び芳香族のアミ
ン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミンから
誘導される。かかる塩の製造に特に有用な塩基には、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシ
ルアミン及びエタノールアミンが挙げられる。カリウ
ム、ナトリウム及びリチウム塩型が好ましい。薬学的に
許容できる塩に加えて、本発明には他の塩も含まれる。
それらは化合物の精製または他の化合物、例えば、薬学
的に許容できる塩の製造における中間体として役立ち、
または、同定、特性決定または精製に有用である。本発
明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含み、
その方法は式：
【００１０】
【化４】
【００１１】の化合物の（１０位の）アニオンをアルキ
ル化する工程を含む。該反応は、例えば、Ｘがハロゲン
（特に塩素または臭素）またはＣ1-4 アルキルスルホネ
ートの如き脱離基である式Ｒ2 Ｘの通常のアルキル化
剤、及びｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの
如き好適な塩基を使用する周知の操作によって行うこと
ができる。好ましくは、反応温度は−７０℃〜＋８０℃
であり、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミドの如き有機溶媒が使用される。式Ｒ2 Ｘのア
ルキル化剤は周知であり、式（II）の化合物は、英国特
許第１５３３２３５号及びヨーロッパ特許第０４５４４
３６号に記載された方法に従って製造することができ
る。上記のように、本発明の化合物は有用な中枢神経系
活性を有している。この活性は確立された操作を使用す
る様式によって示される。例えば、本発明の化合物は、
神経細胞レセプターへの結合度を測定するために設計さ
れたインビトロ結合分析において活性である。 3Ｈ−Ｓ
ＣＨ２３３９０結合分析〔ビラード（Billard, M）ら、
Life Sciences 35 1885 (1984)〕において１μＭ未満の
ＩＣ50であることによって示されるとおり、本発明の化
合物はドパミンＤ−１レセプターで活性である。該化合
物は抗ムスカリン−抗コリン作動活性をも有する。
【００１２】更に、本発明の化合物はセロトニンレセプ
ターにおいて活性である。例えば、上記の式（Ｉ）にお
いてＲ1 が水素でありＲ2 がＣ3-8 アルキル、Ｃ3-10ア
ルケニルまたはＣ3-10アルキニル、特にＲ2 がＣ3-10ア
ルキル（特にＣ3 またはＣ4アルキル、具体的にはプロ
ピル及びイソプロピル）である化合物のあるものは、ウ
ォング（Wong D. T.）ら，European Journal of Pharma
cology 166 (1989) 109-110 に記載された試験で測定し
た場合、５−ＨＴ3 レセプターに関して高レベルの活性
を示す。具体的には、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がプロピ
ル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルである化合物
は、それぞれ２８、６８、６４及び８９ナノモルのＩＣ
50を有する。それらは、５−ＨＴ1 及び５−ＨＴ2 レセ
プターに比して、これらレセプターについて一定の選択
性をも有する。本発明の化合物は、抗精神病活性の断定
的な標準インビトロ試験においても活性である。それら
は、マウスにおいてアポモルヒネ−誘発登上挙動（apom
orphine-induced climbing behaviour）に拮抗した〔モ
ーア（Moore N.A.）ら，Psychopharmacology 94 (2),
263-266 (1988)及び96, 539 (1988)〕。該化合物はラッ
トの条件回避応答も阻害する。
【００１３】かかる試験は、弛緩性、抗不安性または抗
嘔吐性を有する神経弛緩薬としての可能性があり、精神
分裂症、分裂病様疾患及び急性躁病の如き精神病状態の
治療に有用であることを示している。本発明の化合物が
少ない投与量でひどくない不安状態の治療に使用できる
ことも示されている。更に、５−ＨＴ3 レセプターでの
高レベルの活性を有する好ましい化合物が、鬱病；異常
な記憶喪失の如き記憶欠損；片頭痛；苦難；及び、例え
ば、アルコール、モルヒネ、ニコチン及びハロペリドー
ルの如き薬剤の望ましくない濫用の治療に使用できるこ
とも示されている。それらは、強い不安及びパニック障
害（panic disorder）の如き不安障害の治療に使用でき
る可能性がある。
【００１４】本発明の化合物は、幅広い投与量範囲で効
果があり、投与される実際の投与量は治療を要する状態
に依存する。例えば、大人の治療においては、１日当た
り0.０５〜３０mg、好ましくは0.１〜２０mgを使用して
もよい。投与量を分割して投与してもよいが、通常は１
日１回の投与で充分である。ひどくない不安状態には、
0.１〜５mg、好ましくは0.５〜１mgのような低い投与量
範囲がより適当であるが、精神病の治療のためには、１
日当たり２〜１５mg、好ましくは2.５〜１０mgの投与量
範囲が適当である。精神病を患っている患者についての
適当な養生法を選ぶに当たり、１日当たり２〜１５mgの
投与量で始めるのがしばしば必要であり、該疾病が抑制
される状況にある場合には投与量は１日当たり0.５〜１
mgに低くできる。
【００１５】本発明の化合物は経口または注射によって
投与することができ、この目的のため、通常、それは医
薬組成物の形で使用される。従って、本発明は、薬学的
に許容できるキャリアーとともに、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容できる酸付加塩を活性成分として
含む医薬組成物を包含する。本発明の組成物の製造にお
いて、医薬組成物の製造のための従来技術を使用するこ
とができる。例えば、該活性物質を、通常、キャリアー
と混合するか、キャリアーで希釈するか、または、カプ
セル、袋（sachet）、紙若しくは他の容器の形態のキャ
リアー内に包む。キャリアーが希釈剤として機能する場
合は、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤また
は媒質として作用する固体、半固体または液体原料であ
ってもよい。活性成分は、粒状の固体容器上、例えば、
袋中に吸着されてもよい。好適なキャリアーの例は、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ類、アラビアゴム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸
メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムまたは鉱油である。望ましくは、本発明の化合物を、
患者への投与の後に活性成分が急速に、持続的にまたは
緩やかに放出するように配合してもよい。
【００１６】投与方法に依存して、本発明の組成物は、
非経口用途の錠剤、カプセル、注射溶液；経口用途の懸
濁剤またはエリキシル剤；または座剤として配合しても
よい。好ましくは、各服用単位が0.１〜２０mg、より普
通には0.５〜１０mgの活性成分を含有するような投与単
位形態で、本発明の組成物を配合してもよい。好ましい
本発明の製剤は、0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの活
性成分を、薬学的に許容できるキャリアーとともに含む
カプセルまたは錠剤である。更に好ましい製剤は単位投
与形態中に0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの活性成分
を、薬学的に許容できる希釈剤とともに含む注射剤であ
る。やはり望ましい製剤である注射製剤のタイプは、単
位投与が好ましくは１００mgまでを含有する、筋肉内注
射用の持続的に放出する製剤である。以下の実施例は本
発明を説明するものである。
【００１７】
【実施例】実施例１ 2,10−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼ
ピン 乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム／ベンゾフェノン
から蒸留）中の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン（3.１ｇ）（ヨーロッパ特許公報第０４５
４４３６号）溶液を攪拌し、−７０℃に冷却した。テト
ラメチルエチレンジアミン（1.１６ｇ）を添加した後、
温度を−６０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム
（6.２５ml，1.６Ｍ溶液）を添加した。暗赤色溶液を１
５分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（1.４２ｇ）を添
加した。室温になるまで反応液を放置し、その間に赤色
は消えた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。該溶媒を水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。生成物を、展開溶媒に酢酸エチルを使用して、フロ
リシル（Florisil）上でクロマトグラフィーで精製し、
アセトニトリルから結晶化させて表題の化合物を得た。
m.p.１２６〜１２８℃。
【００１８】同じ出発物質から以下の化合物を同様に合
成した： 10−エチル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.１２５〜１２７℃ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−プロペニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１１０〜１１２℃ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−プロピニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１５５〜１５６℃ 10−ベンジル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.１８８〜１９０℃（塩酸塩として） 10−ブチル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.２３５〜２３７℃（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−メチルプロピル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.２３８〜２４０℃
（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−ペンチル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.２１０〜２１２℃（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−オクチル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.２０８〜２１０℃（塩酸塩として）
【００１９】７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン（英国特許第１５３３２３５
号）から以下の化合物を同様に合成した： ７−フルオロ−2,10−ジメチル−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕
ベンゾジアゼピン m.p.１４５〜１４７℃ 10−エチル−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１２８〜１３０℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−プロピル−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.６７〜７０℃ 10−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−メチル
−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエ
ノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.５０〜
５２℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−（２−プロペニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１０８〜
１１１℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−（２−プロピニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.５０〜５
５℃ 10−ベンジル−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.６５〜６７℃
【００２０】実施例２ ２−メチル−10−（１−メチルエチル）−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２−メチル−
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン（3.１２ｇ）溶
液に、水素化ナトリウム（0.６３ｇ，５０％分散物）を
添加した。反応混合物を室温で３０分間、次いで、６０
〜７０℃で３０分間攪拌した。反応液を４０℃に冷却
し、臭化イソプロピル（1.１３ml）を添加して１時間放
置した。水を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出し、水
で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。２％メタノール
／ジクロロメタン及びフラッシュシリカを使用したクロ
マトグラフィーで表題の化合物を得た。m.p.１２０〜１
２１℃。同じ出発物質から以下の化合物を同様に合成し
た： ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−プロピル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.１２２〜１２３℃ 10−シクロプロピルメチル−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１０５〜１０６℃ 本発明の活性化合物を使用して以下の製剤を調製した。
【００２１】実施例３ 活性物質を適当な希釈剤、滑剤、崩壊剤及び結合剤と顆
粒化し、圧縮することによって錠剤を調製した。 本発明の化合物 5.０mg ステアリン酸マグネシウム 0.９mg 微晶質セルロース ７5.０mg ポビドン １5.０mg スターチ，直接圧縮可能 ２０4.１mg実施例４ 活性物質の水性注射液を、使用前にふさわしい無菌希釈
剤中で溶液（総容量１０ml）に戻す凍結乾燥充填物とし
て調製した。 本発明の化合物 ２0.０mg マンニトール ２0.０mg ｐＨを５〜5.５に調節するため の１規定塩酸または１規定水酸 化ナトリウム
【００２２】実施例５ 筋肉内注射用の徐放性注射剤を、油性ビヒクル中で微粉
化した活性物質の無菌懸濁液から形成した。 本発明の化合物 ６5.０mg ステアリン酸アルミニウム 0.０４mg ごま油 ２ml実施例６ 活性物質をスターチ及びシリコンスターチとブレンド
し、硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって製
剤を調製した。 ２９０mgカプセル当たり 本発明の化合物 2.５mg 0.９６％シリコン２２０を有する粉末状スターチ ２１7.５mg 粉末状スターチ ７0.０mg
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 (72)発明者 テランス マイケル ホッテン イギリス ハムプシャー ジーユー14 ８ピーエル ファーンボロー コーヴ ウェスト ヒース ロード 134 (72)発明者 ディヴィッド エドワード タッパー イギリス バークシャー アールジー６ ３エイティー リーディング ローワ ー アーリー ミルデンホール クロー ズ ８ (56)参考文献 特開 昭52−39689（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開454436（ＥＰ，Ａ １) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．23 （1980）Ｐ．878−884 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中R1は水素であり、R2はC3またはC4アルキルであ
    る。）の化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 製薬的に許容できる希釈剤またはキャリ
    アーとともに、請求項１に記載の化合物または製薬的に
    許容できるその塩を含む中枢神経作用医薬組成物。
  3. 【請求項３】 式（II） 【化２】 （式中、R1は水素である）の化合物のアニオンをアルキ
    ル化する工程を含む、請求項１記載の化合物の製造方
    法。
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