ES2691092T3 - Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos - Google Patents

Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos Download PDF

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Eric Hryhorenko
Banumathi Sankaran
Thomas R. DECORY
Theresa TUBBS
Linda COLT
Maarten VLIEGEN
Pieter Rik HASPESLAGH
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4.

Description

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DESCRIPCION
Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos Campo de la Invención
La presente invención se refiere al campo de los inmunoensayos, y en particular a los anticuerpos que se unen a la risperidona que pueden usarse en inmunoensayos para la detección de risperidona.
Antecedentes
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico y debilitante que afecta aproximadamente al 0,45-1% de la población mundial (van Os, J.; Kapur, S. "Schizophrenia" Lancet 2009, 374, 635-645). Los principales objetivos del tratamiento son lograr la remisión sostenida de los síntomas psicóticos, reducir el riesgo y las consecuencias de la recaída, y mejorar el funcionamiento del paciente y la calidad de vida en general. Aunque muchos pacientes con esquizofrenia pueden lograr la estabilidad de los síntomas con la medicación antipsicótica disponible, el mal cumplimiento de la medicación es una razón común de recaída con medicamentos orales administrados diariamente. Varios estudios (AAbdel-Baki, A.; Ouellet-Plamondon, C.; Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis" Journal of Affective Disorders 2012, 138, S3-S14) que investigan los resultados del incumplimiento han demostrado que los pacientes con esquizofrenia que no toman su medicación según lo prescrito tienen mayores tasas de recaída, ingreso hospitalario y suicidio así como mortalidad aumentada. Se estima que del 40 al 75% de los pacientes con esquizofrenia tienen dificultades para seguir un régimen de tratamiento oral diario (Lieberman, J. A.; Stroup, T. S.; McEvoy, J. P.; Swartz, M. S.; Rosenheck, R. A.; Perkins, D. O.; Keefe, R. S. E.; Davis, S. M.; Davis, C. E.; Lebowitz, B. D.; Severe, J.; Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia" New England Journal of Medicine 2005, 353(12), 1209-1223).
La monitorización de fármacos terapéutica (TDM) es la cuantificación de las concentraciones en suero o plasma de fármacos, incluyendo los fármacos antipsicóticos, para la monitorización y optimización del tratamiento. Tal monitorización permite, por ejemplo, la identificación de pacientes que no cumplen su régimen de medicación, que no están logrando dosis terapéuticas, que no responden a dosis terapéuticas, que tienen una tolerabilidad subóptima, que tienen interacciones fármaco-fármaco farmacocinéticas, o que tienen un metabolismo anormal que da como resultado concentraciones en plasma inapropiadas. Hay una considerable variabilidad individual en la capacidad del paciente para absorber, distribuir, metabolizar y excretar fármacos antipsicóticos. Tales diferencias pueden estar provocadas por enfermedad concurrente, edad, medicación concomitante o peculiaridades genéticas. Las diferentes formulaciones de fármacos también pueden influir en el metabolismo de los fármacos antipsicóticos. La TDM permite la optimización de dosis para pacientes individuales, mejorando los resultados terapéuticos y funcionales. La TDM permite además a un médico que prescribe asegurar el cumplimiento con las dosificaciones prescritas y el logro de concentraciones en suero eficaces.
Hasta la fecha, los métodos para determinar los niveles de concentraciones en suero o en plasma de fármacos antipsicóticos implican el uso de cromatografía líquida (LC) con detección de UV o espectrometría de masas, y radioinmunoensayos (ver, por ejemplo, Woestenborghs et al., 1990 "On the selectivity of some recently developed RIA's" in Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis 20:241-246. Analysis of Drugs and Metabolites, Including Anti-infective Agents; Heykants et al., 1994 "The Pharmacokinetics of Risperidone in Humans: A Summary", J Clin Psychiatry 55/5, suppl:13-17; Huang et al., 1993 "Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects", Clin Pharmacol Ther 54:257-268). Los radioinmunoensayos detectan una o ambas de risperidona y paliperidona. Salamone et al. en la Patente de Estados Unidos N° 8.088.594 divulgan un inmunoensayo competitivo para la risperidona usando anticuerpos que detectan tanto risperidona y paliperidona, pero no metabolitos farmacológicamente inactivos. Los anticuerpos usados en el inmunoensayo competitivo se desarrollan contra un inmunógeno particular. ID Labs Inc. (Londres, Ontario, Canadá) comercializa un ELISA para la olanzapina, otro medicamento antipsicótico, que también utiliza un formato competitivo. Las Instrucciones de uso indican que el ensayo está diseñado con propósitos de cribado y está destinado a uso forense o de investigación, y no está destinado específicamente para uso terapéutico. Las instrucciones recomiendan que todas las muestras positivas se confirmen con cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC-MS) e indican que el anticuerpo usado detecta olanzapina y clozapina (ver ID Labs Inc., "Instructions For Use Data Sheet IDEL-F083", Fecha de Revisión 8 de agosto de 2011). Algunos de estos métodos, concretamente HPLC y GC/MS, pueden ser costosos y requieren mucho trabajo, y generalmente solo se realizan en laboratorios grandes o especializados que tienen el equipo apropiado. Existe una necesidad de otros métodos para determinar los niveles de fármacos antipsicóticos, particularmente métodos que puedan realizarse en la consulta de un médico (donde el tratamiento para un paciente individual puede ajustarse en consecuencia de una manera mucho más oportuna) y en otros entornos médicos que carecen de equipos de LC o GC/MS o que requieren resultados de pruebas rápidas.
Sumario de la Invención
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La presente invención está dirigida a un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a la risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4.
Los anticuerpos de la presente invención pueden proporcionarse en kits de ensayo y dispositivos de ensayo, con un dispositivo actualmente preferido siendo un dispositivo de ensayo de flujo lateral que proporciona un análisis en el punto de atención.
La invención proporciona además un método para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención que está marcado con un marcador detectable, en donde el anticuerpo marcado y la risperidona presentes en la muestra forman un complejo marcado; y (ii) detectar el complejo marcado para detectar la risperidona en la muestra.
Además, se proporciona un método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención, y con risperidona o un compañero de unión competitivo de la risperidona, en donde uno del anticuerpo y la risperidona o el compañero de unión competitivo del mismo está marcado con un marcador detectable, y en donde la muestra de risperidona compite con la risperidona o su compañero de unión competitivo por la unión al anticuerpo; y (ii) detectar el marcador para detectar la muestra de risperidona.
Breve Descripción de los Dibujos
Las Figs. 1 y 2 muestran los resultados de ELISA Competitivo generados con el hibridoma 5-9;
La Fig. 3 muestra los resultados de ELISA Competitivo generados con el clon 2A5 de risperidona/paliperidona;
La Fig. 4 muestra el formato de inmunoensayo competitivo usado en un dispositivo de ensayo de flujo lateral; La Fig. 5 muestra una curva de respuesta a la dosis típica generada con el clon 5-9 de risperidona/paliperidona;
La Fig. 6 muestra el diseño de chip de un dispositivo de ensayo de flujo lateral de acuerdo con la presente invención;
La Fig. 7 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de aripiprazol generado con el anticuerpo 5C7 y un compañero de unión competitivo de aripiprazol marcado;
La Fig. 8 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de olanzapina generado con el anticuerpo 4G9-1 y un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado;
La Fig. 9 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de quetiapina generado con el anticuerpo 11 y un compañero de unión competitivo de quetiapina marcada;
La Fig. 10 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de risperidona generado con el anticuerpo 5-9 y un compañero de unión competitivo de risperidona marcado;
La Fig. 11 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene aripiprazol generada con el anticuerpo 5C7 de aripiprazol en presencia de un compañero de unión competitivo de aripiprazol marcado, sin curva de respuesta a la dosis para olanzapina, quetiapina o risperidona en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 12 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene olanzapina generada con el anticuerpo de olanzapina 4G9-1 en presencia de un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado, sin curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, quetiapina o risperidona en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada;
La Fig. 13 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene quetiapina generada con anticuerpo de quetiapina 11 en presencia de un compañero de unión competitivo de quetiapina marcado, sin una curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o risperidona en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 14 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene risperidona generada con el anticuerpo de risperidona 5-9 en presencia de un compañero de unión competitivo de risperidona marcado, sin curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o quetiapina en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 15 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene aripiprazol generada con el anticuerpo de aripiprazol 5C7 en presencia de un compañero de unión competitivo de aripiprazol marcado, sin curva de respuesta a la dosis para olanzapina, quetiapina o risperidona en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 16 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene olanzapina generada con el anticuerpo de olanzapina 4G9-1 en presencia de un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado, sin una curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, quetiapina o risperidona en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitiva marcado para cada uno;
La Fig. 17 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene quetiapina generada con el anticuerpo de quetiapina 11 en presencia de un compañero de unión competitivo de
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quetiapina marcado, sin una curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o risperidona en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 18 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene risperidona generada con el anticuerpo de risperidona 5-9 en presencia de un compañero de unión competitivo de risperidona marcado, sin curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o quetiapina en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 19 muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de aripiprazol generada como un control positivo con la curva de respuesta a la dosis de aripiprazol generada en el formato múltiplex;
La Fig. 20 muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de olanzapina generada como un
control positivo con la curva de respuesta a la dosis de olanzapina generada en el formato múltiplex;
La Fig. 21muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de quetiapina generada como un control positivo con la curva de respuesta a la dosis de quetiapina generada en el formato múltiplex; y La Fig. 22 muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de risperidona generada como un
control positivo con la curva de respuesta a la dosis de risperidona generada en el formato múltiplex.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes términos se usan para describir las relaciones de secuencia entre dos o más secuencias de polinucleótidos o aminoácidos: "secuencia de referencia", "ventana de comparación", "identidad de secuencia", "porcentaje de identidad de secuencia", "identidad sustancial", "similitud" y "homólogo". Una "secuencia de referencia" es una secuencia definida usada como base para una comparación de secuencias; una secuencia de referencia puede ser un subconjunto de una secuencia mayor, por ejemplo, un segmento de una secuencia de ADNc o gen de longitud completa dada en una lista de secuencias o puede comprender una secuencia de ADNc o gen completa; una secuencia de referencia puede comprender un segmento de una secuencia de aminoácidos completa que codifica una proteína como se da en un listado de secuencias o puede comprender una secuencia de aminoácidos completa que codifica una proteína. Generalmente, una secuencia de referencia tiene por lo menos 18 nucleótidos o 6 aminoácidos de longitud, frecuentemente por lo menos 24 nucleótidos u 8 aminoácidos de longitud, y a menudo por lo menos 48 nucleótidos o 16 aminoácidos de longitud. Como dos secuencias de polinucleótidos o aminoácidos pueden cada una (1) comprender una secuencia (es decir, una porción de la secuencia de nucleótidos o aminoácidos completa) que es similar entre las dos moléculas, y (2) puede comprender además una secuencia que es divergente entre las dos secuencias de polinucleótidos o aminoácidos, las comparaciones de secuencias entre dos (o más) moléculas se realizan típicamente comparando secuencias de las dos moléculas en una "ventana de comparación" para identificar y comparar regiones locales de similitud de secuencia. Una "ventana de comparación", como se usa en la presente, se refiere a un segmento conceptual de por lo menos 18 posiciones de nucleótidos contiguas o 6 aminoácidos en donde la secuencia de polinucleótidos o secuencia de aminoácidos puede compararse con una secuencia de referencia de por lo menos 18 nucleótidos contiguos o 6 aminoácidos y en donde la porción de la secuencia de polinucleótidos o la secuencia de aminoácidos en la ventana de comparación puede comprender adiciones, deleciones, sustituciones y similares (es decir, huecos) del 20 por cien o menos en comparación con la secuencia de referencia (que no comprende adiciones o deleciones) para el alineamiento óptimo de las dos secuencias. El alineamiento óptimo de secuencias para alinear una ventana de comparación puede realizarse mediante el algoritmo de homología local de Smith y Waterman, Adv. Appl. Math 2:482 (1981), por el algoritmo de alineamiento de homología de Needlemen y Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), mediante el método de búsqueda por similitud de Pearson y Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), mediante implementaciones informáticas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en el Paquete de Software Wisconsin Genetics Versión 7.0 (Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), paquetes de software Geneworks o MacVector), o mediante inspección, y se selecciona el mejor alineamiento (es decir, el que da como resultado el porcentaje de identidad más alto sobre la ventana de comparación) generado por los varios métodos.
El término "identidad de secuencia" significa que dos secuencias de polinucleótidos o aminoácidos son idénticas (es decir, sobre una base de nucleótido por nucleótido o residuo de aminoácido por residuo) sobre la ventana de comparación. El término "porcentaje de identidad de secuencia" se calcula comparando dos secuencias óptimamente alineadas sobre la ventana de comparación, determinando el número de posiciones en las que la base de ácido nucleico idéntica (por ejemplo, A, T, C, G o U) o residuo de aminoácido tiene lugar en ambas secuencias para producir el número de posiciones coincidentes, dividiendo el número de posiciones coincidentes por el número total de posiciones en la ventana de comparación (es decir, el tamaño de la ventana) y multiplicando el resultado por 100 para obtener el porcentaje de identidad de secuencia. El término "identidad sustancial" como se usa en la presente denota una característica de una secuencia de polinucleótidos o de aminoácidos, en donde la secuencia de polinucleótidos o de aminoácidos comprende una secuencia que tiene por lo menos un 85 por cien de identidad de secuencia, preferiblemente por lo menos un 90 a 95 por cien de identidad de secuencia, más habitualmente por lo menos un 99 por cien de identidad de secuencia en comparación con una secuencia de referencia sobre una ventana de comparación de por lo menos 18 posiciones de nucleótidos (6 aminoácidos), frecuentemente sobre una ventana de por lo menos 24-48 posiciones de nucleótidos (8-16 aminoácidos), en donde el porcentaje de identidad de secuencia se calcula comparando la secuencia de referencia con la secuencia que puede incluir deleciones o adiciones que totalizan el 20 por cien o menos de la secuencia de referencia sobre la ventana de comparación. La secuencia de referencia puede ser un subconjunto de una secuencia más grande. El término "similitud", cuando se
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usa para describir un polipéptido, se determina comparando la secuencia de aminoácidos y las sustituciones de aminoácidos conservadas de un polipéptido con la secuencia de un segundo polipéptido. El término "homólogo", cuando se usa para describir un polinucleótido, indica que dos polinucleótidos, o secuencias designadas de los mismos, cuando se alinean y se comparan de manera óptima, son idénticos, con inserciones o deleciones de nucleótidos apropiadas, en por lo menos un 70% de los nucleótidos, habitualmente de aproximadamente un 75% a un 99%, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente de un 98% a un 99% de los nucleótidos.
Un "marcador", "molécula detectora", "informador" o "marcador detectable" como se usa en la presente es cualquier molécula que produce, o puede inducirse que produzca, una señal detectable. El marcador puede conjugarse con un analito, inmunógeno, anticuerpo o con otra molécula, como un receptor o una molécula que se puede unir a un receptor como un ligando, particularmente un hapteno o anticuerpo. Un marcador puede unirse directa o indirectamente por medio de una fracción de enlace o puente. Ejemplos no limitativos de marcadores incluyen isótopos radiactivos (por ejemplo, 1251), enzimas (por ejemplo, p-galactosidasa, peroxidasa), fragmentos de enzimas, sustratos de enzimas, inhibidores de enzimas, coenzimas, catalizadores, fluoróforos (por ejemplo, rodamina, isotiocianato de fluoresceína o FITC, o Dylight 649), colorantes, quimioluminiscentes y luminiscentes (por ejemplo, dioxetanos, luciferina) o sensibilizadores.
La invención proporciona un anticuerpo aislado que se une a la risperidona. La invención proporciona además un kit de ensayo y un dispositivo de ensayo que comprenden el anticuerpo. Se proporciona además un método para detectar risperidona en una muestra, que incluye un método de inmunoensayo competitivo.
En una realización, la presente invención está dirigida a un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4.
Las realizaciones actualmente preferidas del anticuerpo de la presente invención son: un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos la SEQ ID NO: 3 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos la SEQ ID NO: 4.
Realizaciones actualmente preferidas adicionales del anticuerpo de la presente invención son: 1) un anticuerpo que comprende una secuencia de CDR1 de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácido 44 a 60 de la SEQ ID NO: 3, una secuencia de CDR2 de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácido 76 a 82 de la SEQ ID NO: 3, una secuencia de CDR3 de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácido 115 a 123 de la SEQ ID NO: 3, una secuencia de CDR1 de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácido 45 a 54 de la SEQ ID NO: 4, una secuencia de CDR2 de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácido 69 a 85 de la SEQ ID NO: 4, y una secuencia de CDR3 de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácido 118 a 122 de la SEQ ID NO: 4.
Detalles adicionales de los anticuerpos de la presente invención se proporcionan en la sección siguiente titulada "Anticuerpos". La presente invención proporciona además un kit de ensayo que comprende el anticuerpo, así como un dispositivo de ensayo que comprende el anticuerpo. Preferiblemente, el dispositivo de ensayo es un dispositivo de ensayo de flujo lateral. Detalles adicionales de los kits de ensayo y dispositivos de ensayo se proporcionan a continuación en la sección titulada "Kits y Dispositivos de Ensayo".
La invención proporciona además un método para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención que está marcado con un marcador detectable, en donde el anticuerpo marcado y la risperidona presentes en la muestra forman un complejo marcado; y (ii) detectar el complejo marcado para detectar la risperidona en la muestra. Detalles adicionales del método para detectar la risperidona de acuerdo con la presente invención se proporcionan en la sección siguiente titulada "Inmunoensayos".
Además, se proporciona un método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención, y con risperidona o un compañero de unión competitivo de la risperidona, en donde uno del anticuerpo y la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma está marcado con un marcador detectable, y en donde la muestra de risperidona compite con la risperidona o su compañero de unión competitivo por la unión con el anticuerpo; y (ii) detectar el marcador para detectar la muestra de risperidona. Detalles adicionales del método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona de acuerdo con la presente invención se proporcionan en la sección siguiente titulada "Inmunoensayos".
En una realización preferida de la presente invención, la detección de risperidona va acompañada de la detección de uno o más analitos además de la risperidona. Preferiblemente, el uno o más analitos son fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona, y más preferiblemente los fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona se seleccionan del grupo que consiste de: aripiprazol, paliperidona, quetiapina, olanzapina y metabolitos de los
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mismos.
Como se ha tratado anteriormente, los anticuerpos de la presente invención pueden usarse en ensayos para detectar la presencia y/o cantidad del fármaco antipsicótico en muestras de pacientes. Tal detección permite la monitorización de fármacos terapéutica permitiendo todos los beneficios de la misma. La detección de niveles de fármacos antipsicóticos puede ser útil para muchos propósitos, cada uno de los cuales representa otra realización de la presente invención, incluyendo: determinación del seguimiento del paciente o cumplimiento con la terapia prescrita; uso como una herramienta de decisión para determinar si un paciente debe convertirse de un régimen antipsicótico oral a un régimen antipsicótico inyectable de acción prolongada; uso como una herramienta de decisión para determinar si el nivel de dosis o intervalo de dosificación de antipsicóticos orales o inyectables debe aumentarse o disminuirse para garantizar el logro o mantenimiento de niveles de fármacos eficaces o seguros; uso como una ayuda en el inicio de la terapia con fármacos antipsicóticos proporcionando evidencia de la consecución de los niveles de pK mínimos; uso para determinar la bioequivalencia del fármaco antipsicótico en formulaciones múltiples o de múltiples fuentes; uso para evaluar el impacto de la polifarmacia y las interacciones fármaco-fármaco potenciales; y uso como una indicación de que un paciente debe ser excluido o incluido en un ensayo clínico y como una ayuda en el seguimiento posterior del cumplimiento de los requisitos de la medicación del ensayo clínico.
ANTICUERPOS
La presente invención proporciona un anticuerpo aislado que se une a la risperidona. El término "anticuerpo" se refiere a una proteína específica capaz de unirse a un antígeno o una porción del mismo (de acuerdo con esta invención, capaz de unirse a un fármaco antipsicótico o metabolito del mismo). Un anticuerpo se produce en respuesta a un inmunógeno que puede haberse introducido en un huésped, por ejemplo, un animal o un humano, mediante inyección. El término genérico "anticuerpo" incluye anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos.
"Anticuerpo" o "fragmento de anticuerpo de unión a antígeno" se refiere a un anticuerpo intacto, o un fragmento del mismo, que compite con el anticuerpo intacto por la unión. En términos generales, se dice que un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un antígeno se une específicamente a un antígeno cuando la constante de disociación es menor que o igual a 1 pM, preferiblemente menor que o igual a 100 nM y lo más preferible menor que o igual a 10 nM. La unión puede medirse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, siendo un ejemplo el uso de un instrumento BIAcore™.
Los anticuerpos están compuestos por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena pesada tiene un dominio o región variable (Vh) seguido de un dominio o región constante (Ch1), una región bisagra, y dos dominios o regiones constantes más (Ch2 y Ch3). Cada cadena ligera tiene un dominio o región variable (Vl) y un dominio o región constante (Cl) Los dominios o regiones variables de las cadenas pesada y ligera forman el paratopo del anticuerpo (una estructura análoga a una cerradura), que es específico para un epítopo particular (análogamente similar a una llave), permitiendo que el paratopo y el epítopo se unan entre sí con precisión. Dentro del dominio variable, los giros variables de las cadenas p, tres cada uno en las cadenas ligera y pesada, son responsables de la unión al antígeno. Estos giros se denominan regiones determinantes de la complementariedad (cDr, concretamente, CDR1, CDR2 y CDR3).
Los fragmentos de anticuerpos comprenden una porción de un anticuerpo intacto, preferiblemente la región de unión al antígeno o variable del anticuerpo intacto. Los fragmentos de unión incluyen los fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; minicuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos de cadena sencilla (por ejemplo, scFV); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Se entiende que un anticuerpo distinto de un anticuerpo "biespecífico" o "bifuncional" tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos.
Como se usa en la presente, "epítopo" incluye cualquier determinante de proteína capaz de unirse específicamente a una inmunoglobulina o receptor de células T. Los determinantes epitópicos consisten habitualmente de agrupaciones superficiales químicamente activas de moléculas como aminoácidos o cadenas laterales de azúcar y habitualmente tienen características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Se dice que dos anticuerpos "se unen al mismo epítopo" ("compiten") si se muestra que un anticuerpo compite con el segundo anticuerpo en un ensayo de unión competitiva, por cualquiera de los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (como el Método BIAcore™ mencionado anteriormente). En referencia a un hapteno (como la risperidona u otro fármaco antipsicótico), se puede generar un anticuerpo contra la molécula de hapteno no antigénica conjugando el hapteno con un portador inmunogénico. Luego se genera un anticuerpo que reconoce un "epítopo" definido por el hapteno.
"Aislado" cuando se usa en el contexto de un anticuerpo significa alterado "por la mano del hombre" de cualquier estado natural; es decir, que, si es de origen natural, ha sido cambiado o retirado de su entorno original, o ambos. Por ejemplo, un anticuerpo de origen natural presente de forma natural en un animal vivo en su estado natural no está "aislado", pero el mismo anticuerpo separado de los materiales coexistentes de su estado natural está "aislado", como se emplea el término en la presente. Los anticuerpos pueden aparecer en una composición,
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como un reactivo de inmunoensayo, que no son composiciones de origen natural, y en la misma permanecen anticuerpos aislados dentro del significado de ese término tal como se emplea en la presente.
"Reactividad cruzada" se refiere a la reacción de un anticuerpo con un antígeno que no se usó para inducir ese anticuerpo.
Preferiblemente, el anticuerpo de la presente invención se unirá al fármaco y a cualquier metabolito farmacológicamente activo deseado. Alterando la localización de la unión de un portador inmunogénico en un conjugado de fármaco, pueden diseñarse en los anticuerpos la selectividad y la reactividad cruzada con metabolitos y/o fármacos relacionados. Para la risperidona, la reactividad cruzada con metabolitos de risperidona como 9- hidroxirisperidona (paliperidona, que también se administra como un fármaco antipsicótico), 7-hidroxirisperidona y N- dealquilresperidona puede ser o no deseable. Puede ser deseable un anticuerpo que reaccione de forma cruzada con la risperidona y la paliperidona, que no reaccione con la 7-hidroxirisperidona o la N-dealquilresperidona, detectando de este modo la risperidona y su principal metabolito farmacológicamente activo. Alternativamente, puede ser deseable detectar los metabolitos farmacológicamente activos, risperidona y paliperidona, por separado, aunque no se detectan los metabolitos inactivos, 7-hidroxirisperidona y N-dealquilresperidona. Pueden generarse anticuerpos que detectan múltiples de estos fármacos y/o metabolitos, o pueden generarse anticuerpos que los detecten por separado (definiendo por tanto las propiedades de "unión específica" del anticuerpo). Un anticuerpo se une específicamente a uno o más compuestos cuando su unión del uno o más compuestos es equimolar o sustancialmente equimolar.
Los anticuerpos de la presente se describen por las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de sus dominios variables. Cada uno se generó inoculando un huésped con un conjugado que comprende un fármaco antipsicótico conjugado con un portador inmunogénico. Habiendo proporcionado ahora las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de los mismos, los anticuerpos pueden producirse mediante métodos recombinantes como los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 4.166.452
También pueden generarse fragmentos de anticuerpos que contengan sitios de unión específicos para el fármaco antipsicótico. Tales fragmentos incluyen, pero no están limitados a, los fragmentos F(ab')2 que pueden producirse mediante digestión con pepsina de la molécula de anticuerpo y los fragmentos Fab que pueden generarse reduciendo los puentes de disulfuro de los fragmentos F(ab')2. Alternativamente, pueden construirse bibliotecas de expresión de Fab para permitir la identificación rápida y fácil de fragmentos Fab monoclonales con la especificidad deseada ((Huse et al., Science 256:1270-1281 (1989)). Los fragmentos de anticuerpos Fab, Fv y ScFv pueden todos expresarse y secretarse de Escherichia coli, permitiendo la producción de grandes cantidades de estos fragmentos. Alternativamente, los fragmentos Fab'-SH pueden recuperarse directamente de E. coli y acoplarse químicamente para formar fragmentos F(ab')2 (Carter et al., BioTechnology 10:163-167 (1992)). Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos son conocidas por los expertos en la técnica. También se prevén fragmentos Fv de cadena sencilla (scFv) (ve las Patentes de Estados Unidos N° 5.761.894 y 5.587.458). Los fragmentos Fv y sFv son las únicas especies con sitios de combinación intactos que están desprovistos de regiones constantes; por tanto, es probable que muestren una unión no específica reducida. El fragmento de anticuerpo puede ser también un "anticuerpo lineal", por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.642.870, por ejemplo. Tales fragmentos de anticuerpos lineales pueden ser monoespecíficos o biespecíficos.
KITS Y DISPOSITIVOS DE ENSAYO
También puede proporcionarse un kit de ensayo (también denominado kit de reactivo) que comprende un anticuerpo como se ha descrito con anterioridad. Un kit de reactivo representativo puede comprender un anticuerpo que se une al fármaco antipsicótico, risperidona, un complejo que comprende un análogo de un fármaco antipsicótico o un derivado del mismo acoplado a una fracción de marcador, y opcionalmente también puede comprender uno o más calibradores que comprenden una cantidad conocida de un fármaco antipsicótico o un estándar relacionado.
La frase "kit de ensayo" se refiere a un conjunto de materiales y reactivos que se usa para realizar un ensayo. Los reactivos pueden proporcionarse en combinación empaquetada en el mismo recipiente o en recipientes separados, dependiendo de sus reactividades cruzadas y estabilidades, y en forma líquida o liofilizada. Las cantidades y proporciones de reactivos proporcionados en el kit pueden seleccionarse para proporcionar resultados óptimos para una aplicación particular. Un kit de ensayo que incorpora características de la presente invención comprende anticuerpos que se unen a la risperidona. El kit puede comprender además compañeros de unión competitivos de la risperidona y materiales de calibración y control.
La frase "material de calibración y control" se refiere a cualquier material estándar o de referencia que contiene una cantidad conocida de un analito. Una muestra sospechosa de contener un analito y el material de calibración correspondiente se analizan bajo condiciones similares. La concentración de analito se calcula comparando los resultados obtenidos para el espécimen desconocido con los resultados obtenidos para el estándar. Esto se hace comúnmente construyendo una curva de calibración.
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Los anticuerpos que incorporan características de la presente invención pueden incluirse en un kit, recipiente, paquete o dispensador junto con instrucciones para su utilización. Cuando los anticuerpos se suministran en un kit, los diferentes componentes del inmunoensayo pueden envasarse en recipientes separados y mezclarse antes del uso. Tal envasado de los componentes por separado puede permitir el almacenamiento a largo plazo sin disminuir sustancialmente el funcionamiento de los componentes activos. Además, los reactivos pueden envasarse en ambientes inertes, por ejemplo, bajo una presión positiva de gas nitrógeno, gas argón o similar, que se prefiere especialmente para reactivos que son sensibles al aire y/o a la humedad.
Los reactivos incluidos en kits que incorporan características de la presente invención se pueden suministrar en todo tipo de recipientes de tal manera que las actividades de los diferentes componentes se conserven sustancialmente mientras que los mismos componentes no se adsorben o alteran sustancialmente por los materiales del recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ampollas, botellas, tubos de ensayo, viales, matraces, jeringuillas, sobres, por ejemplo, forrados con papel de aluminio, y similares. Los recipientes pueden estar compuestos de cualquier material adecuado incluyendo, pero no limitados a, vidrio, polímeros orgánicos, por ejemplo, policarbonato, poliestireno, polietileno, etc., cerámica, metal, por ejemplo, aluminio, aleaciones metálicas, por ejemplo, acero, corcho y similares. Además, los recipientes pueden comprender uno o más puertos de acceso estériles, por ejemplo, para acceder a través de una aguja, como puede proporcionarse mediante un tabique. Los materiales preferidos para los tabiques incluyen caucho y politetrafluoroetileno del tipo vendido con el nombre comercial TEFLON por DuPont (Wilmington, DE). Además, los recipientes pueden comprender dos o más compartimentos separados por divisiones o membranas que pueden retirarse para permitir el mezclado de los componentes.
Los kits de reactivos que incorporan las características de la presente invención también pueden suministrarse con materiales de instrucción. Las instrucciones se pueden imprimir, por ejemplo, en papel y/o se pueden suministrar en un medio de lectura electrónico. Alternativamente, pueden proporcionarse instrucciones dirigiendo a un usuario a un sitio web de Internet, por ejemplo, especificado por el fabricante o distribuidor del kit y/o por correo electrónico.
El anticuerpo también puede proporcionarse como parte de un dispositivo de ensayo. Tales dispositivos de ensayo incluyen dispositivos de ensayo de flujo lateral. Un tipo común de dispositivo de ensayo de flujo lateral desechable incluye una zona o área para recibir la muestra líquida, una zona conjugada y una zona de reacción. Estos dispositivos de ensayo se conocen comúnmente como tiras de prueba de flujo lateral. Emplean un material poroso, por ejemplo, nitrocelulosa, que define un recorrido para el flujo de fluido capaz de soportar el flujo capilar. Ejemplos incluyen los mostrados en las Patentes de Estados Unidos N° 5.559.041, 5.714.389, 5.120.643 y 6.228.660.
Otro tipo de dispositivo de ensayo es un dispositivo de ensayo no poroso que tiene proyecciones para inducir flujo capilar. Los ejemplos de tales dispositivos de ensayo incluyen el dispositivo de flujo lateral abierto como se divulga en las Publicaciones Internacionales de PCT N° WO 2003/103835 , Wo 2005/089082 , WO 2005/118139 y WO 2006/137785 .
En un dispositivo de ensayo no poroso, el dispositivo de ensayo generalmente tiene por lo menos una zona de adición de muestras, por lo menos una zona de conjugado, por lo menos una zona de reacción, y por lo menos una zona de drenaje. Las zonas forman un recorrido de flujo por el cual fluye la muestra desde la zona de adición de muestras a la zona de drenaje. También se incluyen elementos de captura, como anticuerpos, en la zona de reacción, capaces de unirse al analito, opcionalmente depositados en el dispositivo (como por recubrimiento); y un material conjugado marcado también capaz de participar en las reacciones que permitirán la determinación de la concentración del analito, depositado en el dispositivo en la zona de conjugado, en donde el material conjugado marcado lleva un marcador para la detección en la zona de reacción. El material conjugado se disuelve a medida que la muestra fluye a través de la zona de conjugado formando un penacho conjugado de material conjugado marcado disuelto y muestra que fluye corriente abajo a la zona de reacción. A medida que el penacho conjugado fluye hacia la zona de reacción, el material conjugado será capturado por los elementos de captura, como a través de un complejo de material conjugado y analito (como en un ensayo "sándwich") o directamente (como en un ensayo "competitivo"). El material conjugado disuelto no unido se barrerá más allá de la zona de reacción en la por lo menos una zona de drenaje. Tales dispositivos pueden incluir proyecciones o micropilares en el recorrido del flujo.
Un instrumento como el divulgado en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N° US20060289787A1 y US 20070231883A1 y las Patentes de Estados Unidos N° 7.416.700 y 6.139.800 , es capaz de detectar el material conjugado unido en la zona de reacción. Los marcadores comunes incluyen colorantes fluorescentes que pueden detectarse mediante instrumentos que excitan los colorantes fluorescentes e incorporan un detector capaz de detectar los colorantes fluorescentes.
INMUNOENSAYOS
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Los anticuerpos así producidos pueden usarse en inmunoensayos para reconocer/unirse al fármaco antipsicótico, detectando de esta manera la presencia y/o cantidad del fármaco en una muestra del paciente. Preferiblemente, el formato de ensayo es un formato de inmunoensayo competitivo. Dicho formato de ensayo y otros ensayos se describen, entre otros lugares, en Hampton et al. (Serological Methods, A Laboratory Manual, APS Press, St. Paul, MN 1990) y Maddox et al. (J. Exp. Med. 158:12111, 1983).
El término "analito" se refiere a cualquier sustancia o grupo de sustancias, cuya presencia o cantidad debe determinarse. Los analitos de fármacos antipsicóticos representativos incluyen, pero no están limitados a, risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol y quetiapina.
El término "compañero de unión competitivo" se refiere a una sustancia o grupo de sustancias, como las que se pueden emplear en un inmunoensayo competitivo, que se comportan de manera similar a un analito con respecto a la afinidad de unión con un anticuerpo. Los compañeros de unión competitivos representativos incluyen, pero no están limitados a, derivados de fármacos antipsicóticos y similares.
El término "detectar" cuando se usa con un analito se refiere a cualquier método cuantitativo, semicuantitativo o cualitativo, así como a todos los demás métodos para determinar un analito en general, y un fármaco antipsicótico en particular. Por ejemplo, un método que simplemente detecta la presencia o ausencia de un fármaco antipsicótico en una muestra se encuentra dentro del alcance de la presente invención, al igual que los métodos que proporcionan datos sobre la cantidad o concentración del fármaco antipsicótico en la muestra. Los términos "detectar", "determinar", "identificar" y similares se usan como sinónimos en la presente, y se encuentran todos dentro del alcance de la presente invención.
Una realización preferida de la presente invención es un inmunoensayo competitivo en el que los anticuerpos que se unen al fármaco antipsicótico, o el fármaco o compañero de unión competitivo del mismo, se unen a un soporte sólido (como la zona de reacción en un dispositivo de ensayo de flujo lateral) y el fármaco marcado o el compañero de unión competitivo del mismo, o el anticuerpo marcado, respectivamente, y una muestra derivada del huésped se pasan sobre el soporte sólido y la cantidad de marcador detectado unido al soporte sólido puede correlacionarse con una cantidad de fármaco en la muestra.
Cualquier muestra que sea sospechosa de contener un analito, por ejemplo, un fármaco antipsicótico, puede analizarse de acuerdo con los métodos de las realizaciones actualmente preferidas. La muestra puede pretratarse si se desea y puede prepararse en cualquier medio conveniente que no interfiera con el ensayo. Preferiblemente, la muestra comprende un medio acuoso como un fluido corporal de un huésped, más preferiblemente plasma o suero.
Debe entenderse que se contemplan todas las maneras de inmunoensayos que emplean anticuerpos para su uso de acuerdo con las realizaciones actualmente preferidas, incluyendo ensayos en los que los anticuerpos están unidos a fases sólidas y ensayos en los que los anticuerpos están en medios líquidos. Los métodos de inmunoensayos que pueden usarse para detectar analitos usando anticuerpos que incorporan características de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ensayos competitivos (reactivo limitado) en los que el analito marcado (analito análogo) y el analito en una muestra compiten por anticuerpos y ensayos inmunométricos de sitio único en los que el anticuerpo está marcado; y similares.
Todos los ejemplos se llevaron a cabo usando técnicas estándar, que son bien conocidas y rutinarias para los expertos en la técnica, excepto donde se describa lo contrario con detalle. Las técnicas de biología molecular rutinarias de los siguientes ejemplos pueden llevarse a cabo como se describe en manuales de laboratorio estándar, como Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a Edición, Cold Spring Habor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989)
Las solicitudes en tramitación tituladas "Haptens of Aripiprazole" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.450, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3265USPSP), "Haptens of Olanzapine" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.454, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado. PRD3266USPSP), "Haptens of Paliperidone" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.459, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3267USPSP), "Haptens of Quetiapine" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.462, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3268USPSP), "Haptens of Risperidone and Paliperidone" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.469, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3269USPSP), " Antibodies to Aripiprazole Haptens and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.544, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5128USPSP), " Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.572, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5132USPSP), " "Antibodies to Paliperidone Haptens and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.634, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5126USPSP), " Antibodies to Quetiapine Haptens and Use Thereof"
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(Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.598, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5134USPSP), " Antibodies to Risperidone Haptens and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.615, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5130USPSP), " Antibodies to Aripiprazole and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.522, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5129USPSP), " Antibodies to Olanzapine and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.645, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5133USPSP), " Antibodies to Paliperidone and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.692, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5127USPSP), " Antibodies to Quetiapine and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.659, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5135USPSP), " Antibodies to Risperidone and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.675, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5131USPSP), y " Antibodies to Risperidone and Use Thereof" (N° de Expediente del Apoderado CDS5145USPSP, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/790,880, presentada el 15 de marzo de 2013).
EJEMPLO 1
Anticuerpos contra Aripiprazol Anticuerpo 17.3 clon 3D7
El hibridoma designado 17.3 clon 3D7 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 3D7. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 3D7 se designa SEQ ID NO: 41 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SeQ ID NO: 42. Dentro la Vl del mAb 17.3 clon 3d7, los nucleótidos 136-165 de la SEQ ID No: 41 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 211-231 de la SEQ ID NO: 41 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 328-354 de la SEQ ID NO: 41 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 3D7, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 42 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 42 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 42 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 17.3 clon 3D7, y se designaron como SEQ ID NO: 43 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 44 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 3D7, los residuos de aminoácidos 46-55 de la SEQ ID NO: 43 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 71-77 de la SEQ ID NO: 43 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 110-118 de la SEQ ID NO: 43 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 3D7, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 44 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 44 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 44 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (primero)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (primero) se designa SEQ ID NO: 45 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 46. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (primero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 45 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 45 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 45 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 46 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 46 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 46 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (primero) y se designaron SEQ ID NO: 47 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 48 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 47 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos
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70-76 de la SEQ ID NO: 47 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 47 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (primero)s, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 48 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 48 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 48 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (segundo)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo) se designa SEQ ID NO: 45 y la de la región variable de cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 50. Dentro la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (segundos), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 45 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 45 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 45 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 50 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 50 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de SEQ ID NO: 50 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo) y se designaron SEQ ID NO: 47 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 52 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 47 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 47 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 47 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo), los residuos de aminoácidos 4554 de la SEQ ID NO: 52 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 52 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 52 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (tercero)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero) se designa SEQ ID NO: 45 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 54. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 45 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 45 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 45 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 54 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 54 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 54 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero) de y se designaron SEQ ID NO: 47 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 56 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 47 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 47 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 47 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 56 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 56 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 56 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (cuarto)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico
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para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 49 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 46. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 49 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 49 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 49 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los nucleótidos 133162 de la SEQ ID NO: 46 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 46 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 46 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto) y se designaron SEQ ID NO: 51 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 48 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 51 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 51 representan la segunda región determinante de complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 51 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 48 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 48 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 48 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (quinto)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (quinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (quinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto) se designa SEQ ID NO: 49 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 50. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 49 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 49 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 49 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5c7 (quinto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 50 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 50 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 50 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable de mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), y se designaron SEQ ID NO: 51 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 52 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 51 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 51 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 51 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 52 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 52 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 52 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (sexto)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (sexto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (sexto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto) se designa SEQ ID NO: 49 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 54. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los nucleótidos 130174 de la SEQ ID NO: 49 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 49 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 49 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 54 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 54 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 54 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de
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cadena variable del mAb 17.3clon 5C7 (sexto), y se designaron SEQ ID NO: 51 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 56 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 51 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 51 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 51 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 56 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 56 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 56 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (séptimo)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (séptimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17,3 clon 5C7 (séptimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo) se designa SEQ ID NO: 53 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 46. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 53 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 53 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 53 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 46 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 46 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 46 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo) y se designaron SEQ ID NO: 55 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 48 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 55 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 55 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 55 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 48 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 48 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 48 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (octavo)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (octavo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (octavo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo) se designa SEQ ID NO: 53 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 50. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5c7 (octavo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 53 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 53 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 53 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 50 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 50 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 50 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 17.3a clon 5C7 (octavo), y se designaron SEQ ID NO: 55 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 52 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 55 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 55 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 55 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 52 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 52 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 52 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (noveno)
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El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (noveno) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (noveno). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno) se designa SEQ ID NO: 53 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 54. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 53 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 53 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 53 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 54 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 54 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 54 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno) y se designaron sEq ID NO: 55 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 56 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 55 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 55 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 55 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 56 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 56 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 56 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 2
Anticuerpos contra la Olanzapina Anticuerpo 11.1 clon 35
El hibridoma designado 11.1 clon 35 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 11.1 clon 35. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 11.1 clon 35 se designa SEQ ID NO: 9 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 10 . Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 35, los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 9 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 9 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 9 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 11.1 clon 35, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 10 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 10 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 10 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 11.1 clon, y se designaron SEQ ID NO: 11 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 12 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 35, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 11 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 11 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 11 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 11.1 clon 35, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 12 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 12 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 12 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 11.1 clon 61
El hibridoma designado 11.1 clon 61 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 11.1 clon 61. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 11.1 clon 61 se designa SEQ ID NO: 13 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 14 . Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 61, los nucleótidos 130-162 de la SEQ iD NO: 13 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 13 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 13 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 11.1 clon 61, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 14 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 14 representan la segunda región determinante de la
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complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 14 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 11.1 clon 61, y se designaron SEQ ID NO: 15 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 16 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 61, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 15 representa la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 15 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 15 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 11.1 clon 61, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 16 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 16 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 16 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (primero)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 clon 3F11 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (primero) se designa SEQ ID NO: 29 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 30. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 29 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 29 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 29 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 30 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-252 de la SEQ ID NO: 30 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 355-381 de la SEQ ID NO: 30 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 31 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 32 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 31 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 31 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 31 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los residuos de aminoácidos 4454 de la SEQ ID NO: 32 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-84 de la SEQ ID NO: 32 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 119-127 de la SEQ ID NO: 32 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3)).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (segundo)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa con 15.5 clon 3F11 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo) se designa SEQ ID NO: 29 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 34. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 29 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 29 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 29 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 34 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 34 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 34 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo) y se denominan SEQ ID NO: 31 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 36 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (segundos), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 31 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 31 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 31 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo), los residuos de aminoácidos 4554 de la SEQ ID NO: 36 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 36 representan la segunda región determinante de la complementariedad
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(CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 36 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (tercero)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 clon 3F11 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero) se designa SEQ ID NO: 33 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 30. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 33 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 33 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 33 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 30 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-252 de la SEQ ID NO: 30 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 355-381 de la SEQ ID NO: 30 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), y se designaron SEQ ID NO: 35 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 32 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 35 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 35 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 35 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 32 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-84 de la SEQ ID NO: 32 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 119-127 de la SEQ ID NO: 32 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (cuarto)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 clon 3F11 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 33 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 34. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 33 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 33 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 33 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de SEQ ID NO: 34 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 34 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 34 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 35 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 36 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 35 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 35 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 35 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 36 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 36 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 36 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 sub-clon 4G9-1
El hibridoma designado 15.5 sub-clon 4G9-1 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 sub-clon 4G9-1. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1 se designa SEQ ID NO: 37 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 38. Dentro de la Vl del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 37 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208228 de la SEQ ID NO: 37 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 37 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 38 representan la
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primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-252 de la SEQ ID NO: 38 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 38 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1 de, y se designaron SEQ ID NO: 39 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 40 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 39 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 39 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 39 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 40 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-84 de la SEQ ID NO: 40 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 40 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 3
Anticuerpos contra Quetiapina Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (primero)
El hibridoma designado 13.2 sub-clon 89-3 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero) se designa SEQ ID NO: 17 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 18. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 17 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 17 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 17 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero) , los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 18 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 18 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-387 de la SEQ ID NO: 18 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 19 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 20 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 19 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 19 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 19 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 20 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 20 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-129 de la SEQ ID NO: 20 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (segundo)
El hibridoma designado 13.2 sub-clon 89-3 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo) se designa SEQ ID NO: 17 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 22. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 17 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 17 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 17 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 22 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 22 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 367-387 de la SEQ ID NO: 22 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 19 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 24 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los residuos de aminoácidos 43-58
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de la SEQ ID NO: 19 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 19 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 19 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 24 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 24 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 123-129 de la SEQ ID NO: 24 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (tercero)
El hibridoma designado como 13.2 sub-clon 89-3 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero) se designa SEQ ID NO: 21 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 18. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 21 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 21 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 21 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 18 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 18 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-387 de la SEQ ID NO: 18 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero) y se designaron SEQ ID NO: 23 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 20 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 23 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 23 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 23 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 20 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 20 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-129 de la SEQ ID NO: 20 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto)
El hibridoma designado como 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 21 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 22. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 21 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 21 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 21 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 22 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 22 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 367-387 de la SEQ ID NO: 22 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 23 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 24 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 23 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 23 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 23 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 24 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 24 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 123-129 de la SEQ ID NO: 24 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-5
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El hibridoma designado 13.2 sub-clon 89-5 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-5. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-5 de se designa SEQ ID NO: 25 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 26. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 25 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220240 de la SEQ ID NO: 25 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la sEq ID NO: 25 representan la tercera región determinante de complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 26 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 26 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 367-387 de la SEQ ID NO: 26 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-5, y se designaron SEQ ID NO: 27 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 28 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 27 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 27 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 27 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 28 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 28 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 123-129 de la SEQ ID NO: 28 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 4
Anticuerpos contra Risperidona/Paliperidona Anticuerpo 5_9
El hibridoma designado 5_9 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 5-9. La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 5-9 se designa SEQ ID NO: 1 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 2. Dentro de la Vl del mAb 5-9, los nucleótidos 130-180 de la SEQ ID NO: 1 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 226-246 de la SEQ ID NO: 1 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 343-369 de la SEQ ID NO: 1 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 5-9, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 2 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 2 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 2 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 5-9, y se designaron SEQ ID NO: 3 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 4 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 5-9, los residuos de aminoácidos 44-60 de la SEQ ID NO: 3 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 76-82 de la SEQ ID NO: 3 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 115-123 de la SEQ ID NO: 3 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 5-9, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 4 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 4 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 4 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 5_5
El hibridoma designado 5_5 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 5-5. La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 5-5 se designa SEQ ID NO: 5 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID No: 6. Dentro de la Vl del mAb 5-5 Vl , los nucleótidos 130-180 de la SEQ ID NO: 5 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 226-246 de la SEQ ID NO: 5 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 343-369 de la SEQ ID NO: 5 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 5-9, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 6 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 6 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 6 representan la tercera región
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determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable de mAb 5-5, y se designaron SEQ ID NO: 7 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 8 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 5-5, los residuos de aminoácidos 44-60 de la SEQ ID NO: 7 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 76-82 de la SEQ ID NO: 7 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 115-123 de la SEQ ID NO: 7 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 5-5, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 8 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 8 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 8 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (primero)
El hibridoma designado 1C3 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (primero). La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 1C3 (primero) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 57. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (primero), los nucleótidos 130162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 57 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 57 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 57 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 58 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 58 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 58 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 58 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (segundo)
El hibridoma designado 1C3 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 1C3 (segundos) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 59. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (segundos), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 59 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 59 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 59 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 60 (cadena
pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68
representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad
(CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 60
representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 60 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 60 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
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Anticuerpo 1C3 (tercero)
El hibridoma designado 1C3 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (tercero) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 61. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (tercero), los nucleótidos 130162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 61 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 61 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 61 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (tercero), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 62 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 62 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 62 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 62 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (cuarto)
El hibridoma designado 1C3 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 63. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (cuarto), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 63 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 63 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 63 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 64 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 64 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 64 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 64 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (quinto)
El hibridoma designado 1C3 (quinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (quinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (quinto) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 65. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (quinto), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (quinto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 65 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 65 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 65
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representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (quinto), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 66 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (quinto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 66 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 66 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 66 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (sexto)
El hibridoma designado 1C3 (sexto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (sexto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (sexto) se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 57. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (sexto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (sexto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 57 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 57 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 57 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (sexto), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 58 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (sexto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (sexto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 58 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 58 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 58 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (séptimo)
El hibridoma designado 1C3 (séptimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (séptimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (séptimo), se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 59. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (séptimo), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (séptimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 59 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 59 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 59 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (séptimo), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 60 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (séptimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (séptimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 60 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 60 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 60 representan la tercera región determinante de la complementariedad
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(CDR3).
Anticuerpo 1C3 (octavo)
El hibridoma designado 1C3 (octavo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (octavo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (octavo), se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 61. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (octavo), los nucleótidos 130174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (octavo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 61 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 61 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 61 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (octavo), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 62 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (octavo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 62 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 62 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 62 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (noveno)
El hibridoma designado 1C3 (noveno) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (noveno). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (noveno) se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 63. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (noveno), los nucleótidos 130174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (noveno), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 63 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 63 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 63 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (noveno), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 64 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (noveno), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (noveno), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 64 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 64 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 64 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (décimo)
El hibridoma designado 1C3 (décimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (décimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (décimo) se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 65. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (décimo), los nucleótidos 130174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (décimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 65 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID
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NO: 65 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 65 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (décimo), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 66 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (décimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (décimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 66 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 66 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 66 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (undécimo)
El hibridoma designado 1C3 (undécimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (undécimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (undécimo) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 57. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (undécimo), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (undécimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 57 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 57 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 57 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (undécimo), y se designaron SEQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 58 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (undécimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (undécimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 58 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 58 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 58 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (duodécimo)
El hibridoma designado 1C3 (duodécimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (duodécimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (duodécimo) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 59. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (duodécimo), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (duodécimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 59 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 59 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de SEQ ID NO: 59 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (duodécimo), y se designaron SeQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 60 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (duodécimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (duodécimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 60 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de
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la SEQ ID NO: 60 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 60 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (decimotercero)
El hibridoma designado 1C3 (decimotercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (decimotercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (decimotercero) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 61. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimotercero), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimotercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 61 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 61 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 61 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (decimotercero), y se designaron SEQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 62 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimotercero), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimotercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 62 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 62 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 62 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (decimocuarto)
El hibridoma designado 1C3 (decimocuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (decimocuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (decimocuarto) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 63. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimocuarto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimocuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 63 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 63 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 63 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (decimocuarto), y se designaron sEq ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 64 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimocuarto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimocuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 64 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 64 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 64 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (decimoquinto)
El hibridoma designado 1C3 (decimoquinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (decimoquinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (decimoquinto) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 65. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimoquinto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la
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complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimoquinto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 65 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 65 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 65 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (decimoquinto), y se designaron sEq ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 66 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimoquinto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimoquinto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SeQ ID NO: 66 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 66 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 66 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2F4 (primero)
El hibridoma designado 2F4 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2F4 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2F4 (primero) se designa SEQ ID NO: 75 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 73. Dentro de la Vl del mAb 2F4 (primero), los nucleótidos 130162 de la SEQ ID NO: 75 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 75 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 75 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 73 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 73 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 73 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2F4 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 76 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 74 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2F4 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 76 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 76 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 76 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 74 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 74 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 74 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2F4 (segundo)
El hibridoma designado 2F4 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2F4 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2F4 (segundo) se designa SEQ ID NO: 77 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 73. Dentro de la Vl del mAb 2F4 (segundo), los nucleótidos 136-165 de la SEQ ID NO: 77 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 211-231 de la SEQ ID NO: 77 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 328-351 de la SEQ ID NO: 77 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 73 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 73 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 73 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2F4 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 78 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 74 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2F4 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-55 de la SEQ ID NO: 78 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 71-77 de
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la SEQ ID NO: 78 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 110-117 de la SEQ ID NO: 78 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 74 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 74 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 74 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (primero)
El hibridoma designado 2A4 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (primero) se designa SEQ ID NO: 85 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 79. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (primero), los nucleótidos 127174 de la SEQ ID NO: 85 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 85 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 85 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 79 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 79 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 79 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 86 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 80 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (primero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 86 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 86 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 86 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 80 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 80 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 80 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (segundo)
El hibridoma designado 2A4 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (segundo) se designa SEQ ID NO: 85 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 81. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (segundo), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 85 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 85 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 85 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (segundo), los nucleótidos 130-159 de la SEQ ID NO: 81 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 202-252 de la SEQ ID NO: 81 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 349-366 de la SEQ ID NO: 81 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 86 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 82 (cadena
pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (segundo), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 86
representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 86 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 86 representan la tercera región determinante de la complementariedad
(CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-53 de la SEQ ID NO: 82
representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 68-84 de la SEQ ID NO: 82 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 117-122 de la SEQ ID NO: 82 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (tercero)
El hibridoma designado 2A4 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la
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región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (tercero) se designa SEQ ID NO: 85 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 83. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (tercero), los nucleótidos 127174 de la SEQ ID NO: 85 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 85 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 85 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 83 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 83 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 83 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (tercero), y se designaron SEQ ID NO: 86 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 84 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (tercero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 86 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 86 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 86 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 84 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 84 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 84 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (cuarto)
El hibridoma designado 2A4 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 87 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 79. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (cuarto), los nucleótidos 130-177 de la SEQ ID NO: 87 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 223243 de la SEQ ID NO: 87 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 340-366 de la SEQ ID NO: 87 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 79 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 79 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 79 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 88 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 80 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-59 de la SEQ ID NO: 88 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 75-81 de la SEQ ID NO: 88 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 114-122 de la SEQ ID NO: 88 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 80 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 80 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 80 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (quinto)
El hibridoma designado 2A4 (quinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (quinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (quinto) se designa SEQ ID NO: 87 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 81. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (quinto), los nucleótidos 130-177 de la SEQ ID NO: 87 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 223-243 de la SEQ ID NO: 87 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 340-366 de la SEQ ID NO: 87 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (quinto), los nucleótidos 130-159 de la SEQ ID NO: 81 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 202-252 de la SEQ ID NO: 81 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 349-366 de la SEQ ID NO: 81 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (quinto), y se designaron SEQ ID NO: 88 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 82 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-59 de la SEQ ID NO: 88 representan
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la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 75-81 de la SEQ ID NO: 88 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 114-122 de la SEQ ID NO: 88 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-53 de la SEQ ID NO: 82 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 68-84 de la SEQ ID NO: 82 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 117-122 de la SEQ ID NO: 82 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (sexto)
El hibridoma designado 2A4 (sexto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (sexto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (sexto) se designa SEQ ID NO: 87 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 83. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (sexto), los nucleótidos 130-177 de la SEQ ID NO: 87 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 223243 de la SEQ ID NO: 87 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 340-366 de la SEQ ID NO: 87 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (sexto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 83 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 83 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 83 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (sexto), y se designaron SEQ ID nO: 88 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 84 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (sexto), los residuos de aminoácidos 44-59 de la SEQ ID NO: 88 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 75-81 de la SEQ ID NO: 88 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 114-122 de la SEQ ID NO: 88 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (sexto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 84 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 84 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 84 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (séptimo)
El hibridoma designado 2A4 (séptimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (séptimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (séptimo) se designa SEQ ID NO: 89 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 79. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (séptimo), los nucleótidos 130162 de la SEQ ID NO: 89 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 89 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 89 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (séptimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 79 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 79 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 79 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (séptimo), y se designaron SEQ ID NO: 90 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 80 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (séptimo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 90 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 90 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 90 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (séptimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 80 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 80 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 80 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (octavo)
El hibridoma designado 2A4 (octavo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (octavo). La secuencia de nucleótidos de la
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región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (octavo) se designa SEQ ID NO: 89 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SeQ ID NO: 81. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (octavo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 89 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 89 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 89 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (octavo), los nucleótidos 130-159 de la SEQ ID NO: 81 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 202-252 de la SEQ ID NO: 81 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 349-366 de la SEQ ID NO: 81 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (octavo), y se designaron SEQ ID NO: 90 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 82 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 90 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 90 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 90 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-53 de la SEQ ID NO: 82 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 68-84 de la SEQ ID NO: 82 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 117-122 de la SEQ ID NO: 82 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (noveno)
El hibridoma designado 2A4 (noveno) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (noveno). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (noveno) se designa SEQ ID NO: 89 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 83. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (noveno), los nucleótidos 130162 de la SEQ ID NO: 89 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 89 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 89 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (noveno), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 83 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 83 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 83 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (noveno), y se designaron SEQ ID NO: 90 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 84 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (noveno), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 90 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 90 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 90 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (noveno), los residuos de aminoácidos 45-54 de la sEq ID NO: 84 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 84 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 84 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 58-3
El hibridoma designado 58-3 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 58-3. La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 58-3 se designa SEQ ID NO: 93 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID No: 91. Dentro de la Vl del mAb 58-3, los nucleótidos 130-180 de la SEQ ID NO: 93 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 226-246 de la SEQ ID NO: 93 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 343-369 de la SEQ ID NO: 93 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 58-3, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 91 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 91 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-372 de la SEQ ID NO: 91 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 58-3, y se designaron SEQ ID NO: 94 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 92 (cadena pesada). Dentro de la VL del mAb 58-3, los residuos de aminoácidos 44-60 de la SEQ ID NO: 94 representan la primera región
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determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 76-82 de la SEQ ID NO: 94 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 115123 de la SEQ ID NO: 94 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 58-3, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 92 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 92 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118124 de la SEQ ID NO: 92 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1B5 (primero)
El hibridoma designado 1B5 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1B5 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1B5 (primero) se designa SEQ ID NO: 99 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 95. Dentro de la Vl del mAb 1B5 (primero), los nucleótidos 130162 de la SEQ ID NO: 99 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 99 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 99 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 95 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 95 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-384 de la SEQ ID NO: 95 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1B5 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 100 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 96 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1B5 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 100 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 100 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 100 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 96 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 96 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-128 de la SEQ ID NO: 96 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1B5 (segundo)
El hibridoma designado como 1B5 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1B5 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1B5 (segundo) se designa SEQ ID NO: 99 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 97. Dentro de la Vl del mAb 1B5 (segundo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 99 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 99 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 99 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 97 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 97 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-381 de la SEQ ID NO: 97 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1B5 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 100 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 98 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1B5 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 100 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 100 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 100 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 98 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 98 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-127 de la SEQ ID NO: 98 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 5
Inmunoensayos competitivos para Risperidona/Paliperidona e Inmunoensayo Competitivo Multiplex para Aripiprazol, Olanzapina, Quetiapina y Risperidona/Paliperidona
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Después de una serie de inmunizaciones con inmunogenes de paliperidona/risperidona, se probaron sangrados de cola de ratón para reactividad usando un ELISA. También se probaron los sobrenadantes del hibridoma, y los datos del ELISA mostrados en las Tablas 1 y 2 siguientes muestran la reactividad de varios hibridomas (el compañero de fusión era células NSO). Como se muestra en la Tabla 2, se observó reactividad de los hibridomas 2A5 y 5G11.
Tabla 1
imagen1
Tabla 2
Placa 1
Dilución 1
2 3
puro puro puro
1C4 2A5 2G10 6 E6 7A7
puro puro
Blanco 3B7 4D8 Vacio mimaisi mmsmait ¡¡|¡1|1 lililí!
puro puro puro
5A12 5G11 6C1
Dilución
1 2 3
puro puro puro puro puro puro puro puro
0.0072 0.0077 0.0069 0.0076 0.0114 0.009 0.0087 0.0092 0.038 3.9563 0.0093 0.0753 0.1139 0.0193 0.2503 0.086 0.0309 0.1163 0.0086 0.0108 0.0084 0.0123 0.0085 : jé J $.0121 W8I9SÍ
Después de que se identificasen los clones mediante reactividad de ELISA, se ejecutaron los ELISA de competición para aproximar la afinidad y la reactividad cruzada con compuestos similares. Las Figs. 1 y 2 muestran los resultados de reactividad cruzada de ELISA del sub-clon del hibridoma 5_9. Los datos muestran reactividad a la risperidona, así como a sus metabolitos paliperidona y 7-hidroxirisperidona.
También se analizaron mediante ELISA de competición los sobrenadantes para determinar si las señales eran específicas para cualquiera de risperidona o paliperidona. La Fig. 3 muestra los resultados del sub-clon del hibridoma 2A5. Los datos muestran reactividad para tanto la risperidona como la paliperidona.
La Fig. 4muestra el formato de inmunoensayo competitivo usado en un dispositivo de ensayo de flujo lateral en el que el anticuerpo de captura, clon 5-9de risperidona/paliperidona, se depositó en un chip junto con un conjugado de detección que consistía de risperidona conjugada con un fluoróforo. En este formato competitivo como se muestra en la Fig. 4, un nivel bajo de analito (paliperidona) da como resultado una señal alta, mientras que un nivel alto de analito (paliperidona) da como resultado una señal baja. La cantidad de paliperidona en la muestra puede calcularse a partir de la pérdida de fluorescencia en comparación con una muestra de control sin presencia de fármaco. En la Fig. 5 se muestra una curva de respuesta a la dosis típica generada con el clon 5-9 de risperidona/paliperidona.
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La Fig. 6 muestra el diseño de chip de un dispositivo de ensayo de flujo lateral de acuerdo con una realización de la presente invención. El dispositivo incluye una zona o área para recibir la muestra, una zona de conjugado (que contiene los compañeros de unión competitivos marcados deseados) y una zona de reacción (se indican ocho áreas dentro de la zona de reacción, cada área puede contener un anticuerpo deseado separado)). La muestra fluye desde la zona de muestra a través de la zona de conjugado y a la zona de reacción.
Las Figs. 7-10 muestran curvas de respuesta a la dosis típicas para un control positivo de aripiprazol (muestra que contiene aripiprazol) generadas con el anticuerpo 5C7 depositado en la zona de reacción 2 y un compañero de unión competitivo del aripiprazol marcado en la zona de conjugado (Fig. 7), un control positivo de olanzapina (muestra que contiene olanzapina) generado con el anticuerpo 4G9-1 depositado en la zona de reacción 4 y un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado en la zona de conjugado (Fig. 8), un control positivo de quetiapina (muestra que contiene quetiapina) generado con el anticuerpo 11 depositado en la zona de reacción 6 y un compañero de unión competitivo de quetiapina marcado en la zona de conjugado (Fig. 9), y un control positivo de risperidona (muestra que contiene risperidona) generado con el anticuerpo 5-9 depositado en la zona de reacción 8 y un compañero de unión competitivo de risperidona marcado en la zona de conjugado (Fig. 10). Los compañeros de unión competitivos marcados en la zona de conjugado compiten con los fármacos presentes en las muestras por la unión con los anticuerpos. Se detecta la cantidad de marcador y es una indicación de la cantidad de fármaco presente en la muestra (la cantidad de señal es inversamente proporcional a la cantidad de fármaco en la muestra - ver la Fig. 4).
Para confirmar que los conjugados de los compañeros de unión competitivos marcados no se unen con los anticuerpos depositados en las zonas de reacción, se realizaron controles negativos usando muestras que no contenían fármacos. Con referencia a la Tabla 3, una muestra que no contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene olanzapina marcada, quetiapina marcada y risperidona marcada, pero no aripiprazol marcado) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene nuevamente anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2. La Tabla 3 siguiente muestra los resultados, confirmando que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de olanzapina, quetiapina y risperidona que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de aripiprazol.
Tabla 3
Aripiprazol-Clon 5C7- Modelo Matématicol (0 ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj. Zona de reacción Posición de lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
ARIP-MM1
OLAN, QUET, RISP ARIP 2 0.77 1.56 3.99
ARIP-MM1
OLAN, QUET, RISP 4 -0.02 0.06 4.14
ARIP-MM1
OLAN, QUET, RISP 6 0.09 0.10 4.29
ARIP-MM1
OLAN, QUET, RISP 8 0.13 0.12 4.61
Otros conjugados no se unen al Aripiprazol
En referencia a la Tabla 4, una muestra que no contiene olanzapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, quetiapina marcada y risperidona marcada, pero no olanzapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4. La tabla 4 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de aripiprazol, quetiapina y risperidona que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de olanzapina.
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Tabla 4
OLAN-Clon 4G9-1-Modelo Matemático 1 (0ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj Zona de reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
OLAN- MM1
ARIP, QUET, RISP 2 -0.03 0.05 4.38
OLAN- MM1
ARIP, QUET, RISP OLAN 4 0.74 1.10 4.56
OLAN- MM1
ARIP, QUET, RISP 6 0.06 0.09 4.79
OLAN- MM1
ARIP, QUET, RISP 8 0.11 0.13 5.17
Otros conjugados no se unen a la Olanzapina
Con referencia a la Tabla 5, una muestra que no contiene quetiapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, y risperidona marcada, pero no quetiapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6. La Tabla 5 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de aripiprazol, olanzapina y risperidona que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de quetiapina.
Tabla 5
Quetiapina-Clon 11-Modelo Matemático 1 (0ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj Zona de reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
QUET- MM1
ARIP, OLAN, RISP 2 -0.01 0.07 3.85
QUET- MM1
ARIP, OLAN, RISP 4 0.01 0.12 4.01
QUET- MM1
ARIP, OLAN, RISP QUET 6 0.03 0.08 4.24
QUET- MM1
ARIP, OLAN, RISP 8 0.04 0.07 4.56
Otros conjugados no se unen a la Quetiapina
Con referencia a la Tabla 6, una muestra que no contiene risperidona se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada y quetiapina marcada, pero no risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de risperidona (5-9) en la zona de reacción 8. La Tabla 6 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de aripiprazol, olanzapina y quetiapina que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de risperidona.
Tabla 6
Risperidona-Clon 5-9-Modelo Matemático 1 (0ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj Zona de Reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
RISP-MM1
ARIP, OLAN, QUET 2 0.02 0.11 7.43
RISP-MM1
ARIP, OLAN, QUET 4 0.05 0.14 7.73
RISP-MM1
ARIP, OLAN, QUET 6 0.20 0.19 8.11
RISP-MM1
ARIP, OLAN, QUET RISP 8 1.97 3.23 8.85
Otros conjugados no se unen a la Risperidona
Para confirmar que los conjugados de los compañeros de unión competitivos marcados se unen solamente a sus respectivos anticuerpos depositados en las zonas de reacción, se realizaron controles negativos adicionales usando de nuevo muestras que no contenían fármacos. Con referencia a la Tabla 7, una muestra que no contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta
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vez contiene aripiprazol marcado) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 7 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis, excepto para el anticuerpo de aripiprazol 5C7 (en la zona de reacción 2).
Tabla 7
Aripiprazol-Clon 5C7-Modelo Matemático 1
O c 0 0 1 O) c o
Ensayo- MM
Conj Zona de Reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
ARIP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP ARIP 2 60.34 97.53 5.44
ARIP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 4 2.86 3.91 11.66
ARIP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 6 1.12 1.23 11.03
ARIP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 8 3.14 4.19 12.94
Solo la zona de reacción de Aripiprazol se une
Con referencia a la Tabla 8, una muestra que no contiene olanzapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene olanzapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 8 siguiente muestra los resultados, que confirman que no existe una respuesta a la dosis, excepto para el anticuerpo de olanzapina 4G9-1 (en la zona de reacción 4).
Tabla 8
OLAN-Clon 4G9-1-Modelo Matemático 1 (0ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj Zona de Reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
OLAN- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 2 0.02 0.08 4.86
OLAN- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP OLAN 4 34.23 51.80 5.39
OLAN- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 6 0.22 0.32 5.39
OLAN- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 8 0.15 0.17 5.59
Solo la zona de reacción de olanzapina se une
Con referencia a la Tabla 9, se deposita una muestra que no contiene quetiapina en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene quetiapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6, y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 9 siguiente muestra los resultados, que confirman que no existe una respuesta a la dosis, excepto para el anticuerpo de quetiapina 11 (en la zona de reacción 6).
Tabla 9
Quetiapina-Clon 11-Modelo Matemático 1 (0ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj Zona de Reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
QUET- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 2 0.13 0.41 10.02
QUET- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 4 0.08 0.23 10.47
QUET- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP QUET 6 140.35 181.33 7.91
QUET- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 8 1.58 2.61 11.53
Solo la Zona de Reacción de Quetiapina se une
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Con referencia a la Tabla 10, se deposita una muestra que no contiene risperidona en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene nuevamente anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 10 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis excepto para el anticuerpo de risperidona 5-9 (en la zona de reacción 8).
Tabla 10
Risperidona-Clon 5-9-Modelo Matemático 1 (0ng/ml Conc.)
Ensayo- MM
Conj Zona de Reacción Posición de Lectura Área Media Máxima Altura Media Máxima Fondo Medio
RISP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 2 1.03 1.51 9.07
RISP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 4 0.65 0.91 9.60
RISP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP 6 2.61 6.39 10.48
RISP- MM1
ARIP,OLAN,QUET, RISP RESPUESTA 8 55.98 100.91 11.58
Solo la Zona de Reacción de Risperidona se une
Los resultados mostrados anteriormente confirman que los conjugados de los compañeros de unión competitivos marcados se unen solo a sus anticuerpos respectivos en la zona de reacción.
Las Figs. 11-14 muestran curvas de respuesta a la dosis típicas en zonas de reacción de anticuerpos específicas, y prueba de concentración baja/alta de respuesta a la dosis para cada ensayo específico en presencia de otros conjugados. En la Fig. 11, una muestra contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, quetiapina marcada, y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 11 solo para aripiprazol, y no para olanzapina, quetiapina o risperidona.
En la Fig. 12, una muestra que contiene olanzapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por
acción capilar a través de la zona del conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada,
quetiapina marcada y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 12 solo para olanzapina, y no para aripiprazol, quetiapina o risperidona.
En la Fig. 13, una muestra que contiene quetiapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por
acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada,
quetiapina marcada y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 13 solo para quetiapina, y no para aripiprazol, olanzapina o risperidona.
En la Fig. 14, una muestra que contiene risperidona se deposita en la zona de muestra y se mueve por
acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada,
quetiapina marcada, y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo el anticuerpo de risperidona (5-9) en la zona de reacción 8. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 14 solo para risperidona, y no para aripiprazol, olanzapina o quetiapina.
Las Figs. 15-18 muestran las curvas de respuesta a la dosis típicas para cada ensayo en presencia de otros conjugados y anticuerpos. En la Fig. 15, una muestra que contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona del conjugado (que contiene de nuevo aripiprazol marcado, olanzapina marcada, quetiapina marcada y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en la zona de reacción 8. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica para aripiprazol, como se muestra en la Fig. 15. Cuando se depositó una muestra que contenía olanzapina en la zona de muestra de este chip, se generó una curva de respuesta a la dosis típica para olanzapina como se muestra en la Fig. 16. Cuando se depositó una muestra que contenía quetiapina en la zona de muestra de este chip, se generó una curva de respuesta a la dosis típica para quetiapina, como se muestra en la Fig. 17. Cuando se depositó una muestra que contenía risperidona en la zona de muestra de este chip, se generó una curva de respuesta a la dosis típica para risperidona
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como se muestra en la Fig. 18.
Las Figs. 19-22 muestran comparaciones de curvas de respuesta a la dosis generadas como controles positivos (Figs. 7-10) con curvas de respuesta a la dosis generadas en el formato múltiplex (Figs. 15-18) La comparación para el aripiprazol se muestra en la Fig. 19; para la olanzapina en la Fig. 20; para la quetiapina en la Fig. 21; y para la risperidona en la Fig. 22. Estas figuras muestran que las curvas de control positivo son similares a las curvas multiplex.
Estos datos muestran que puede usarse un dispositivo de ensayo de flujo lateral de la presente invención para detectar múltiples fármacos antipsicóticos usando una única muestra de un paciente en un dispositivo portátil del punto de atención.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Janssen Pharmaceutica NV
<120> Antibodies to Risperidone and Use Thereof
<130> CDS5131WOPCT
<150> US 61/691,675 <151> 2012-08-21
<150> US 61/790,880 <151> 2013-03-15
<160> 100
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1 <211> 399 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 1
atggaatcac
agactcaggt cctcatgtcc ctgctgctct ggatatctgg tacctatggg 60
gacattgtga
tgacacagtc tccatcctcc ctgagtgtgg caacaggaga taaggtcact 120
atgagctgca
agtccagtca gagtctgttc aacagtagaa accaaaagag ctacttggcc 180
tggtaccagc
agaagccatg gcagcctcct aaactgctga tctacggggc atccactagg 240
gaatctgggg
tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 300
atcagcagtg
tgcaggctga agacctggca atttattact gtcagaatga ttatagttat 360
ccattcacgt
tcggcacggg gacaaaattg gaaataaga 399
<210>2 <211> 399 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 2
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atgggattca gcaggatctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag gcttttctac aacaatctgg ggctgagctg gtgaggcctg gggcctcagt gaagatgtcc tgcaaggcct ctggctccac atttaccagt tacaatatac actgggtcaa gcagacacct agacagggcc tggaatggat tggagctatt tatccaggaa atggtgatac ttcctacaat cagaagttca agggcagggc cacactgact atagacaaat cctccagcac agcctacatg cagctcagca gcctgacatc tgaagactct gcggtctatt tctgtgctaa ctggggcttt
gagtactggg gtcaaggcac cactctctca gtctcctca
<210>3 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400>3
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<212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400>4
Met Gly Phe Ser Arg lie Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15
imagen3
<210>5 <211> 399 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400>5
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atggaatcac
agactcaggt cctcatgtcc ctgctgctct ggatatctgg tacctatggg 60
gacattgtga
tgacacagtc tccatcctcc ctgagtgtgg caacaggaga taaggtcact 120
atgagctgca
agtccagtca gagtctgttc aacagtagaa accaaaagag ctacttggcc 180
tggtaccagc
agaagccatg gcagcctcct aaactgctga tctacggggc atccactagg 240
gaatctgggg
tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 300
atcagcagtg
tgcaggctga agacctggca atttattact gtcagaatga ttatagttat 360
ccattcacgt
tcggcacggg gacaaaattg gaaataaga 399
<210>6 <211> 399 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400>6
atgggattca
gcaggatctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag 60
gcttttctac
aacaatctgg ggctgagctg gtgaggcctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggcct
ctggctccac atttaccagt tacaatatac actgggtcaa gcagacacct 180
agacagggcc
tggaatggat tggagctatt tatccaggaa atggtgatac ttcctacaat 240
cagaagttca
agggcagggc cacactgact atagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca
gcctgacatc tgaagactct gcggtctatt tctgtgctaa ctggggcttt 360
gagtactggg
gtcaaggcac cactctctca gtctcctca 399
<210>7 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 7
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Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Leu Trp lie Ser 15 10 15

Gly Thr Tyr Gly Asp lie Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser " 20 25 30

Val Ala Thr Gly Asp Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser 35 40 45

Leu Phe Asn Ser Arg Asn Gln Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 50 55 60 ' ~

Lys Pro Trp Gln Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Thr Arg 65 70 75 80

Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp * 85 90 95 '

Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala lie Tyr 100 105 110

Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Thr Gly Thr " " 115 120 125

Lys Leu Glu lie Arg " 130 *
<210>8 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400>8
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<210>9 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400>9

atggagtcac agactcaggt ctttgtattc gtgttgctct ggttgtctgg tggagatgga 60

gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cactaggaga cagggtcagc 120

atcacctgca aggccagtca gaatgtggga atttatgttt cctggtatca acagaaacca 180

gggaaatctc ctaaagcact aatttactgg tcttcaaacc ggttcactgg agtccctgat 240

cgtttcacag gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcaccga tgtgcagtct 300

gaagacttgg cagattattt ctgtgagcaa tatagcagcg atccgtatac gttcggatcg 360

gggaccaagc tggaaataaa a 381
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<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 10
atggaaagac
actggatctt tctcttcctg ttgtcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc
agcagtctgc ggctgaactg gcaagacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaagactt
ctggctacac cttcactagc gaccggatgc actgggtaat acagaggcct 180
ggacagggtc
tggagtggat tggatacatt cttcctagaa atgtttatac taaatacaat 240
aaaaagttca
aggacaaggc cacattgact gcagacacat cctccagtat agcctacate 300
caactgagca
gcctgacatc tgaagactct gcagtctatt actgtgtaaa gtctgacggg 360
ggctactggg
gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 399
<210> 11 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 11

Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Phe Val Phe Val Leu Leu Trp Leu Ser 15 10 15

Gly Gly Asp Gly Asp lie Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser ‘ ‘ " 20 25 30

Thr Ser Leu Gly Asp Arg Val Ser lie Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn 35 40 45

Val Gly lie Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro 50 55 60 - “

Lys Ala Leu lie Tyr Trp Ser Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp 65 70 75 80

Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Thr 85 90 95

Asp Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Glu Gln Tyr Ser 100 105 110

Ser Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 115 120 125
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<210> 12 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 12
imagen5
<210> 13 <211> 381 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 13
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atggagtcac
agactcaggt ctttgtattc gtgttgctct ggttgtctgg tggtgatgga 60
gacattgtga
tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cactaggaga cagggtcagc 120
atcacctgca
aggccagtca gaatgtggga atttatgtat cctggtatca acagaaacca 180
gggaaatctc
ctaaagcact aatttattgg gcatcaaacc ggttcactgg agtccctgat 240
cgcttcacag
gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcaccaa tgtgcagtct 300
gaagacttgg
cagaatattt ctgtgaacaa tatagcagcg atccgtatac gttcggatcg 360
gggaccaagc
tagaaataaa a 381
<210> 14 <211> 399 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 14
atggaaaggc
actggatctt tctcttcctg ttgtcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc
agcagtctgc ggctgaactg gtaagacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaagactt
ctggctacat cttcactagc gaccggatgc actgggtaaa acagaggcct 180
ggacagggtc
tggagtggat tggatacatt attcctagaa atttttatac taaatacaat 240
cagaaattca
aggacaaggc cacattgact gcagacacat cctccaatac agcctacatg 300
cagttgagca
gcctgacatc tgaagactct gcagtctatt actgtgtgaa atctgacggg 360
gcctactggg
gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 399
<210> 15 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Phe Val Phe Val Leu Leu Trp Leu Ser 15 10 15

Gly Gly Asp Gly Asp lie Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser ’ 20 25 30

Thr Ser Leu Gly Asp Arg Val Ser lie Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn 35 40 45

Val Gly lie Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro 50 55 60

Lys Ala Leu lie Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp 65 70 75 80

Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Thr ' 85 90 95

Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Glu Gln Tyr Ser 100 105 110

Ser Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys ~ 115 120 125
<210> 16 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Met Glu Arg His Trp lie Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Val Arg 20 25 30 ”

Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr lie Phe 35 40 45

Thr Ser Asp Arg Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 ~

Glu Trp lie Gly Tyr lie lie Pro Arg Asn Phe Tyr Thr Lys Tyr Asn 65 70 75 80

Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn 85 90 95
Tyr
Met 100 Gln Leu Ser Ser Leu 105 Thr Ser Glu Asp Ser 110
Cys 115
Val Lys Ser Asp Gly 120 Ala Tyr Trp Gly Gln 125 Gly
Leu Thr Val Ser Ser 130
<210> 17 <211> 393 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 17
atgaagttgc
ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagtagtgat 60
gttgtgatga
cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgttggt
ctagtcagag ccttgtagac agttatggaa acacctattt acattggtat 180
ctgcagaagc
caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag
acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg
ctgaggatct gggaatttac ttttgctctc aaactacata tgttccgtat 360
acgttcggat
cggggaccaa gctggaaatg aaa 393
<210> 18 <211> 420 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 18
atggaatgga
cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gttcagctgc
accagtctgg agctgagctg atgaagcctg gggcctcagt gaagatatcc 120
tgcaaggcta
ccggctacac atttagtagg tactggatag agtggataaa acagaggcct 180
ggccatggcc
ttgagtggat tggagagttt ctacctggaa gtggaaattc taactacaat 240
gctaaattca
agggcaaggc caccttcact gcagcaacat cctccaacac agcctacatg 300
caactcagca
gtgtgacatc tgaagactct gccgtctatt tctgtgcaac ctggtacgat 360
gttaactacc
gctatcttat ggactattgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 420
<210> 19 <211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 19
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lie Pro Ala
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen6
<210> 20 <211> 140 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu His Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys 20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe 35 40 45

Ser Arg Tyr Trp lie Glu Trp lie Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu 50 55 60 «

Glu Trp lie Gly Glu Phe Leu Pro Gly Ser Gly Asn Ser Asn Tyr Asn 65 70 75 80
Ala Lys
Thr Ala
Tyr Phe
Tyr Trp ~ 130
Phe
Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Ala Thr Ser
85 90
Tyr
Met Gln Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Ser
100 105 110
Cys
Ala Thr Trp Tyr Asp Val Asn Tyr Arg Tyr Leu
115
120 125
Gly
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
135 140
Ser Asn 95
Ala Val
Met Asp
<210> 21 <211> 393 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 21
atgaagttgc
ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
attgtgatga
cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcaggt
ctagtcagag ccttgtacgc agtaatggga acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc
caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtccccg
acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg
ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaagtacaca tgttccgtat 360
acgttcggat
cggggaccaa gctggaaata aaa 393
<210> 22 <211> 420 <212> ADN
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 22

atggaatgga cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ccgcaggtgt ccactcccag 60

gttcagctgc agcagtctgg agctgtactg atgaagcctg gggcctcagt gaagatatcc 120

tgcaaggcta ctggctacac attcattagg tactggatag agtgggtaaa gaagaggcct 180

ggacatggcc ttgactggat tggagaaatt ttacctggaa gtggaagttc taactacaat 240

gagaacttca aggtcaaggc cactttcact gtagatactt cctccaacac agcctacatg 300

caactcaaca gcctgacatc tcaggactct gccgtctatt actgtgcaat ttggtacgat 360

ggtaattacc gctctcttat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 420
<210> 23 <211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lie Pro Ala 15 10 15

Ser Ser Ser Asp lie Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30

Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu 35 40 45

Val Arg Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro 50 55 60

Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 65 70 75 80

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95

Leu Lys lie Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys 100 105 110

Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu 115 120 125
Glu lie Lys 130
<210> 24 <211> 140 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 24
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Val Leu Met Lys 20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 "

lie Arg Tyr Trp lie Glu Trp Val Lys Lys Arg Pro Gly His Gly Leu 50 55 60

Asp Trp lie Gly Glu lie Leu Pro Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn 65 70 75 80

Glu Asn Phe Lys Val Lys Ala Thr Phe Thr Val Asp Thr Ser Ser Asn 85 90 95
Thr Ala
Tyr Tyr
Tyr Trp 130
<210> 25 <211> 393 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial
Tyr
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Gln Asp Ser
100 105 110
Cys
Ala lie Trp Tyr Asp Gly Asn Tyr Arg Ser Leu
115
120 125
Gly
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
135 140
Ala Val
Met Asp
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 25
atgaagttgc
ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
attgtgatga
cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcaggt
ctagtcagag ccttgtacgc agtaatggaa acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc
caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtccccg
acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg
ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaagtacaca tgttccgtat 360
acgttcggat
cggggaccaa gctggaaata aaa 393
<210> 26 <211> 420 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<400> 26
atggaatgga
cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ccgcaggtgt ccactcccag 60
gttcagctgc
agcagtctgg agctgtactg atgaagcctg gggcctcagt gaagatatcc 120
tgcaaggcta
ctggctacac attcattagg tactggatag agtgggtaaa gaagaggcct 180
ggacatggcc
ttgactggat tggagaaatt ttacctggaa gtggaagttc taactacaat 240
gagaacttca
aggtcaaggc cactttcact gtagatactt cctccaacac agcctacatg 300
caactcaaca
gcctgacatc tcaggactct gccgtctatt actgtgcaat ttggtacgat 360
ggtaattacc
gctctcttat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 420
<210> 27 <211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 27

Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lie Pro Ala 15 10 15

Ser Ser Ser Asp lie Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30

Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu 35 40 45

Val Arg Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro 50 55 60

Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 65 70 75 80

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95
Leu Lys lie
Ser Gln Ser 115
Ser
Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr
100
105 110
Thr
His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly
Thr
120 125
Phe Cys
Lys Leu
Glu lie Lys 130
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 28 <211> 140 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 28

Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Val Leu Met Lys 20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe 35 40 45

lie Arg Tyr Trp lie Glu Trp Val Lys Lys Arg Pro Gly His Gly Leu 50 55 60 ~

Asp Trp lie Gly Glu lie Leu Pro Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn 65 70 75 80

Glu Asn Phe Lys Val Lys Ala Thr Phe Thr Val Asp Thr Ser Ser Asn 85 90 95

Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Gln Asp Ser Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala lie Trp Tyr Asp Gly Asn Tyr Arg Ser Leu Met Asp " " 115 120 125

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135 140
<210> 29 <211> 381 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 29
atgagtgtgc ccactcaggt cctggcattg ctgctgctgt gatatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat atcacatgtc gagcaagtgg gaatattcac aattatttag ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gcaaaaacct
ggcttacaga
tgccagatgt 60
ctgtgggaga
aactgtcacc 120
catggtatca
gcagaaacag 180
tagcggaagg
tgtgccatca 240
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa tattctctca agatcaacag cctgcagcct 300

gaggattttg ggacttatta ctgtcttcat tattacaata ttccgctcac gttcggtgct 360

gggaccacgc tggagctgaa a 381
<210> 30 <211> 414 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 30
atgagagtgc
tgattctttt gtggctgttc acagcctttc ctggtttcct gtctgatgtg 60
cagcttcagg
agtcaggacc tggcctggtg aaaccttctc agtctctgtc cgtcacctgc 120
actgtcactg
gctactccat catcagtggt tattactgga actggatccg gcagtttcca 180
ggaaacaaac
tggagtggct gggctccata cacaacagtg gtcgcactaa ctacaatcca 240
tctctcaaaa
gtcgaatctc tatcagtcga gacacatcca agaaccaatt cttcctgcag 300
ctggattctg
tgactactga ggacacagcc acatattact gtcacttggg ggacgatggt 360
acctactctg
ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc otea 414
<210> 31 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 31

Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 15 10 15

Asp Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser 20 25 30

Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn 35 40 45

lie His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro 50 55 60 - -

Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser 65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys lie Asn 85 90 95
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Leu His Tyr Tyr 100 105 110
Asn lie Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Glu Leu Lys 115 120 125
<210> 32 <211> 138 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 32

Met Arg Val Leu lie Leu Leu Trp Leu Phe Thr Ala Phe Pro Gly Phe 15 10 15

Leu Ser Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro ~ 20 25 30

Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser lie lie 35 40 45

Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp lie Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu 50 55 60 ~

Glu Trp Leu Gly Ser lie His Asn Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro 65 70 75 80

Ser Leu Lys Ser Arg lie Ser lie Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln 85 90 95

Phe Phe Leu Gln Leu Asp Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 100 105 110

Tyr Cys His Leu Gly Asp Asp Gly Thr Tyr Ser Ala Met Asp Tyr Trp " " 115 120 125

Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 33 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
atgaggaccc
ctgctcagtt tcttggaatc ttgttgctct ggtttccagg tatcaagtgt 60
gacatcaaga
tgacccagtc tccatcttcc atgtatgcat ctctaggaga gagagtcact 120
atctcttgca
aggcgagtca ggacattaat cgctatttaa gctggttcct gcagaaacca 180
gggaaatctc
ctaagaccct gatctatcgt acaaacagat tagtagatgg ggtcccatca 240
aggttcagtg
gcagtggatc tggacaagat tattctctca ccatcagcag cctggagtat 300
gaagatttgg
gaatttatta ttgtctacat tatgctgagt ttcctcccac gttcggtgct 360
gggactaagc
tggagctgaa a 381
<210> 34 <211> 414 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 34
atgtacttgg
gactgaactg tgtattcata gtttttctct taaaaggtgt ccagagtgaa 60
gtgaaacttg
aggagtctgg aggaggcttg gtacaacctg gaggatccat gaaactctcc 120
tgtgttgcct
ctggattcat tttcagtaac tactggatgg actggatccg ccagtctcca 180
gagaagggac
ttgagtgggt tgctcaaatt agattgagat ctaataatta tgcgacacat 240
tatgcggagt
ctttgaaagg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtactgtc 300
tacctgcaaa
tgaacagttt aagaactgaa gactctggca tttattactg tacgaggact 360
atgattacga
cacccagcta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc otea 414
<210> 35 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 35

Met Arg Thr Pro Ala Gln Phe Leu Gly lie Leu Leu Leu Trp Phe Pro 15 10 15

Gly lie Lys Cys Asp lie Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr 20 25 30

Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr lie Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp 35 40 45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

lie Asn Arg Tyr Leu Ser Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro 50 55 60

Lys Thr Leu lie Tyr Arg Thr Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser 65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr lie Ser ' 85 90 95

Ser Leu Glu Tyr Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Leu His Tyr Ala 100 105 110

Glu Phe Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 115 120 125
<210> 36 <211> 138 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 36

Met Tyr Leu Gly Leu Asn Cys Val Phe lie Val Phe Leu Leu Lys Gly 1 5 10 15

Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe lie Phe 35 40 45

Ser Asn Tyr Trp Met Asp Trp lie Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60 ~

Glu Trp Val Ala Gln lie Arg Leu Arg Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His 65 70 75 80

Tyr Ala Glu Ser Leu Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asp Ser 85 90 95

Lys Ser Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Ser "* 100 105 110

Gly lie Tyr Tyr Cys Thr Arg Thr Met lie Thr Thr Pro Ser Tyr Trp * 115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 37 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 37
atgagtgtgc
ccactcaggt cctggcattg ctgctgctgt ggcttacaga tgccagatgt 60
gatatccaga
tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc
gagcaagtgg gaatattcac aattatttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc
ctcagctcct ggtctataat acaaaatcct tggcggaagg tgtgccatca 240
aggttcagtg
gcagtggatc aggaacacaa tattctctca agatctacag cctgcagcct 300
gcggattttg
gggcttatta ctgtcttcat tattataata ctccgctcac tttcggtgct 360
gggaccaagc
tagagctgag a 381
<210> 38 <211> 414 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 38
atgagagtgc
tgattctttt gtggctgttc acagcctttc ctggtatcct gtctgatgtg 60
cagcttcagg
agtcaggacc tggcctggtg aaaccttctc agtctctgtc cgtcacctgc 120
actgtcactg
gcttctccat caccagtggt tattactgga actggatccg gcagtttcca 180
ggaaacaaac
tggagtggat gggctacata cacaacagtg gtcgcactaa ctacaatcca 240
tctctcaaaa
gtcgaatctc tatcactcga gacacatcca aaaaccagtt cttcctgcag 300
ttgagttctg
tgactaatgc ggacacagcc acatattact gtcacttggg ggacgatggt 360
acctcctatg
ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 414
<210> 39 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 39
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 15 10 15
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Asp Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser 20 25 30

Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn 35 40 45

lie His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro 50 55 60

Gln Leu Leu Val Tyr Asn Thr Lys Ser Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser 65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys lie Tyr 85 90 95 “

Ser Leu Gln Pro Ala Asp Phe Gly Ala Tyr Tyr Cys Leu His Tyr Tyr 100 105 110

Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 115 120 125
<210> 40 <211> 138 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 40

Met Arg Val Leu lie Leu Leu Trp Leu Phe Thr Ala Phe Pro Gly lie 15 10 15

Leu Ser Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro ~ 20 25 30

Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Thr Gly Phe Ser lie Thr 35 40 45

Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp lie Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu 50 55 60 ~

Glu Trp Met Gly Tyr lie His Asn Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro 65 70 75 80

Ser Leu Lys Ser Arg lie Ser lie Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln * 85 90 95
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Phe Phe Leu Gln Leu Ser Ser Val Thr Asn Ala Asp Thr Ala Thr Tyr 100 105 110

Tyr Cys His Leu Gly Asp Asp Gly Thr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 115 120 125

Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 41 <211> 384 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 41
atggattttc
aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt catactgtcc 60
agaggacaaa
ttgttctcac ccagtctcca gcaatcatgt ctgcatctct gggggaggag 120
atcaccctaa
cctgcagtgc cagctcgagt gtaaattaca tgcactggta ccagcagaag 180
tcaggcactt
ctcccaaact cttgatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccct 240
tctcgcttca
gtggcagtgg gtctgggacc ttttattctc tcacaatcag cagtgtggag 300
gctgaagatg
ctgccgatta ttactgccat cagtggagta gttatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca
agctggaaat aaaa 384
<210> 42 <211> 408 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 42
atggaatgga
gttggatatt tctctttctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
gtccagttgc
agcagtctgg acctgagctg gtaaagcctg gggcttcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt
ctggatacac attcactaac tatgttattt actgggtgaa gcagaagcct 180
gggcagggcc
ttgagtggat tggatatatt aatccttaca atgatggtac taagtacaat 240
gagaagttca
aaggcaaggc cacactgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
gagctcagta
gcctgacctc tgaggactct gcggtctatt actgtgcctg taacttcctc 360
tatgctatgg
actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 408
<210> 43 <211> 128 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 43

Met Asp Phe Gln Val Gln lie Phe Ser Phe Leu Leu lie Ser Ala Ser 15 10 15

Val lie Leu Ser Arg Gly Gln lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala lie 20 25 30

Met Ser Ala Ser Leu Gly Glu Glu lie Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser 35 40 45

Ser Ser Val Asn Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 50 55 60

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr lie 85 90 95

Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp 100 105 110 ~

Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 115 120 125 *
<210> 44 <211> 136 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 44

Met Glu Trp Ser Trp lie Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly 1 5 10 15

Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys 20 25 30 *

Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45
Thr Asn Tyr Val lie Tyr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
50
55
60

Glu Trp lie Gly Tyr lie Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn 65 70 75 80

Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser * 85 90 95

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Cys Asn Phe Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 115 120 125

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 45 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 45
atggagtcac
agattcaggc atttgtattc gtgtttctct ggttgtctgg tgttgacgga 60
gacattgtga
tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 120
atcacctgca
aggccagtca ggatgtgaat actgctgtag cctggtatca aaaaaaatta 180
ggacaatctc
ctaaactgct gatttattgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 240
cgcttcacag
gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 300
gaagacctgg
cactttatta ctgtcagcaa cattatagca ctccgtacac gttcggaggg 360
gggaccaagc
tggaaataaa a 381
<210> 46 <211> 411 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 46
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgacgcctg gggcttcagt gaagctgtcc
120
tgcaaggctt ctggctacac cttcaccagc tactggatgc actgggtgaa gcagaggcct
180
ggacaaggcc ttgagtggat tggagagatt aatcctggca acggtcgtac taactacaat
240
gataatttca tgatcagggc cacactgact gtggacaaat cctccagcac agcctacatg
300
caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag aagcctctac
360
ggtaccctct ttgcttcctg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a
<210> 47 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
411
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 47
imagen8
<210> 48 <211> 137 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<400> 48
Met Gly Trp Ser Tyr lie lie Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Asp 1 5 10 15 ~
imagen9
<210> 49 <211> 393 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 49
atggagacag
acacactcct gctatgggtg ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60
gacattgtac
tgacacagtc tcctgtttcc ttaactattt ctctgggcca gagggccacc 120
atctcatgca
gggccagcca aagtgtcagt gcatctagct atagttatat gcactggtac 180
caacagaaag
caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagaatct 240
ggggtccctg
ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300
cctgtggagg
aggcggatac tgcaacatac tactgtcaac acaattggga ggttcctccg 360
acgttcggtg
gaggcaccaa gctggaaatc aag 393
<210> 50
5
10
15
20
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45
50
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65
<211> 423 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 50
atggactcca ggctcaattt agttttcctt gtccttgttt gtgcagttgg tggagtctgg gggaggctta gtgcagcctg tgtgcagcct ctggattcac gttcagtagc tttggaatgc gagaaggggc tggaatgggt cgcatatatt agtagtggca gacacagtga agggccgatt caccatctcc agagacaatc caaatgacca gtctaaggtc tgaggacacg gccatgtatt gtagtttcga aagatggaaa ctttgactac tggggccaag tea
taaaaggtgt
ccagtgtgat 60
gagggtcccg
gaaactctcc 120
actgggttcg
tcaggctcca 180
gtagtaccat
ctactataga 240
ccaagaacac
cctgttcctg 300
actgtgcaag
agggggggta 360
gcaccactct
cgcagtctcc 420
423
<210> 51 <211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 51
5
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15
20
25
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40
45
50
55
60
65
imagen10
<210> 52 <211> 141 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 52
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Met Asp Ser Arg Leu Asn Leu Val Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly 1 5 10 15

Val Gln Cys Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln * 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ala Tyr lie Ser Ser Gly Ser Ser Thr lie Tyr Tyr Arg 65 70 75 80

Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn 85 90 95
Phe
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met
100 105 110
Cys
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Ser Lys Asp Gly Asn Phe
115
120 125
Trp
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Ala Val Ser Ser
135 140
Thr Leu
Tyr Tyr
Asp Tyr 130
<210> 53 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 53
atgatgtcct ctgctcagtt ccttggyctc ctgttgctct gttttcaagg taccagatgt gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc aycagttgca gtgcaagtca gggcattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca
60
120
180
gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tacactcagg agtcccatca 240 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 300 gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtaagc ttccgtacac gttcggaggg 360 gggaccaaac tggaaataaa a 381
<210> 54 <211> 399
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 54
atggaaaggc
actggatctt tctcttcctg ttgtcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gtccaactgc
agcagtctgc ggctgaactg gtaagacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaagactt
ctggctacat cttcactagc gaccggatgc actgggtaaa acagaggcct 180
ggacagggtc
tggagtggat tggatacatt attcctagaa atttttatac taaatacaat 240
cagaaattca
aggacaaggc cacattgact gcagacacat cctccaatac agcctacatg 300
cagttgagca
gcctgacatc tgaagactct gcagtctatt actgtgtgaa atctgacggg 360
gcctactggg
gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 399
<210> 55 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <220>
<221> característica miscelánea <222> (41)..(41)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural <400> 55

Met Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln 15 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser ‘ 20 25 30

Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Xaa Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly 35 40 45
lie Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

50 55 60

Lys Leu Leu lie Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser 65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr lie Ser ' 85 90 95

Asn Leu Glu Pro Glu Asp lie Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser 100 105 110

Lys Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys " 115 120 125
<210> 56 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 56

Met Glu Arg His Trp lie Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Val Arg 20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr lie Phe 35 40 45

Thr Ser Asp Arg Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 ~

Glu Trp lie Gly Tyr lie lie Pro Arg Asn Phe Tyr Thr Lys Tyr Asn 65 70 75 80

Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn * 85 90 95

Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Val Lys Ser Asp Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr " " 115 120 125
Leu Thr Val Ser Ser 130
5
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 57 <211> 408 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 57
atggaatgga
cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gttcagctgc
agcagtctgg agctgagctg atgaagcctg gggcctcagt gaagatatcc 120
tgcaaggcta
ctggctacac attcagtagc tactggatag agtgggtaaa gcagaggcct 180
ggacatggcc
ttgagtggat tggagagatt ttacctggaa gtggtagtac taactacaat 240
gagaagttca
agggcaaggc cacattcact gcagatacat cctccaacac agcctacatg 300
caactcagca
gcctgacatc tgaggactct gccgtctatt actgtgcaag atggttacta 360
catgctatgg
actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 408
<210> 58 <211> 136 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 58
imagen11
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
60
65
Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Leu Leu His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln * " 115 120 125
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 59 <211> 417 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 59
atggattggc
tgtggacctt gctactcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60
atccatttgg
tgcagtctgg acctgaactg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt
ctgggtatac cttcacagac tatggaatgc actgggtgaa gcaggctcca 180
ggaaagggtt
taaagtggat gggcacaatt aacaccaaaa ctggtgtgcc gacatatgct 240
gaagagttca
agggacggtt tgccttctct ttggaaacat ctgccagcac tgcctatttg 300
cagattaaca
atctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag agaccagagt 360
tactatagtt
acgaggggga ctactggggc cacggcacca ctctcacagt ctcctca 417
<210> 60 <211> 139 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 60
imagen12
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
60
65
Glu Glu
Thr Ala
Tyr Phe
Trp Gly " 130
Phe
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala
85 90 95
Tyr
Leu Gln lie Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Cys
Ala Arg Asp Gln Ser Tyr Tyr Ser Tyr Glu Gly Asp
115
120 125
His
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
Ser
Thr
Tyr
135
<210> 61 <211> 417 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 61
atggattggc
tgtggacctt gctactcctg atggcagctg cccaaagtgc ccacgcacag 60
gtccatttgg
tgcagtctgg acctgaactg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcagggctt
ctgggtatac cttcacagac tatgaaatac actgggtgca gcaggctcca 180
ggaaagggtt
taaagtggat gggcagaata aacaccagaa ctggtgtgac tacatatgct 240
gaagaattta
agggacggtt tgccttctct ttggaaacat ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca
acctcaaaaa tgaggacacg gctacatttt tctgtgcaag agactttggt 360
tactatacta
acgacgggga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 417
<210> 62 <211> 139 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 62

Met Asp Trp Leu Trp Thr Leu Leu Leu Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 15 10 15

Ala His Ala Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys 20 25 30 *

Pro Gly Glu Thr Val Lys lie Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45
Thr Asp Tyr Glu lie His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
50
55
60

Lys Trp Met Gly Arg lie Asn Thr Arg Thr Gly Val Thr Thr Tyr Ala 65 70 75 80

Glu Glu Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser 85 90 95

Thr Ala Tyr Leu Gln lie Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr 100 105 110

Phe Phe Cys Ala Arg Asp Phe Gly Tyr Tyr Thr Asn Asp Gly Asp Tyr 115 120 125 *

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 63 <211> 414 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 63
atgtacttgg
gactgaacta tgtattcata gtttttctct taaatggtgt ccagagtgaa 60
gtgaagcttg
aggagtctgg aggaggcttg gtgcaacctg gaggatccat gaaactctct 120
tgtgctgcct
ctggattcac ttttagtgac gcctggatgg actgggtccg ccagtctcca 180
gagaaggggc
ttgagtgggt tgctgaaatt agaagcaaag ctaataatca tgcaacatac 240
tatgctgagt
ctgtgaaagg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtagtgtc 300
tacctgcaaa
tgaacagctt aagagctgaa gacactggca tttattactg taccaggaga 360
ctggggccgt
cctttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 414
<210> 64 <211> 138 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 64
Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe lie Val Phe Leu Leu Asn Gly 1 5 10 15
Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ala Glu lie Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr 65 70 75 80

Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asp Ser " 85 90 95

Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110

Gly lie Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Leu Gly Pro Ser Phe Asp Tyr Trp 115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 65 <211> 411 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 65
atggattggc
tgtggacctt gctactcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60
atccatttgg
tgcagtctgg acctgagctg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt
ctgggtatac cttcacagac tatggaatgc actgggtgaa gcaggctcca 180
ggaaagggtt
taaagtggat gggcagaata aacaccaaaa ctggtgtgcc aacatatgct 240
gaagagttca
agggacggtt tgccttctct ttggaaacat ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca
acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag agatggttac 360
tacgtacggt
ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 411
<210> 66 <211> 137 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 66
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen13
<210> 67 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 67
atgagtgtgc
ccactcaggt cctggggttg ctgctgctgt ggcttacagg tgccagatgt 60
gacatccaga
tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc
gagcaagtga gaatatttac agttatttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc
ctcagctcct ggtctataat gcaaaaacct tagcagaagg tgtgccgtca 240
aggttcagtg
gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcagcag cctgcagcct 300
gaagattttg
ggagttatta ctgtcaaagt cattatgtta ctccgtatcc gttcggatcg 360
gggaccaagc
tggagataaa a 381
<210> 68 <211> 127 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 68

Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 15 10 15

Gly Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser " 20 25 30

Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn 35 40 45

lie Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro 50 55 60 - “

Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser 65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys lie Ser ' 85 90 95

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln Ser His Tyr 100 105 110 *

Val Thr Pro Tyr Pro Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 115 120 125
<210> 69 <211> 393 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 69
atggagacag
acacactcct gttatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60
gacattgtgc
tgacacagtc tcctgctccc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 120
atctcataca
gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggaac 180
caacagaaac
caggacagcc acccaaactc ctcatotate gtgcatccaa cctagaatct 240
ggggtccctg
ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 300
cctgtggagg
ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 360
acgttcggtg
gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 70

Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 15 10 15

Gly Ser Thr Gly Asp lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Pro Leu Ala " 20 25 30

Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr lie Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser 35 40 45

Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro 50 55 60

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr 85 90 95

Leu Thr lie Asp Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 100 105 110

Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 115 120 125
Glu lie Lys 130
<210> 71 <211> 393 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 71
atggagacag
agacactcct gctatgggtg ctactgctct gggttccagg ttccacaggt 60
aaaattgtgc
tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctaaggca gagggccacc 120
atatcctgca
gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 180
cagcagaaac
caggacagcc acccaaactc ctcatotate gtgcatccaa cctagaatct 240
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgay 300

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 360

acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 72 <211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 72

Met Glu Thr Glu Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 15 10 15

Gly Ser Thr Gly Lys lie Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala ‘ 20 25 30

Val Ser Leu Arg Gln Arg Ala Thr lie Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser 35 40 45

Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 50 55 60

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr 85 90 95

Leu Thr lie Asp Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 100 105 110

Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 115 120 125
Glu lie Lys 130
<210> 73 <211> 411 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 73
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
atggaaaggc
actggatctt tctcttccta ttttcagtaa ctgcaggtgt ccgctcccag 60
gtccagcttc
agcagtctgg ggctgaactg gcaaaacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt
ctggctacac ctttactagc tactggatac actgggtaaa acagaggcct 180
ggacagggtc
tggaatggat tggatacatt aatcctcgca ctgcttatac tgactacaat 240
cacaacttca
gaggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccaccac agcctacatg 300
caactgagca
gcctgacgtc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag agactacggt 360
agtgcctacg
aggactactg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 411
<210> 74 <211> 137 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 74

Met Glu Arg His Trp lie Phe Leu Phe Leu Phe Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15

Val Arg Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys 20 25 30 *

Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45

Thr Ser Tyr Trp lie His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 ~

Glu Trp lie Gly Tyr lie Asn Pro Arg Thr Ala Tyr Thr Asp Tyr Asn 65 70 75 80

His Asn Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr 85 90 95

Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Gly Ser Ala Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly 115 120 125

Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 75 <211> 381 <212>ADN
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 75
atgagtgtgc
ccactcaggt cctggggttg ctgctgctgt ggcttacagg tgccagatgt 60
gacatccaga
tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc
gagcaagtga gaatatttac agttatttag catggtttca gcagaaacag 180
ggaaaatctc
ctcagctcct ggtctataat gcaaaaacct tagcagaagg tgtgccatca 240
aggttcagtg
gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct 300
gaagattttg
ggacttatta ctgtcaagat cattatgcta atccgtttac gttcggatcg 360
gggaccaacc
tggaaataaa a 381
<210> 76 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 76

Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 15 10 15

Gly Ala Arg Cys Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser " 20 25 30

Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn 35 40 45

lie Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro 50 55 60 - “

Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser 65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys lie Asn ' 85 90 95

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Asp His Tyr 100 105 110 *

Ala Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Asn Leu Glu lie Lys 115 120 125
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210> 77 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 77
atggattttc
aagtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt catactgtcc 60
agaggacaaa
ttgttctcac ccagtctcca gcaatcatgt ctgcatctcc aggggagaag 120
gtcaccatga
cctgcagtgc cagctcaagt gtaacttaca tgtactggta ccagcagaag 180
ccaggatcct
cccccagact ctggatttat gacacatcca acctggcttc tggagtcccc 240
gctcgcttca
gtggcagtag gtctgggacc tcttattctc tcacaatcag caacatggag 300
gctggagatg
ctgccactta ttactgccat cagcggaatt cttacccgac gttcggtgga 360
ggcaccaagc
tggaaatcaa a 381
<210> 78 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 78
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Asn Ser Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 115 120 125
<210> 79 <211> 408 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 79
atgggatgga
actggatctt tctcttcctc ttgtcaggaa ctgcaggtgt ctactctgag 60
gtccagctgc
aacaatctgg acctgaactg gtgaagcctg gggcttcagt gaagatgtcc 120
tgtaaggctt
ctggatacac attcactgac tactacataa actgggtgaa gcagagccat 180
ggaaagagcc
ttgagtggat tggagatatt aatccttaca ccggtggtac tagctacaac 240
cagaagttca
agggcaaggc cacattgact gtagacaaat tttccagctc ageetteatg 300
cagctcatea
gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag aggaggccta 360
aatgggatgg
actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 408
<210> 80 <211> 136 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 80
Met Gly Trp Asn Trp lie Phe Leu 1 5
Val Tyr Ser Glu Val Gln Leu Gln " 20
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser 35 40
Thr Asp Tyr Tyr lie Asn Trp Val 50 55
Glu Trp lie Gly Asp lie Asn Pro 65 70
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 85
Ser Ala Phe Met Gln Leu lie Ser
Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly 10 15
Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys 25 30
Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe " 45
Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu ~ 60 ~ ~
Tyr Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn 75 80
Leu Thr Val Asp Lys Phe Ser Ser 90 95
Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Leu Asn Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln 115 120 125

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 81 <211> 399 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 81
atggaatgga
agatctttct cttcatcctg tcaggaactg caggtgtcca ctcccaggtt 60
cagctgctgc
agtctggacc tgagctggtg aagcctgggg cttcagtgaa gatgtcctgc 120
aaggcttctg
gatacacatt cactgacaat gttataagct gggtgaagca gagaactgga 180
cagggccttg
agtggattgg agagatttat cctggaagtg gtagtactta ctacaatgag 240
aagttcaagg
gcaaggccac actgattgca gacaaatcct ccaacacagc ctacatgcag 300
ctcagcagcc
tgacatctga ggactctgcg gtctatttct gtgtaagcag gtggtacttc 360
gatgtctggg
gcacagggac cacggtcacc gtctcctca 399
<210> 82 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 82
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu lie Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr 85 90 95

Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr 100 105 110

Phe Cys Val Ser Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr 115 120 125
Val Thr Val Ser Ser 130
<210> 83 <211> 423 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 83

atggcttggg tgtggacctt ggtattcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60

atccagttgg tgcagtctgg acctgagctg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120

tgcaaggctt ctgggtatac cttcacaaac tatggaatga actgggtgaa acaggctcca 180

ggaaagggtt tcaagtggat gggctggata aacacctaca ctggagagcc aacatatgct 240

gatgacttca arggacggat tgccttctct ttggaaacct ctgccagcac tgcctatttg 300

cagatcaaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag agaaacttac 360

taccgtagta gattctacta ctttgactac tggggccaag gcaccactct cacagtctcc 420

tea 423
<210> 84 <211> 141 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 84
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Val Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 15 10 15
Ala Gln Ala Gln lie Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys 20 25 30 ’
Pro Gly Glu Thr Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe 50 55 60

Lys Trp Met Gly Trp lie Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala 65 70 75 80

Asp Asp Phe Lys Gly Arg lie Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser * 85 90 95

Thr Ala Tyr Leu Gln lie Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr * 100 105 110

Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Thr Tyr Tyr Arg Ser Arg Phe Tyr Tyr Phe 115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135 140
<210> 85 <211 > 393 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 85
atgagtcctg
cccagttcct gtttctgtta gtgctctgga ttcgggaaac caacggtgat 60
gttgtgatga
cccagactcc actcactttg tcggttacca ttggacaacc agcctccatc 120
tcttgcaagt
caagtcagag cctcttagat agtgatggaa agacatattt gaattggttg 180
ttacagaggc
caggccagtc tccaaagcgc ctaatotate tggtgtctaa actggactct 240
ggagtccctg
acaggttcac tggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc 300
agagtggagg
ctgaggattt gggagtttat tattgctggc aaggtacaca tcttcctctc 360
acgttcggtg
ctgggaccaa gctggagctg aaa 393
<210> 86 <211> 131 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 86
Met Ser Pro Ala Gln Phe Leu Phe Leu Leu Val Leu Trp lie Arg Glu 15 10 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen16
<210> 87 <211> 396 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 87
atgaagctgc
ctgttctgct ggtggtgctg ctattgttca tgagtccagc ttcaagcaat bU
gatgttgttc
tgacccaaac tccactctct ctgcctgtca atattggaga tcaagcctct 120
atctcttgca
agtctactaa gagccttctg aagagtgttg gattcactta tttgggctgg 180
tacctgcaga
agccgggcca gtctccacag cccctaatat atttggtttc taatcgactt 240
tctggagttc
cagacaggtt cagtggtagt gggtcaggga cagatttcac cctcaagatc 300
agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tattattgct tccagagtaa ctatcttcct 360
ctcacgttcg
gtgctgggac caagctggag ctgaaa 396
<210> 88 <211> 132 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
5
10
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25
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65
<400> 88

Met Lys Leu Pro Val Leu Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Met Ser Pro 15 10 15

Ala Ser Ser Asn Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro 20 25 30

Val Asn lie Gly Asp Gln Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser 35 40 45

Leu Leu Lys Ser Val Gly Phe Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys 50 55 60

Pro Gly Gln Ser Pro Gln Pro Leu lie Tyr Leu Val Ser Asn Arg Leu 65 70 75 80

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe * 85 90 95

Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr 100 105 110

Cys Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys " 115 120 125 *
Leu Glu Leu Lys 130
<210> 89 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 89
atgatgtcct
ctgctcagtt ccttggtctc ctgttgctct gttttcaagg taccagatgt 60
gatatccaga
tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 120
atcagttgca
gggcaagtca ggatattaac aattatttaa agtggtatca gcagaaacca 180
gatggaactg
ttaaactcct gatatactac acatcaagat tacactcagg agtcccatca 240
aggttcagtg
gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 300
gaagatattg
ccacttacta ttgtcagcag tatagtaagc ttcctcggac attcggtgga 360
ggcaccaagc
tggaaatcaa a 381
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
90
127
PRT
Secuencia Artificial
Secuencia de Anticuerpo 90
imagen17
91
405
ADN
Secuencia Artificial
Secuencia de Anticuerpo 91
atgggatgga
gctggatctt tattttaatc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactctgag 60
gtccagctgc
agcagtctgg acctgagctg gtgaagcctg gggcttcagt gaagatatcc 120
tgcaaggctt
ctggttacac attcactggc tactacatgc actgggtgaa acaaagtcct 180
gaaaagagcc
ttgagtggat tggagagttt aatcctagca ctggtggttt tacctacaac 240
cagaagttca
cgggcaaggc cacattgact gtagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tactttgact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 405
<210> 92 <211> 135 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 92
Met Gly Trp Ser Trp lie Phe lie 1 5
Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln 20
Pro Gly Ala Ser Val Lys lie Ser 35 40

Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val 50 55

Glu Trp lie Gly Glu Phe Asn Pro 65 70
Leu
lie 10 Leu Ser Val Thr Thr 15 Gly
Gln 25
Ser Gly Pro Glu Leu 30 Val Lys
Cys
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
45
Lys Gln Ser Pro Glu Lys Ser Leu ~ 60 ~

Ser Thr Gly Gly Phe Thr Tyr Asn 75 80

Gln Lys Phe Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser 85 90
Ser Ser 95

Thr Ala Tyr Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly " " 115 120 125

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 93 <211> 399 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 93
atggaatcac agactcaggt cctcatgtcc ctgctgctct gggtatctgg aacctgtggg 60
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctgagtgtgt cagcaggtga taaggtcact 120
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
atgaactgca
agtccagtca gagtctgtta aacagtagaa accaaaagaa cttcttggcc 180
tggtaccagc
agaagccatg gcagcctcct aaactgctga tctacggggc atccactagg 240
aaatctgggg
tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 300
atcagcagtg
tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 360
ccttatacgt
tcggatcggg gaccaagctg gaaataaaa 399
<210> 94 <211> 133 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 94

Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Leu Trp Val Ser 15 10 15

Gly Thr Cys Gly Asp lie Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser " 20 25 30

Val Ser Ala Gly Asp Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 35 40 45

Leu Leu Asn Ser Arg Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 50 55 60 ' ~

Lys Pro Trp Gln Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Thr Arg 65 70 75 80

Lys Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp * * 85 90 95 '

Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr 100 105 110

Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr " " 115 120 125

Lys Leu Glu lie Lys " 130
<210> 95 <211> 417 <212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<400> 95
atgtacttgg
gactgaactg tgtattcata gtttttctct taaaaggtgt ccagagtgaa 60
gtgaagtttg
aggagtctgg aggaggcttg gtacaacctg gaggatccat gaaactctcc 120
tgtgttgcct
ctggattcac tttcagtaac tactggatga actgggtccg ccagtctcca 180
gagaaggggc
ttgagtgggt tggtgaaatt atattgaaac ctaattatta tgcaacacat 240
tatgcggagt
ctgtgaaagg gaggttcacc atctcaagag atgattccga aagtagcgtc 300
tacctgcaca
tgaacaactt aagagctgaa gacactggca tttattactg tttccactct 360
ggtaaccctt
atgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 417
<210> 96 <211> 139 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo
<400> 96

Met Tyr Leu Gly Leu Asn Cys Val Phe lie Val Phe Leu Leu Lys Gly 1 5 10 15

Val Gln Ser Glu Val Lys Phe Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60 ~

Glu Trp Val Gly Glu lie lie Leu Lys Pro Asn Tyr Tyr Ala Thr His 65 70 75 80

Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asp Ser * 85 90 95

Glu Ser Ser Val Tyr Leu His Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110

Gly lie Tyr Tyr Cys Phe His Ser Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr * 115 120 125 *

Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 97
5
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15
20
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30
35
40
45
50
55
60
65
<211> 414 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 97
atgaacttcg
ggctcagctt gatttttctt gtccttattt taaaaggtgt cctgtgtgac 60
gtgaaactcg
tggagtctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct
ctggattcac tttcagtaac ttttacatgt cttgggtccg ccagactctg 180
gagaagaggc
tggagtgggt cgcaaccatt agtaatagtg gtggtagcac ctactateca 240
gacagtgtga
aggggcgatt caccatctcc agagacagtg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagca
gtctgaattc tgaggacaca gccgtgtatt actgtgcaag attattacta 360
cgatggtatc
tatttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 414
<210> 98 <211> 138 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 98
imagen18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Leu Leu Arg Trp Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp * " 115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135
<210> 99 <211> 381 <212>ADN
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 99
atgagtgtgc
ccactcagct cctggggttg ctgctgctgt ggcttacaga tgccagatgt 60
gacatccaga
tgactcagtc tccagcttcc ctgtctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc
gaacaagtga gaatattgac agttctttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc
ctcagctcct ggtctatgct gcaacactct tagcagatgg tgtgccatca 240
aggttcagtg
gcagtggatc aggcactcag ttttctctca agatcaacag cctgcagtct 300
gaagatgttg
cgagatatta ctgtcaacat tattatagta ctccgtatac gttcggatcg 360
gggaccaagc
tggaaataaa a 381
<210> 100 <211> 127 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Secuencia de Anticuerpo <400> 100
imagen19

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
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    35
    40
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    60
    65
    1. Un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4.
  2. 2. El anticuerpo de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo comprende:
    una secuencia de CDR1 de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 44 a 60 de la SEQ ID NO: 3, una secuencia de CDR2 de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 76 a 82 de la SEQ ID NO: 3, y una secuencia de CDR3 de la cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 115 123 de la SEQ ID NO: 3, y
    una secuencia de CDR1 de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 45 a 54 de la SEQ ID NO: 4, una secuencia de CDR2 de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 69 a 85 de la SEQ ID NO: 4 y una secuencia de CDR3 de la cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 118 a 122 de la SEQ ID NO: 4.
  3. 3. El anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fragmento de unión al anticuerpo se selecciona del grupo de fragmentos que consiste de fragmentos Fv, F(ab'), F(ab')2, scFv, minicuerpos y diacuerpos.
  4. 4. El anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
  5. 5. Un kit de ensayo que comprende el anticuerpo de la reivindicación 1.
  6. 6. Un dispositivo de ensayo que comprende el anticuerpo de la reivindicación 1 como en donde el dispositivo es un dispositivo de ensayo de flujo lateral.
  7. 7. Un método para detectar risperidona en una muestra, el método comprendiendo:
    (i) poner en contacto una muestra con el anticuerpo de la reivindicación 1 marcado con un marcador detectable, en donde el anticuerpo marcado y la risperidona presentes en la muestra forman un complejo marcado; y
    (ii) detectar el complejo marcado para detectar la risperidona en la muestra.
  8. 8. Un método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona en una muestra, el método comprendiendo:
    (i) poner en contacto una muestra con el anticuerpo de la reivindicación 1, y con risperidona o un compañero de unión competitivo de risperidona, en donde uno del anticuerpo y la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma está marcado con un marcador detectable, y en donde la risperidona de muestra compite con la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma para unirse al anticuerpo; y
    (ii) detectar el marcador para detectar la risperidona de muestra.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en el que la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma está marcado con el marcador detectable; en el que el anticuerpo está marcado con un marcador detectable; o en el que el inmunoensayo se realiza en un dispositivo de ensayo de flujo lateral y la muestra se aplica al dispositivo.
  10. 10. El método de la reivindicación 7 u 8, que comprende además detectar la presencia de uno o más analitos además de la risperidona.
  11. 11. El método de la reivindicación 10, en el que el uno o más analitos son fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en el que los fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona se seleccionan del grupo que consiste de: paliperidona, quetiapina, olanzapina, aripiprazol y metabolitos de los mismos.
    % de Unión de Ab
    imagen1
    Ratón CTI 2.2 sub-clon 5_9 Competición
    imagen2
    Conc, ng/ml
    Clozapina HIHHaloperidol Sertralina 7-OH Risperidona Paliperidona ■w#™» Risperidona
    Competición 50%
    % de Unión de Ab
    imagen3
    Ratón CTI 2.2 sub-clon 5_9 Competición
    imagen4
    »»#».' Clozap i na
    '♦-Ziprasidona
    “lÉr-Paliperidona
    ----------0 :--------------------
    -5 0 5
    10 15 20 25 30
    Conc, ng/ml
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    Respuesta del anticuerpo (área máxima media)
    imagen8
    imagen9
    Area Máxima Media
    imagen10
    Area Media Máxima de ARIP frente a Conc.
    Clon 5C7
    imagen11
    Area Máxima Media
    imagen12
    imagen13
    Area Máxima Media
    imagen14
    Area Máxima Media
    imagen15
    Area Media Máxima de RISP frente a Conc.
    Clon 5-9
    imagen16
    Area Máxima Media
    Fíg. 11
    Múltiplex de ARIR ARIP RZ -CZ: A,0,Q, R
    imagen17
    Extremo Inferior y Superior de Fluidos de Modelo Matemático Cada Ensayo
    Area Máxima Media
    imagen18
    Múltiplex de O LAN:; OIAN RZ--CZ: A,0,Q,R
    imagen19
    Extremo Inferior y Superior de Concentración de Fluidos de Modelo Matemático Cada Ensayo
    Area Máxima Media
    imagen20
    Area Máxima Media
    Fig* 14
    Múltiplex de RISP; RISP RZ--CZ: A,OfQ,R
    imagen21
    Extremo Inferior y Superior de Concentración de Fluidos de Modelo Matemático Cada Ensayo
    Area Máxima Media
    imagen22
    imagen23
    Area Máxima Media
    imagen24
    imagen25
    Area Máxima Media
    imagen26
    imagen27
    Area Máxima Media
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    Area Máxima Media
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    imagen30
    Area Máxima Media
    imagen31
    Area Máxima Media
    imagen32
    imagen33
    Area Máxima Media
    imagen34
    chip solo RISP frente a Múltiplex Completo Clon 5-9
    imagen35
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