CN108368180B - 喹硫平的抗体及其用途 - Google Patents

喹硫平的抗体及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108368180B
CN108368180B CN201680074235.2A CN201680074235A CN108368180B CN 108368180 B CN108368180 B CN 108368180B CN 201680074235 A CN201680074235 A CN 201680074235A CN 108368180 B CN108368180 B CN 108368180B
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
amino acid
antibody
quetiapine
binding fragment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680074235.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108368180A (zh
Inventor
E.赫利赫兰科
B.萨卡拉恩
T.R.德科利
T.土布斯
L.科特
B.M.冉墨利
R.索特
M.G.当纳胡
Y.恭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN108368180A publication Critical patent/CN108368180A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108368180B publication Critical patent/CN108368180B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9466—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了结合至喹硫平的抗体或其结合片段，其可用于检测样品中的喹硫平，诸如在竞争性免疫测定方法中。所述抗体或其片段可用于喹硫平的床旁检测用的侧流测定装置中，包括在单个侧流测定装置中的阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利培酮的多重检测。

Description

喹硫平的抗体及其用途
序列表
本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且所述序列表据此全文以引用方式并入本文。所述ASCII副本创建于2016年12月12日，命名为PRD3398WOPCT_SL.txt，大小为18,554字节。
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2015年12月17日的美国临时申请序列号62/268,924的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及免疫测定的领域，并且具体地涉及结合至喹硫平的抗体，所述抗体可用于检测喹硫平的免疫测定中。
背景技术
精神分裂症是一种慢性且使人衰弱的精神疾病，影响了约0.45％-1％的世界人口(van Os,J.；Kapur,S.“Schizophrenia”Lancet 2009,374,635-645)。治疗的主要目的是实现对精神症状的持续缓解、降低复发的风险和后果并且改善患者机能和总体生活质量。虽然许多患有精神分裂症的患者能够用可用的抗精神病药物实现症状稳定性，但对药物的低遵从性是在每日施用的口服药物下复发的常见原因。多项探索不依从性的后果的研究(Abdel-Baki,A.；Ouellet-Plamondon,C.；Malla,A.“Pharmacotherapy Challenges inPatients with First-Episode Psychosis”Journal of Affective Disorders 2012,138,S3-S14)示出不按处方服用其药物的患有精神分裂症的患者具有较高的复发率、入院率和自杀率以及增加的死亡率。据估计，40％至75％的患有精神分裂症的患者难以遵从每日口服治疗方案(Lieberman,J.A.；Stroup,T.S.；McEvoy,J.P.；Swartz,M.S.；Rosenheck,R.A.；Perkins,D.O.；Keefe,R.S.E.；Davis,S.M.；Davis,C.E.；Lebowitz,B.D.；Severe,J.；Hsiao,J.K.“Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with ChronicSchizophrenia”New England Journal of Medicine 2005,353(12),1209-1223)。
治疗药物监测(TDM)是对药物，包括抗精神病药物的血清或血浆浓度的量化，以用于治疗监测和优化。这种监测允许例如识别未遵从其药物方案、未达到治疗剂量、在治疗剂量下无响应、具有次优耐药性、具有药代动力学药物-药物相互作用或具有导致不适当的血浆浓度的异常代谢的患者。患者吸收、分布、代谢以及排出抗精神病药物的能力存在相当大的个体差异。此类不同可由并发疾病、年龄、伴随药物或遗传特性引起。不同的药物制剂也可影响抗精神病药物的代谢。TDM允许针对个体患者进行剂量优化，从而改善治疗和功能结果。TDM还允许处方临床医生确保对处方剂量的依从性且确保达到有效血清浓度。
至今，用于确定抗精神病药物的血清或血浆浓度的水平的方法涉及液相色谱(LC)与UV或质谱检测的联用以及放射免疫测定的使用(参见，例如，Woestenborghs等人，1990，Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis中的“On the selectivity ofsome recently developed RIA's”20:241-246，Analysis of Drugs and Metabolites,Including Anti-infective Agents；Heykants等人，1994，“The Pharmacokinetics ofRisperidone in Humans:A Summary”，J Clin Psychiatry 55/5，增刊：13-17；Huang等人，1993，“Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and theprolactin response in healthy subjects”，Clin Pharmacol Ther 54：257-268)。放射免疫测定检测利培酮和帕潘立酮中的一者或两者。Salamone等人在美国专利8,088,594中公开了使用检测利培酮和帕潘立酮二者，但不检测药理学上非活性代谢物的抗体的利培酮的竞争性免疫测定。针对特定免疫原开发了竞争性免疫测定中使用的抗体。ID Labs Inc.(London，Ontario，Canada)出售了针对奥氮平(另一种精神病药物)的ELISA，其也利用了竞争性格式。使用说明指示测定被设计用于筛选目的并且旨在用于法医或研究用途，并且具体地不旨在用于治疗用途。使用说明推荐所有阳性样品应当利用气相色谱/质谱(GC-MS)来确认，并且指示所使用的抗体检测奥氮平和氯氮平(参见ID Labs Inc.，“InstructionsFor Use Data Sheet IDEL-F083”，修订日期2011年8月8日)。这些方法中的一些，即HPLC和GC/MS可能是昂贵且劳动密集型的，并且通常仅在具有适当设备的大型或专业实验室中执行。
存在对用于测定抗精神病药物的含量的其它方法的需要，具体地讲可在处方临床医生办公室(在可相应地以更加及时的方式调整对个体患者的治疗的情况下)和缺乏LC或GC/MS设备或需要快速测试结果的其它医疗设施中执行的方法。
发明内容
本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且其为选自下列的分离的抗体或其结合片段：a)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述轻链可变区域包含选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ IDNO:9、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:17的氨基酸序列；b)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述重链可变区域包含选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ IDNO:14和SEQ ID NO:18的氨基酸序列；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；e)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；f)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区域；以及g)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区域。
本发明的一个实施方案为分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并包含：a)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；b)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区域；或e)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区域。
本发明还涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段竞争能够结合上文鉴定的分离的抗体或其结合片段的表位，并且该表位与由上文鉴定的抗体结合的表位相同。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:17具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:17具有至少85％序列同一性、至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:18具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ IDNO:18具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本文所述的本发明的抗体或其结合片段的附加实施方案为：抗体或其结合片段，其包含轻链可变区域和重链可变区域，其中所述轻链可变区域选自：a)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基43至58的互补决定区域1(CDR1)序列，包含SEQ IDNO:3的氨基酸残基74至80的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基117至126的CDR3序列；b)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基43至58的CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基74至80的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基113至121的CDR3序列；c)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基46至56的CDR1序列，包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基72至78的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基111至119的CDR3序列；d)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基43至58的CDR1序列，包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基74至80的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基113至121的CDR3序列；以及e)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基46至55的CDR1序列，包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基71至77的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基110至118的CDR3序列；并且其中所述重链可变区域选自：a)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基70至84的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基117至126的CDR3序列；b)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84的CDR2序列，以及包含SEQID NO:10的氨基酸残基117至119的CDR3序列；c)具有下列的重链可变区域：包含SEQ IDNO:14的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基70至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基118至129的CDR3序列；以及d)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基69至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基118至128的CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段可提供于测定试剂盒或测定装置中，其中目前优选的装置是为床旁分析提供的侧流测定装置。
在优选的实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些优选的实施方案中，所述抗体结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、scFv、微抗体和双价抗体片段。
本发明还提供一种检测样品中的喹硫平的方法。所述方法包括：(i)使样品与用可检测的标记物标记的根据本发明的抗体或其结合片段接触，其中标记的抗体和存在于所述样品中的喹硫平形成标记的复合物；以及(ii)检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的喹硫平。
还提供用于检测样品中的喹硫平的竞争性免疫测定方法。所述方法包括：(i)使样品与根据本发明的抗体或其结合片段，以及与喹硫平或喹硫平的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体和所述喹硫平或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品喹硫平与所述喹硫平或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体或其结合片段而竞争；以及(ii)检测所述标记以便检测样品喹硫平。
由下文的优选实施方案的详细描述，本发明更多的目的、特征和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1A-1E示出了由各种喹硫平杂交瘤生成的竞争性ELISA结果。
图2A-2B示出了由各种喹硫平杂交瘤生成的竞争性ELISA结果。
图3示出了在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定格式。
图4示出了由喹硫平亚克隆生成的典型剂量响应曲线。
图5示出了根据本发明的侧流测定装置的芯片设计。
图6示出了由抗体5C7和标记阿立哌唑竞争性结合配偶体生成的阿立哌唑阳性对照的典型剂量响应曲线。
图7示出了由抗体4G9-1和标记奥氮平竞争性结合配偶体生成的奥氮平阳性对照的典型剂量响应曲线。
图8示出了由抗体11和标记喹硫平竞争性结合配偶体生成的喹硫平阳性对照的典型剂量响应曲线。
图9示出了由抗体5-9和标记利培酮竞争性结合配偶体生成的利培酮阳性对照的典型剂量响应曲线。
图10示出了在标记阿立哌唑竞争性结合配偶体的存在下，由阿立哌唑抗体5C7生成的包含阿立哌唑的样品的典型剂量响应曲线，与奥氮平、喹硫平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图11示出了在标记奥氮平竞争性结合配偶体的存在下，由奥氮平抗体4G9-1生成的包含奥氮平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图12示出了在标记喹硫平竞争性结合配偶体的存在下，由喹硫平抗体11生成的包含喹硫平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或利培酮在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图13示出了在标记利培酮竞争性结合配偶体的存在下，由利培酮抗体5-9生成的包含利培酮的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或喹硫平在其各自的标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图14示出了在标记阿立哌唑竞争性结合配偶体的存在下，由阿立哌唑抗体5C7生成的包含阿立哌唑的样品的典型剂量响应曲线，与奥氮平、喹硫平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图15示出了在标记奥氮平竞争性结合配偶体的存在下，由奥氮平抗体4G9-1生成的包含奥氮平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图16示出了在标记喹硫平竞争性结合配偶体的存在下，由喹硫平抗体11生成的包含喹硫平的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或利培酮在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图17示出了在标记利培酮竞争性结合配偶体的存在下，由利培酮抗体5-9生成的包含利培酮的样品的典型剂量响应曲线，与阿立哌唑、奥氮平或喹硫平在其各自的抗体和标记竞争性结合配偶体存在下的无剂量响应曲线。
图18示出了作为阳性对照生成的阿立哌唑剂量响应曲线与以多重格式生成的阿立哌唑剂量响应曲线的比较结果。
图19示出了作为阳性对照生成的奥氮平剂量响应曲线与以多重格式生成的奥氮平剂量响应曲线的比较结果。
图20示出了作为阳性对照生成的喹硫平剂量响应曲线与以多重格式生成的喹硫平剂量响应曲线的比较结果。
图21示出了作为阳性对照生成的利培酮剂量响应曲线与以多重格式生成的利培酮剂量响应曲线的比较结果。
具体实施方式
应当理解，本发明并非仅限于特定的方法、试剂、化合物、成分、或生物系统，当然，所述方法、试剂、化合物、成分、或生物系统可发生变化。另外应当了解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在进行限制。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义。
以下术语用于描述两个或更多个多核苷酸或氨基酸序列之间的序列关系：“参考序列”、“比较窗”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”、“实质同一性”、“相似性”和“同源性”。“参考序列”是用作序列比较的基础的限定序列；参考序列可以为较大序列的子集，例如序列表中给出的全长cDNA或基因序列的片段，或可包含完整的cDNA或基因序列；参考序列可包含如序列表中给出的编码蛋白质的完整氨基酸序列的片段，或可包含编码蛋白质的完整氨基酸序列。一般来讲，参考序列为至少18个核苷酸或6个氨基酸的长度，经常为至少24个核苷酸或8个氨基酸的长度，或通常为至少48个核苷酸或16个氨基酸的长度。因为两个多核苷酸或氨基酸序列可各自(1)包含在两个分子之间类似的序列(即，完整核苷酸或氨基酸序列的一部分)，并且(2)还可包含在两个多核苷酸或氨基酸序列之间相异的序列，两个(或更多个)分子之间的序列比较通常通过在“比较窗”上比较两个分子的序列以鉴定并比较具有序列相似性的局部区域来进行。如本文所用，“比较窗”是指至少18个连续核苷酸位置或6个氨基酸的概念性片段，其中多核苷酸序列或氨基酸序列可与至少18个连续核苷酸或6个氨基酸的参考序列进行比较，并且其中如与参考序列(其不包含添加或缺失)相比，比较窗中的多核苷酸序列或氨基酸序列的部分可包含20％或更少的添加、缺失、置换等(即，空位)以最佳比对两个序列。用于比对比较窗的最佳序列比对可通过下列方法来进行：Smith和Waterman，Adv.Appl.Math 2:482(1981)的局部同源性算法，Needlemen和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)的同源比对算法，Pearson和Lipman，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:2444(1988)的相似性搜索方法，这些算法的计算机化具体实施(Wisconsin Genetics软件包7.0版(Genetics Computer Group,575Science Dr.,Madison,WI)中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，以及Geneworks或MacVector软件包)，或检查，并且选择由各种方法生成的最佳比对(即，得到比较窗范围内的最高同一性百分比)。
术语“序列同一性”指的是：在比较窗口上两个多核苷酸或氨基酸序列是相同的(即在核苷酸对核苷酸或氨基酸残基对氨基酸残基的基础上)。术语“序列同一性百分比”通过如下方式计算：在比较窗口上比较两个最佳比对的序列，确定在两个序列中出现相同核酸碱基(例如A、T、C、G、或U)或氨基酸残基的位置的数目以得到匹配的位置的数目，将匹配的位置的数目除以比较窗口中位置的总数目(即窗口尺寸)，然后将结果乘以100以得到序列同一性百分比。如本文所用，术语“实质同一性”或“基本上相同”表示多核苷酸或氨基酸序列的一种特性，其中当与参考序列在至少18个核苷酸(6个氨基酸)位置的比较窗口上，具体地讲在至少18-48个核苷酸(6-16个氨基酸)位置的窗口上，经常在至少24-48个核苷酸(8-16个氨基酸)位置的窗口进行比较时，多核苷酸或氨基酸序列包含具有至少85％序列同一性，优选至少85％至99％序列同一性，更优选地90％至95％序列同一性，具体地优选至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％序列同一性，更通常地至少96％、97％、98％或99％序列同一性的序列，其中通过在比较窗上比较参考序列和可能包含缺失或添加的序列计算出序列同一性百分比，这些序列可包括的缺失或添加总计为参考序列的20％或更少。参考序列可以是较大序列的子集。当用于描述多肽时，术语“相似性”通过比较一个多肽的氨基酸序列和保守氨基酸置换与第二多肽的序列来确定。当用于描述多核苷酸时，术语“同源”是指在最佳比对和比较时，两个多核苷酸或其指定的序列在至少70％的核苷酸、优选地至少70％至99％，通常至少75％至99％，具体地讲75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％，还优选地至少96％、97％、98％、99％的核苷酸中是相同的，并且具有适当的核苷酸插入或缺失。
如本文所用，“标记”、“检测分子”、“报告基因”或“可检测的标记物”是产生或能诱导产生可检测信号的任何分子。标记可以缀合至分析物、免疫原、抗体或其它分子诸如受体或可结合至受体的分子，诸如配体，具体地讲半抗原或抗体。标记可直接附接或使用连接或桥联部分间接附接。标记的非限制性示例包括放射性同位素(例如，125I)、酶(例如β-半乳糖苷酶、过氧化物酶)、酶片段、酶底物、酶抑制剂、辅酶、催化剂、荧光团(例如，罗丹明、荧光素异硫氰酸酯或FITC，或Dylight649)、染料、化学发光剂和发光剂(例如，二氧杂环丁烷、虫荧光素)或敏化剂。
本发明提供结合至喹硫平的分离的抗体或其结合片段。本发明还提供了包含所述抗体或其结合片段的测定试剂盒和测定装置。还提供了检测样品中喹硫平的方法，包括竞争性免疫测定方法。
在一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且其为选自下列的分离的抗体或其结合片段：a)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述轻链可变区域包含选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17的氨基酸序列；b)包含重链可变区域和轻链可变区域的分离的抗体或其片段，所述重链可变区域包含选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；e)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；f)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区域；以及g)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区域。
本发明的另一个实施方案为分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并包含：a)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区域；b)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；c)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；d)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区域；或e)分离的抗体或其片段，其包含具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区域。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平并且竞争能够结合分离的抗体或其结合片段的表位，所述分离的抗体或其结合片段包含轻链可变区域和重链可变区域，所述轻链可变区域包含选自SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17的氨基酸序列，所述重链可变区域包含选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:18的氨基酸序列，并且该表位与被包含轻链可变区域和重链可变区域的抗体结合的表位相同，所述轻链可变区域包含选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17的氨基酸序列，所述重链可变区域包含选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:18的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:17具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:17具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:18具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14或SEQ IDNO:18具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明抗体或其结合片段的目前优选的实施方案为：包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:3的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链可变区域的抗体或其结合片段；抗体或其结合片段，其包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；抗体或其结合片段，其包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区域；抗体或其结合片段，其包含具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变区域和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区域；以及抗体或其结合片段，其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:17的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:18的重链可变区域。
在一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:4具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ ID NO:4具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明抗体的目前优选的实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的重链可变区域的抗体或其结合片段。在实施方案中，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:4具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:3具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQ ID NO:4具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:10具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ IDNO:10具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明抗体或其结合片段的目前优选的实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:8的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的重链可变区域的抗体或其结合片段。在实施方案中，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:8具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:10具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:8具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQID NO:10具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明抗体或其结合片段的其它优选的实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:9的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:10的重链可变区域的抗体或其结合片段。在实施方案中，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:9具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:10具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:9具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQID NO:10具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:13具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ IDNO:13具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:14具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ IDNO:14具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明抗体或其结合片段的目前优选的实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:13的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的重链可变区域的抗体或其结合片段。在实施方案中，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:13具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:14具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:13具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQ ID NO:14具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含轻链可变区域，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:17具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ IDNO:17具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明涉及分离的抗体或其结合片段，所述分离的抗体或其结合片段结合至喹硫平，并且包含重链可变区域，所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:18具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在实施方案中，重链可变区域包含与SEQ IDNO:18具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明抗体或其结合片段的附加实施方案为包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:17的轻链可变区域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:18的重链可变区域的抗体或其结合片段。在实施方案中，所述轻链可变区域包含与SEQ ID NO:17具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述重链可变区域包含与SEQ ID NO:18具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链可变区域包含与SEQ ID NO:17具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且重链可变区域包含与SEQID NO:18具有至少85％序列同一性、具有至少90％序列同一性、至少95％序列同一性、至少96％序列同一性、至少97％序列同一性、至少98％序列同一性、或至少99％序列同一性的氨基酸序列。
本发明的抗体或其结合片段的另外优选的实施方案为：抗体或其结合片段，其包含轻链可变区域和重链可变区域，其中所述轻链可变区域选自：a)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基43至58的互补决定区域1(CDR1)序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基74至80的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基117至126的CDR3序列；b)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基43至58的CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基74至80的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基113至121的CDR3序列；c)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基46至56的CDR1序列，包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基72至78的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基111至119的CDR3序列；d)具有下列的轻链可变区域：包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基43至58的CDR1序列，包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基74至80的CDR2序列，以及包含SEQID NO:13的氨基酸残基113至121的CDR3序列；以及e)具有下列的轻链可变区域：包含SEQID NO:17的氨基酸残基46至55的CDR1序列，包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基71至77的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基110至118的CDR3序列；并且其中所述重链可变区域选自：a)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基70至84的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基117至126的CDR3序列；b)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84的CDR2序列，以及包含SEQ IDNO:10的氨基酸残基117至119的CDR3序列；c)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基70至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基118至129的CDR3序列；以及d)具有下列的重链可变区域：包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基50至54的CDR1序列，包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基69至85的CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基118至128的CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的附加优选实施方案为：1)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基43至58的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基74至80的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基113至121的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基70至84的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基117至126的重链CDR3序列；2)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基43至58的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基74至80的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基113至121的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54的重链CDR1序列，包含SEQ IDNO:10的氨基酸残基69至84的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基117至119的重链CDR3序列；3)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基46至56的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基72至78的轻链CDR2序列，包含SEQ IDNO:9的氨基酸残基111至119的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84的重链CDR2序列，以及包含SEQ IDNO:10的氨基酸残基117至119的重链CDR3序列；4)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQID NO:13的氨基酸残基43至58的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基74至80的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基113至121的轻链CDR3序列，包含SEQ IDNO:14的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基70至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基118至129的重链CDR3序列；以及5)包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基46至55的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基71至77的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基110至118的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQID NO:18的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的附加优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基44至54的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基70至76的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:3的氨基酸残基109至117的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:4的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的另一个优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基43至58的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基74至80的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:8的氨基酸残基113至121的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基117至119的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的另一个优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基46至56的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基72至78的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:9的氨基酸残基111至119的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:10的氨基酸残基117至119的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的另一个优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基43至58的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基74至80的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:13的氨基酸残基113至121的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:14的氨基酸残基118至129的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的另一优选实施方案为包含下列的抗体或其结合片段：包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基46至55的轻链CDR1序列，包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基71至77的轻链CDR2序列，包含SEQ ID NO:17的氨基酸残基110至118的轻链CDR3序列，包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基50至54的重链CDR1序列，包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基69至85的重链CDR2序列，以及包含SEQ ID NO:18的氨基酸残基118至128的重链CDR3序列。
本发明的抗体或其结合片段的进一步细节提供于下文标题为“抗体”的章节中。
本发明还提供了包含抗体或其结合片段的测定试剂盒，以及包含抗体或其结合片段的测定装置。优选地，所述测定装置为侧流测定装置。所述测定试剂盒和测定装置的进一步细节提供于下文标题为“测定试剂盒和装置”的章节中。
本发明还提供一种检测样品中的喹硫平的方法。所述方法包括：(i)使样品与用可检测的标记物标记的根据本发明的抗体或其结合片段接触，其中标记的抗体或其结合片段和存在于所述样品中的喹硫平形成标记的复合物；以及(ii)检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的喹硫平。根据本发明检测喹硫平的方法的进一步细节提供于下文标题为“免疫测定方法”的章节中。
还提供用于检测样品中的喹硫平的竞争性免疫测定方法。所述方法包括：(i)使样品与根据本发明的抗体或其结合片段，以及与喹硫平或喹硫平的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体或其结合片段和所述喹硫平或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品喹硫平与所述喹硫平或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体或其结合片段而竞争；以及(ii)检测所述标记以便检测样品喹硫平。根据本发明的检测喹硫平的竞争性免疫测定方法的进一步细节提供于下文标题为“免疫测定方法”的章节中。
在本发明的一个优选实施方案中，喹硫平的检测伴随检测除喹硫平之外的一种或多种分析物。优选地，所述一种或多种分析物为除喹硫平之外的抗精神病药物，并且更优选地，所述除喹硫平之外的抗精神病药物选自：阿立哌唑、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、以及它们的代谢物。
如本文所讨论的，本发明的抗体或其结合片段可用于测定中以检测患者样品中抗精神病药物的存在和/或量。此类检测允许治疗药物监测，从而能够实现其所有的有益效果。抗精神病药物含量的检测可用于许多目的，每个目的代表本发明的另一个实施方案，其包括：确定患者对处方治疗的遵从性或依从性；用作确定患者是否应从口服抗精神病药方案转变成长效可注射抗精神病药方案的决策工具；用作确定是否应增大或减小口服或可注射抗精神病药的剂量水平或给药间隔以确保达到或维持有效或安全药物水平的决策工具；用作通过提供达到最小pK水平的证据而引发抗精神病药物治疗的辅助手段；用于确定多种制剂中或来自多种来源的抗精神病药物的生物等效性；用于评估复方用药和潜在药物-药物相互作用的影响；以及用作患者应当被排除或被包括在临床试验中的指示，以及用作对临床试验药物要求的遵从性的后续监测的辅助手段。
抗体
本发明提供结合至喹硫平的分离的抗体或其结合片段。术语“抗体”是指能够结合抗原或其部分(根据本发明，能够结合至抗精神病药物或其代谢物)的特异性蛋白质。抗体响应于通过注射引入到宿主中，例如动物或人体中的免疫原而产生。通用术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体和抗体片段。
“抗体”或“抗原结合抗体片段”是指完整的抗体或其与完整的抗体竞争结合的片段。一般来讲，当解离常数小于或等于1μM，优选地小于或等于100nM，并且最优选地小于或等于10nM时，抗体或抗原结合抗体片段被称为特异地结合抗原。可通过本领域技术人员已知的方法来测量结合，其示例为使用BIAcoreTM器械。
抗体由两条重链和两条轻链组成。每条重链均具有一个可变域或区域(VH)，之后是恒定域或区域(CH1)、铰链区以及另外两个恒定域或区域(CH2和CH3)。每条轻链均具有一个可变域或区域(VL)和一个恒定域或区域(CL)。重链和轻链的可变域或区域形成了抗体的互补位(类似于锁的结构)，其对特定的表位(相似地类似于钥匙)具有特异性，从而允许互补位和表位精确地结合在一起。在可变域内，β链的可变环(轻链和重链上各有三个)负责结合至抗原。这些环被称为互补决定区域(CDR，即CDR1、CDR2和CDR3)。
抗体片段包括完整抗体的一部分，优选地完整抗体的抗原结合区或可变区域。结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双价抗体；微抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFV)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。除“双特异性”或“双功能性”抗体之外的抗体应理解为其结合位点中的每一个是相同的。
如本文所用，“表位”包括任何能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合的蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团，例如氨基酸或糖侧链组成，且通常具有特定的三维结构特征，以及比电荷特征。如果通过本领域技术人员熟知的方法中的任一种(诸如上述的BIAcoreTM方法)表明一种抗体在竞争结合测定中与第二抗体竞争，则两种抗体被称为“结合相同的表位”(“竞争”)。就半抗原(诸如喹硫平或其它抗精神病药物)而言，可通过将半抗原缀合至免疫原性载体而针对非抗原性的半抗原分子生成抗体。然后生成识别由半抗原所限定的“表位”的抗体。
当用于抗体的语境中时，“分离的”是指“人为地”从任何天然状态改变；即是指，如果其存在于自然界中，则其已从原始环境中改变或移除，或两者兼有。例如，以其天然状态天然地存在于活体动物中的天然存在的抗体不是“分离的”，但是与其天然状态的共存材料分开的相同抗体是“分离的”，正如本文中所用的术语。抗体可存在于不是天然存在的组合物的组合物，诸如免疫测定试剂中，并且其中仍然使分离的抗体保留在如本文所用的该术语的含义内。
“交叉反应性”是指抗体与不用于诱导该抗体的抗原的反应。
术语“缀合物”是指由分开的部分接合在一起形成的任何物质。代表性缀合物包括通过将小分子和大分子，诸如载体或多胺聚合物，具体地讲蛋白质接合在一起而形成的那些。在缀合物中，小分子可在大分子上的一个或多个活性位点处接合。
术语“半抗原”是指部分或不完整的抗原。半抗原是不含蛋白质的物质，其不能刺激抗体形成，但会与抗体反应。通过将半抗原与高分子量免疫原性载体偶联，然后将该偶联产物即免疫原注射到人或动物受试者中形成抗体。
术语“免疫原”是指能够在生物体中引发、产生或生成免疫响应的物质。
如本文所用的“免疫原性载体”是免疫原性物质，其可在一个或多个位置处与半抗原接合，从而能够产生可与这些半抗原结合的抗体。免疫原性载体物质的示例包括但不限于被识别为外来物质并由此引起宿主的免疫响应的蛋白质、糖蛋白、复合聚氨基-多糖、颗粒和核酸。聚氨基-多糖可使用对于这种制备已知的常规手段中的任一种由多糖制备。
优选地，本发明的抗体或其结合片段将结合至药物和任何期望的药理学上活性的代谢物。通过改变药物缀合物中免疫原性载体的附接位置，可将对代谢物和/或相关药物的选择性和交叉反应性工程化改造到抗体中。对于喹硫平而言，与喹硫平代谢物诸如N-脱烷基喹硫平(norquetiapine)、喹硫平亚砜、O-脱烷基喹硫平或7-羟基喹硫平的交叉反应性可能是或可能不是所期望的。可生成检测这些药物和/或代谢物中的多个的抗体，或者可生成单独地检测每一个的抗体(由此定义抗体“特异性结合”特性)。当抗体对一种或多种化合物的结合为等摩尔或基本上等摩尔的时，该抗体特异性结合所述一种或多种化合物。
通过其可变域的核苷酸和氨基酸序列来描述本文的抗体或其结合片段。每个抗体通过用包含缀合至免疫原性载体的抗精神病药物的缀合物接种宿主而生成。虽然现在已提供了其核苷酸和氨基酸序列，但可通过诸如美国专利4,166,452中所述的重组方法来产生抗体。
也可生成包含抗精神病药物的特异性结合位点的抗体片段。此类片段包括但不限于可通过抗体分子的胃蛋白酶消化产生的F(ab')2片段和可通过还原F(ab')2片段的二硫键桥生成的Fab片段。另选地，Fab表达文库可被构建成允许快速且容易识别具有期望的特异性的单克隆Fab片段(Huse等人，Science 256：1270-1281(1989))。Fab、Fv和ScFv抗体片段全部均可由大肠杆菌(Escherichia coli)表达和分泌，从而允许大量制备这些片段。另选地，可将Fab'-SH片段从大肠杆菌中直接回收且进行化学偶联以形成F(ab')2片段(Carter等人，BioTechnology 10：163-167(1992))。用于制备抗体片段的其它技术是本领域的技术人员已知的。还可想到单链Fv片段(scFv)(参见美国专利5,761,894和5,587,458)。Fv和sFv片段是仅有的具有缺乏恒定区域的完整结合位点的物质；因此，其可能表现出降低的非特异性结合。抗体片段也可以是“线性抗体”，例如，如美国专利5,642,870中所述。此类线性抗体片段可为单特异性或双特异性的。
测定试剂盒和装置
还可提供包含如上所述的抗体或其结合片段的测定试剂盒(也称为试剂盒)。代表性试剂盒可包含结合至抗精神病药物喹硫平的抗体或其结合片段，包含抗精神病药物的类似物或其与标记部分偶联的衍生物的复合物，并且任选地还可包含一种或多种校准品，所述校准品包含已知量的抗精神病药物或相关标准品。
短语“测定试剂盒”是指用于执行测定的材料和试剂的套装。试剂可以包装组合的形式在相同或单独的容器中提供，这取决于它们的交叉反应性和稳定性以及呈液体形式或呈冻干形式。可选择试剂盒中提供的试剂的量和比例以便提供针对特定应用的最佳结果。体现本发明特征的测定试剂盒包含结合喹硫平的抗体或其结合片段。试剂盒还可包含喹硫平的竞争性结合配偶体以及校准和对照材料。
短语“校准和对照材料”是指包含已知量的分析物的任何标准或参考材料。在类似的条件下测定怀疑包含分析物的样品和对应的校准材料。通过比较未知标本获得的结果与标准品获得的结果来计算分析物的浓度。这常常通过构建校准曲线来进行。
体现本发明的特征的抗体可连同它们的使用说明一起被包含在试剂盒、容器、包装或分配器中。当抗体在试剂盒中提供时，免疫测定的不同组分可被封装于分开的容器中且在使用前混合。此类组分的单独封装可允许长期储存但基本上不减少活性组分的功能。此外，试剂可封装在惰性环境下，例如封装在氮气、氩气等的正压下，这对于对空气和/或水分敏感的试剂是特别优选的。
体现本发明的特征的被包含在试剂盒中的试剂可在所有方式的容器中提供，使得不同组分的活性实质上保留，同时组分本身基本上不被容器的材料吸附或改变。合适的容器包括但不限于安瓿、瓶、试管、小瓶、烧瓶、注射器、封袋例如带金属薄片衬里的等。容器可由任何合适的材料构成，所述材料包括但不限于玻璃、有机聚合物例如聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯等、陶瓷、金属例如铝、金属合金例如钢、软木等。此外，容器可包括一个或多个无菌进入口，例如用于针的进入，诸如可由隔膜提供的那样。用于隔膜的优选的材料包括橡胶和由DuPont(Wilmington，DE)以商品名TEFLON出售的类型的聚四氟乙烯。此外，容器可包括由可去除以允许组分混合的隔板或膜分开的两个或更多个隔室。
体现本发明的特征的试剂盒还可与说明性材料一起提供。说明可例如印刷在纸上和/或提供于电子可读介质中。另选地，可通过将用户引导至例如由试剂盒的制造商或分销商所指定的互联网站，和/或通过电子邮件来提供说明。
抗体或其结合片段也可作为测定装置的一部分提供。此类测定装置包括侧流测定装置。一种常见类型的一次性侧流测定装置包括用于接收液体样品的区或区域、缀合区和反应区。这些测定装置通常称为侧流测试条。它们采用多孔材料，如硝化纤维，从而限定能够支持毛细流动的流体流动路径。例子包括在美国专利号5,559,041、5,714,389、5,120,643和6,228,660中示出的那些，这些专利均以引用方式全文并入本文。
另一种类型的测定装置为具有突出部以引起毛细流动的无孔测定装置。此类测定装置的示例包括开放侧流装置，如PCT国际公布WO 2003/103835、WO 2005/089082、WO2005/118139和WO 2006/137785中所公开的，这些专利均全文以引用方式并入本文中。
在无孔测定装置中，测定装置通常具有至少一个样品添加区、至少一个缀合区、至少一个反应区和至少一个芯吸区。这些区形成流动路径，样品通过该流动路径从样品添加区流至芯吸区。还包括反应区中的捕获元件，诸如抗体，其能够结合至分析物、任选地沉积在装置上(诸如通过涂覆)；以及标记的缀合物材料，其也能够参与将能够确定分析物浓度的反应，沉积在装置上的缀合区中，其中所述标记的缀合物材料携带用于在反应区中的检测的标记。当样品流过缀合区时，缀合物材料被溶解，从而形成溶解的带标记的缀合物材料和样品的缀合物羽流，该缀合物羽流向下游流至反应区。当缀合物羽流流入反应区时，缀合的材料将诸如通过缀合的材料与分析物的复合物(如在“夹心”测定中)或直接地(如在“竞争性”测定中)被捕获元件所捕获。未结合的溶解的缀合物材料将快速经过反应区进入至少一个芯吸区。此类装置可在流动路径中包括突出部或微柱。
诸如美国专利公布US20060289787A1和US 20070231883A1以及美国专利7,416,700和6,139,800中所公开的器械，能够在反应区中检测结合的缀合材料，这些专利均全文以引用方式并入本文。常见的标记包括可由器械检测的荧光染料，该器械激发荧光染料并且结合了能够检测荧光染料的检测器。
免疫测定
由此产生的抗体或其结合片段可用于免疫测定以识别/结合至抗精神病药物，从而检测药物在患者样品中的存在和/或量。优选地，测定格式为竞争性免疫测定格式。此类测定格式和其它测定描述于(除别的地方之外)Hampton等人(Serological Methods,ALaboratory Manual,APS Press,St.Paul,MN 1990)和Maddox等人(J.Exp.Med.158:12111,1983)。
术语“分析物”是指其存在或量为待确定的任何物质或一组物质。代表性抗精神病药物分析物包括但不限于利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑和喹硫平。
术语“竞争性结合配偶体”是指诸如可在竞争性免疫测定中采用的，相对于与抗体的结合亲和力，其行为与分析物相似的一种物质或一组物质。代表性竞争性结合配偶体包括但不限于抗精神病药物衍生物等。
当与分析物一同使用时，术语“检测”是指任何定量、半定量或定性方法，以及用于总体确定分析物且具体地确定抗精神病药物的所有其它方法。例如，仅检测样品中抗精神病药物的存在或不存在的方法在本发明的范围内，提供关于样品中抗精神病药物的量或浓度的数据的方法也在本发明的范围内。术语“检测”、“确定”、“识别”等在本文中同义使用，并且全部在本发明的范围内。
本发明的优选实施方案为竞争性免疫测定，其中结合抗精神病药物的抗体或其结合片段、或药物或其竞争性结合配偶体，被附接至固相支持体(诸如侧流测定装置中的反应区)，并且使相应地标记药物或其竞争性结合配偶体或标记抗体和来源于宿主的样品通过固相支持体，并且所检测的附接至固相支持体的标记的量可与样品中药物的量相关联。
可根据当前优选实施方案的方法来分析怀疑包含分析物例如抗精神病药物的任何样品。如果需要，可预处理样品，并且可在不妨碍测定的任何方便的介质中制备。优选地，样品包含水介质诸如来自宿主的体液，最优选地为血浆或血清。
应当理解，采用抗体的所有方式的免疫测定均可预期根据当前优选实施方案来使用，包括其中抗体结合至固相的测定和其中抗体处于液体介质中的测定。可用于使用体现本发明的特征的抗体来检测分析物的免疫测定的方法包括但不限于，竞争性(限制试剂)测定，其中标记的分析物(分析物类似物)和样品中的分析物竞争抗体，以及单位点免疫测定，其中抗体是经标记的；等。
除非另有详细描述，所有实施例均使用为本领域技术人员熟知且常规的标准技术来进行。可如标准实验室手册中所述来进行以下实施例的常规分子生物学技术，诸如Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring HaborLaboratory Press，Cold Spring Harbor,NY(1989)。
全文以引用方式并入本文中的相关申请包括：“Haptens of Aripiprazole”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,450，以及提交于2013年8月20日的US20140163206)；“Haptens of Olanzapine”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,454，以及提交于2013年8月20日的US 20140213766)；“Haptens of Paliperidone”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,459，以及提交于2013年8月20日的US20140213767)；“Haptens of Quetiapine”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,462，以及提交于2013年8月20日的US 20140221616)；“Haptens of Risperidone andPaliperidone”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,469，以及提交于2013年8月20日的US 20140155585，目前是公布于2015年4月21日的美国专利9012648)；“Antibodies to Aripiprazole Haptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,544，以及提交于2013年8月20日的US20140057299)；“Antibodiesto Olanzapine Haptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,572，以及提交于2013年8月20日的US 20140057303)；“Antibodies toPaliperidone Haptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,634，以及提交于2013年8月20日的US 20140057297)；“Antibodies to QuetiapineHaptens and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,598，以及提交于2013年8月20日的US 20140057305)；“Antibodies to Risperidone Haptens andUse Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,615，以及提交于2013年8月20日的US 20140057301)；“Antibodies to Aripiprazole and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,522，以及提交于2013年8月20日的US20140057300)；“Antibodies to Olanzapine and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,645，以及提交于2013年8月20日的US 20140057304)；“Antibodies to Paliperidone and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,692，以及提交于2013年8月20日的US 20140057298)；“Antibodies toRisperidone and Use Thereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,675，以及提交于2013年8月20日的US 20140057302)；“Antibodies to Quetiapine and UseThereof”(提交于2012年8月21日的美国临时专利申请61/691,659，以及提交于2013年8月20日的US 20140057306)；“Antibodies to Risperidone and Use Thereof”(提交于2013年3月15日的美国临时专利申请61/790,880)；以及“Antibodies to Risperidone and UseThereof”(2015年12月17日提交的美国临时专利申请62/268,898)。
实施例：
可根据以下非限制性实施例进一步理解本发明。
实施例1
喹硫平的抗体
指定为13.5亚克隆7C6-2、13.5亚克隆7G8-A1、13.2克隆158和2H8-9的抗体通过标准杂交瘤方法制备。
材料和方法
杂交瘤细胞由利用喹硫平免疫原免疫产生。
Figure BDA0001698330350000271
试剂购自Invitrogen/Ambion(Grand Island,NY；目录号15596-026)。PrimeScriptTM第一链cDNA合成试剂盒购自Takara Bio/Clontech Laboratories(Mountain View,CA；目录号6110A)。
Figure BDA0001698330350000272
III第一链合成体系购自Invitrogen(Grand Island,NY；目录号18080-051)。DNA MarkerIII购自Tiangen Biotech(Beijing,China；目录号MD103)。
总RNA提取：按照
Figure BDA0001698330350000281
试剂的技术手册从杂交瘤细胞中分离总RNA。通过琼脂糖凝胶电泳分析总RNA。
RT-PCR：按照PrimeScriptTM第一链cDNA合成试剂盒或SuperScriptTMIII第一链合成体系的技术手册，使用同种型特异性反义引物或通用引物将总RNA逆转录为cDNA。根据GenScript的RACE的标准操作程序，扩增VH和VL的抗体片段。
抗体基因的克隆：使用标准分子克隆程序，将扩增的抗体片段分别克隆到标准克隆载体中。
筛选和测序：进行菌落PCR筛选以鉴定具有正确大小的插入片段的克隆。对于每个抗体片段，对具有正确大小的插入片段的不少于五个单菌落进行测序。
结果
总RNA提取–将样品的分离的总RNA沿着DNA标记物Marker III一旁的泳道在1.5％琼脂糖/GelRedTM凝胶上电泳。
PCR产物–将每种样品的四微升PCR产物沿着DNA标记物Marker III一旁的泳道在1.5％琼脂糖/GelRedTM凝胶上电泳。将PCR产物纯化并保存在-20℃下。
实施例2
喹硫平的抗体
抗体13.5亚克隆7C6-2
指定为13.5亚克隆7C6-2的杂交瘤分泌对喹硫平具有特异性的单克隆抗体(mAb)。抗体被指定为13.5亚克隆7C6-2。将mAb 13.5亚克隆7C6-2的轻链可变区域(VL)的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:1并且将重链可变区域(VH)的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:2。在mAb13.5亚克隆7C6-2的VL内，SEQ ID NO:1的核苷酸127-174代表第一互补决定区域(CDR1)；SEQ ID NO:1的核苷酸220-240代表第二互补决定区域(CDR2)；并且SEQ ID NO:1的核苷酸337-363代表第三互补决定区域(CDR3)。在mAb 13.5亚克隆7C6-2的VH中，SEQ ID NO:2的核苷酸148-162代表CDR1；SEQ ID NO:2的核苷酸205-252代表CDR2；并且SEQ ID NO:2的核苷酸349-378代表CDR3。
也确定了mAb 13.5亚克隆7C6-2的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQ ID NO:3(轻链)和SEQ ID NO:4(重链)。在mAb 13.5亚克隆7C6-2的VL中，SEQ IDNO:3的氨基酸残基43-58代表CDR1；SEQ ID NO:3的氨基酸残基74-80代表CDR2；并且SEQ IDNO:3的氨基酸残基113-121代表CDR3。在mAb 13.5亚克隆7C6-2的VH中，SEQ ID NO:4的氨基酸残基50-54代表CDR1；SEQ ID NO:4的氨基酸残基69-84代表CDR2；并且SEQ ID NO:4的氨基酸残基117-126代表CDR3。
抗体13.5亚克隆7G8-A1(第一)
指定为13.5亚克隆7G8-A1(第一)的杂交瘤分泌对喹硫平具有特异性的单克隆抗体。抗体被指定为13.5亚克隆7G8-A1(第一)。将mAb13.5亚克隆7G8-A1(第一)的VL的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:5并且将VH的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:7。在mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第一)的VL中，SEQ ID NO:5的核苷酸127-174代表CDR1；SEQ ID NO:5的核苷酸220-240代表CDR2；并且SEQ ID NO:5的核苷酸336-364代表CDR3。在mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第一)的VH中，SEQ ID NO:7的核苷酸145-162代表CDR1；SEQ ID NO:7的核苷酸205-252代表CDR2；并且SEQ ID NO:7的核苷酸349-357代表CDR3。
也确定了mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第一)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQ ID NO:8(轻链)和SEQ ID NO:10(重链)。在mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第一)的VL中，SEQ ID NO:8的氨基酸残基43-58代表CDR1；SEQ ID NO:8的氨基酸残基74-80代表CDR2；并且SEQ ID NO:8的氨基酸残基113-121代表CDR3。在mAb 13.2亚克隆7G8-A1(第一)的VH中，SEQ ID NO:10的氨基酸残基45-54代表CDR1；SEQ ID NO:10的氨基酸残基69-84代表CDR2；并且SEQ ID NO:10的氨基酸残基117-119代表CDR3。
抗体13.5亚克隆7G8-A1(第二)
指定为13.5亚克隆7G8-A1(第二)的杂交瘤分泌对喹硫平具有特异性的单克隆抗体。抗体被指定为13.5亚克隆7G8-A1(第二)。将mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第二)的VL的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:6并且将VH的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:7。在mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第二)的VL中，SEQ ID NO:6的核苷酸136-168代表CDR1；SEQ ID NO:6的核苷酸214-234代表CDR2；并且SEQ ID NO:6的核苷酸331-357代表CDR3。在mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第二)的VH中，SEQ ID NO:7的核苷酸145-162代表CDR1；SEQ ID NO:7的核苷酸205-252代表CDR2；并且SEQ ID NO:7的核苷酸349-357代表CDR3。
也确定了mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第二)的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQ ID NO:9(轻链)和SEQ ID NO:10(重链)。在mAb 13.5亚克隆7G8-A1(第二)的VL中，SEQ ID NO:9的氨基酸残基46-56代表CDR1；SEQ ID NO:9的氨基酸残基72-78代表CDR2；并且SEQ ID NO:9的氨基酸残基111-119代表CDR3。在mAb 13.2亚克隆7G8-A1(第二)的VH中，SEQ ID NO:10的氨基酸残基49-54代表CDR1；SEQ ID NO:10的氨基酸残基69-84代表CDR2；并且SEQ ID NO:10的氨基酸残基117-119代表CDR3。
抗体13.2克隆158
指定为13.2克隆158的杂交瘤分泌对喹硫平具有特异性的单克隆抗体。抗体被指定为13.2克隆158。将mAb 13.2克隆158的VL的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:11并且将VH的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:12。在mAb 13.2克隆158的VL中，SEQ ID NO:11的核苷酸127-174代表CDR1；SEQ ID NO:11的核苷酸220-240代表CDR2；并且SEQ ID NO:11的核苷酸337-363代表CDR3。在mAb 13.2克隆158的VH中，SEQ ID NO:12的核苷酸148-162代表CDR1；SEQID NO:12的核苷酸205-255代表CDR2；并且SEQ ID NO:12的核苷酸352-386代表CDR3。
也确定了mAb 13.2克隆158的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQ ID NO:13(轻链)和SEQ ID NO:14(重链)。在mAb 13.2克隆158的VL中，SEQ ID NO:13的氨基酸残基43-58代表CDR1；SEQ ID NO:13的氨基酸残基74-80代表CDR2；并且SEQ IDNO:13的氨基酸残基113-121代表CDR3。在mAb 13.2克隆158的VH中，SEQ ID NO:14的氨基酸残基50-54代表CDR1；SEQ ID NO:14的氨基酸残基69-85代表CDR2；并且SEQ ID NO:14的氨基酸残基118-129代表CDR3。
抗体2H8-9
指定为2H8-9的杂交瘤分泌对喹硫平具有特异性的单克隆抗体。将抗体指定为2H8-9。将mAb 2H8-9的VL的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:15并且将VH的核苷酸序列指定为SEQ ID NO:16。在mAb 2H8-9的VL中，SEQ ID NO:15的核苷酸136-165代表CDR1；SEQ ID NO:15的核苷酸211-231代表CDR2；并且SEQ ID NO:15的核苷酸328-354代表CDR3。在mAb 2H8-9的VH中，SEQ ID NO:16的核苷酸148-162代表CDR1；SEQ ID NO:16的核苷酸205-255代表CDR2；并且SEQ ID NO:16的核苷酸352-384代表CDR3。
也确定了mAb 2H8-9的可变链区的对应的预测氨基酸序列，并且将其指定为SEQID NO:17(轻链)和SEQ ID NO:18(重链)。在mAb 2H8-9的VL中，SEQ ID NO:17的氨基酸残基46-55代表CDR1；SEQ ID NO:17的氨基酸残基71-77代表CDR2；并且SEQ ID NO:17的氨基酸残基110-118代表CDR3。在mAb 2H8-9的VH中，SEQ ID NO:18的氨基酸残基50-54代表CDR1；SEQ ID NO:18的氨基酸残基69-85代表CDR2；并且SEQ ID NO:18的氨基酸残基118-128代表CDR3。
实施例3
喹硫平的竞争性免疫测定和阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮/帕潘立酮的多重 竞争性免疫测定
在利用喹硫平免疫原进行一系列免疫之后，使用ELISA测试小鼠尾部血液的反应性，此类免疫原可见于专利申请US 2014/0221616和US 2014/0057305(例如，化合物9)。还测试了杂交瘤上清液。下表1和2所示的ELISA数据示出数种杂交瘤的反应性(融合配偶体为NSO细胞)。
表1
Figure BDA0001698330350000311
Figure BDA0001698330350000321
表2
Figure BDA0001698330350000322
在经由ELISA反应性鉴定克隆之后，运行竞争性ELISA以估计亲和力和与类似化合物的交叉反应性。表1A至1E示出来自喹硫平杂交瘤亚克隆的ELISA交叉反应性结果。
然后通过竞争性ELISA测试上清液，以确定信号是否对喹硫平是特异性的。图2A和2B示出得自代表性杂交瘤的结果。数据示出对喹硫平的特异反应性。
图3示出了在侧流测定装置上使用的竞争性免疫测定格式，其中捕获抗体(喹硫平克隆)连同由喹硫平缀合至荧光团组成的检测缀合物一起沉积到芯片上。在如图3所示的这种竞争性格式中，低水平的分析物(喹硫平)产生高信号，然而高水平的分析物(喹硫平)产生低信号。可从与不存在药物的对照样品比较得出的荧光的损失来计算样品中喹硫平的量。图4示出了用喹硫平亚克隆体生成的典型剂量响应曲线。
图5示出了根据本发明的一个实施方案的侧流测定装置的芯片设计。所述装置包括用于接收样品的区或区域、缀合区(包含期望的标记的竞争性结合配偶体)和反应区(指示了反应区内的八个区域；每个区域可包含独立的期望的抗体)。样品从样品区流经缀合区并且流至反应区。
图6-9示出了用沉积在反应区2的抗体5C7和缀合区中的标记阿立哌唑竞争性结合配偶体生成的阿立哌唑阳性对照(包含阿立哌唑的样品)的典型剂量响应曲线(图6)、由沉积在反应区4中的抗体4G9-1和缀合区中的标记奥氮平竞争性结合配偶体生成的奥氮平阳性对照(包含奥氮平的样品)的典型剂量响应曲线(图7)、由沉积在反应区6中的抗体11和缀合区中的标记喹硫平竞争性结合配偶体生成的喹硫平阳性对照(包含喹硫平的样品)的典型剂量响应曲线(图8)、以及由沉积在反应区8中的抗体5-9和缀合区中的标记利培酮竞争性结合配偶体生成的利培酮阳性对照(包含利培酮的样品)的典型剂量响应曲线(图9)。缀合区中的标记竞争性结合配偶体与存在于样品中的药物竞争结合至抗体。检测标记的量并且该量为存在于样品中的药物量的指示(信号的量与样品中药物的量成反比-参见图3)。
为了确认标记竞争性结合配偶体的缀合物未结合至沉积于反应区中的抗体，使用不包含药物的样品进行阴性对照。参见表3，不包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮，但不包含标记阿立哌唑)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中。下表3示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的奥氮平、喹硫平和利培酮缀合物未结合至阿立哌唑抗体。
表3
Figure BDA0001698330350000331
参见表4，不包含奥氮平的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记喹硫平和标记利培酮，但不包含标记奥氮平)并移动至反应区。反应区再次将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中。下表4示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、喹硫平和利培酮缀合物未结合至奥氮平抗体。
表4
Figure BDA0001698330350000341
参见表5，不包含喹硫平的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平和标记利培酮，但不包含标记喹硫平)并移动至反应区。反应区再次将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中。下表5示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、奥氮平和利培酮缀合物未结合至喹硫平抗体。
表5
Figure BDA0001698330350000342
参见表6，不包含利培酮的样品沉积在样品区中，并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平和标记喹硫平，但不包含标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表6示出了结果，确认不存在剂量响应并且通过毛细管作用移动通过反应区的阿立哌唑、奥氮平和喹硫平缀合物未结合至利培酮抗体。
表6
Figure BDA0001698330350000351
为确认标记竞争性结合配偶体的缀合物仅结合至其沉积在反应区中的相应抗体，再次使用不含药物的样品进行附加阴性对照。参见表7，不包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表7示出了结果，确认除阿立哌唑抗体5C7(在反应区2中)之外不存在剂量响应。
表7
Figure BDA0001698330350000352
参见表8，不包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记奥氮平)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表8示出了结果，确认除奥氮平抗体4G9-1(在反应区4中)之外不存在剂量响应。
表8
Figure BDA0001698330350000361
参见表9，不包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记喹硫平)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表9示出了结果，确认除喹硫平抗体11(在反应区6)之外不存在剂量响应。
表9
Figure BDA0001698330350000362
参见表10，不包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。下表10示出了结果，确认除利培酮抗体5-9(在反应区8)之外不存在剂量响应。
表10
Figure BDA0001698330350000371
上文所示的结果确认标记竞争性结合配偶体的缀合物在反应区中仅结合至其相应的抗体。
图10-13示出了特异性抗体反应区中的典型剂量响应曲线，以及在其它缀合物的存在下每个特异性测定的剂量响应低/高浓度的证据。在图10中，包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中。如图10所示，仅生成阿立哌唑的典型剂量响应曲线而不生成奥氮平、喹硫平或利培酮的典型剂量响应曲线。
在图11中，包含奥氮平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中。如图11所示，仅生成奥氮平的典型剂量响应曲线而不生成阿立哌唑、喹硫平或利培酮的典型剂量响应曲线。
在图12中，包含喹硫平的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中。如图12所示，仅生成喹硫平的典型剂量响应曲线而不生成阿立哌唑、奥氮平或利培酮的典型剂量响应曲线。
在图13中，包含利培酮的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(此次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。如图13所示，仅生成利培酮的典型剂量响应曲线而不生成阿立哌唑、奥氮平或喹硫平的典型剂量响应曲线。
图14-17示出了在其它缀合物和抗体的存在下，每个测定的典型剂量响应曲线。在图14中，包含阿立哌唑的样品沉积在样品区中并且通过毛细管作用移动通过缀合区(再次包含标记阿立哌唑、标记奥氮平、标记喹硫平和标记利培酮)并移动至反应区。反应区再次将阿立哌唑抗体(5C7)包含在反应区2中，以及将奥氮平抗体(4G9-1)包含在反应区4中，将喹硫平抗体(11)包含在反应区6中并且将利培酮抗体(5-9)包含在反应区8中。生成了阿立哌唑的典型剂量响应曲线，如图14所示。当包含奥氮平的样品沉积于该芯片的样品区中时，生成奥氮平的典型剂量响应曲线，如图15所示。当包含喹硫平的样品沉积于该芯片的样品区中时，生成喹硫平的典型剂量响应曲线，如图16所示。当包含利培酮的样品沉积于该芯片的样品区中时，生成利培酮的典型剂量响应曲线，如图17所示。
图18-21示出了作为阳性对照生成的剂量响应曲线(图6-9)与以多重格式生成的剂量响应曲线(图14-17)的比较结果。阿立哌唑的比较结果示于图18中；奥氮平的比较结果示于图19中；喹硫平的比较结果示于图20中；并且利培酮的比较结果示于图21中。这些图示出阳性对照曲线与多重曲线类似。
这些数据示出本发明的侧流测定装置可用于在一种便携式床旁装置上使用来自患者的单个样品检测多种抗精神病药物。
在描述本发明及其各种实施方案的过程中，为清楚起见，采用了特定术语。然而，本发明不旨在被限制于如此选择的特定术语。相关领域的技术人员将会认识到，在不脱离本发明广泛构思的情况下，可采用其它等同部件，并且可开发出其它方法。在本说明书中任何地方引用的所有参考文献均以引用方式并入，如同每个参考文献单独地并入一样。
<110> JANSSEN PHARMACEUTICA NV
<120> 喹硫平的抗体及其用途
<130> 18668-409070 (PRD3398WOPCT)
<140>
<141>
<150> 62/268,924
<151> 2015-12-17
<160> 18
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 1
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtggt 60
gttgtgttga cccaaactcc actctccctg cctgccagtc ttggagctca agcctccatc 120
tcttgcgcat ctagtcagag ccttctttac agtgatggaa acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccag ccgaatttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcactct cacgatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaagtacaca tgttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 2
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 2
atggctgtcc tggtgctgct cctctgcctg gtgacattcc caagctgtgt cctatcccag 60
gtgcagctga agcagtcagg acctggccta gtgcagccct cacagagcct gtccataacc 120
tgcacagtct cggatttttc attaaggagt tatggtgtat attgggttcg ccagtctcca 180
ggaaagggtc tggagtggct gggagtgatt tggagaggtg gaagcacaga ctacaatgca 240
gctttcatgt ccagactgag catctccaag gacaattcca agagacaagt tttatttaaa 300
atgaacagtc tgcaagatga tgacactgcc acctactatt gtgccatgat atttaaaagt 360
atggtagtgg gggatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc a 411
<210> 3
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 3
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Ala
20 25 30
Ser Leu Gly Ala Gln Ala Ser Ile Ser Cys Ala Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Ser Arg Ile Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 4
<211> 137
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 4
Met Ala Val Leu Val Leu Leu Leu Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Asp Phe Ser Leu
35 40 45
Arg Ser Tyr Gly Val Tyr Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala
65 70 75 80
Ala Phe Met Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Arg Gln
85 90 95
Val Leu Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Asp Asp Asp Thr Ala Thr Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Met Ile Phe Lys Ser Met Val Val Gly Asp Val Trp Gly
115 120 125
Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 5
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 5
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttgtgctga cccagactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag ccttctttac agtaatggaa acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcaac 300
agagtggagg ctgcggatct gggagtttat ttctgctctc aaagtacaca tgttccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 6
<211> 387
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 6
atggacatca gggctcctgc tcagtttctt ggcatcttgt tgctctggtt tccaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgat tcagtctcca tcgtccatgt ttgcctctct gggagacaga 120
gtcagtctct cttgtcgggc tagtcagggc attagaggta atttagactg gtatcagcag 180
aaaccaggtg gaactattaa actcctgatc tactccacat ccaatttaaa ttctggtgtc 240
ccatcaaggt tcagtggcag tgggtctggg tcagattatt ctctcaccat cagcagccta 300
gagtctgaag attttgcaga ctattactgt ctacagcgta atgcgtatcc gctcacgttc 360
ggtgctggga ccaagctgga gctgaaa 387
<210> 7
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 7
atgaaagtgt tgagtctgtt gtacctgttg acagccattc ctggtatcct gtctgatgta 60
cagcttcggg agtcaggacc tggcctcgtg aaaccttctc agtctctgtc tctcacctgc 120
tctgtcactg gcgactccat caccggtggt tattactgga actgggtccg gcagtttcca 180
ggaaacaaac tggaatggat gggctacata aactacgatg gtaccattca ctacaaccca 240
tctctcaaaa atcggatctc catcactcgt gacacatctc agaaccagtt tctcctgaag 300
ttgaattctg tgactgctga ggacacagcc acatattact gtgcaacctg ggactactgg 360
ggccaaggca ccactctcac agtctcctca 390
<210> 8
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 8
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Asn Arg Val Glu Ala Ala Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 9
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 9
Met Asp Ile Arg Ala Pro Ala Gln Phe Leu Gly Ile Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Met Phe Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Gly Ile Arg Gly Asn Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly
50 55 60
Thr Ile Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Glu Ser Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln
100 105 110
Arg Asn Ala Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
115 120 125
Lys
<210> 10
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 10
Met Lys Val Leu Ser Leu Leu Tyr Leu Leu Thr Ala Ile Pro Gly Ile
1 5 10 15
Leu Ser Asp Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro
20 25 30
Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Ile Thr
35 40 45
Gly Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ile His Tyr Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Gln Asn Gln
85 90 95
Phe Leu Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 11
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 11
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagtagtgat 60
gttgtgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgttggt ctagtcagag ccttgtagac agttatggaa acacctattt acattggtat 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggaatttac ttttgctctc aaactacata tgttccgtat 360
acgttcggat cggggaccaa gctggaaatg aaa 393
<210> 12
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 12
atggaatgga cctgggtctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccactcccag 60
gttcagctgc accagtctgg agctgagctg atgaagcctg gggcctcagt gaagatatcc 120
tgcaaggcta ccggctacac atttagtagg tactggatag agtggataaa acagaggcct 180
ggccatggcc ttgagtggat tggagagttt ctacctggaa gtggaaattc taactacaat 240
gctaaattca agggcaaggc caccttcact gcagcaacat cctccaacac agcctacatg 300
caactcagca gtgtgacatc tgaagactct gccgtctatt tctgtgcaac ctggtacgat 360
gttaactacc gctatcttat ggactattgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 420
<210> 13
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 13
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Trp Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Val Asp Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Thr Thr Tyr Val Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Met Lys
130
<210> 14
<211> 140
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 14
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu His Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Ser Arg Tyr Trp Ile Glu Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Phe Leu Pro Gly Ser Gly Asn Ser Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Ala Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Ala Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Thr Trp Tyr Asp Val Asn Tyr Arg Tyr Leu Met Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 15
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 15
atggattttc aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt cataatgtcc 60
agaggagaaa atgtgctcac ccagtctcca gcaatcatgt ctgcaactct aggggagaag 120
gtcaccatga gctgcagggc cagctcaaat gtaaagtaca tgtactggta ccagcagagg 180
tcaggtgcct cccccaaact atggatttat tacacatcca acctggcttc tggagtccca 240
gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcgtggag 300
gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtttacta gttccccatt cacgttcggc 360
acggggacaa aattggaaat aaaa 384
<210> 16
<211> 417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 16
atgggttggc tgtggaactt gctattcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60
atccagttgg tacagtctgg acctgagctg aagaggcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt ctgggtatac cttcacaacc tatggaatga gctgggtgaa acaggctcca 180
ggaaagggtt taaagtggat gggctacata aactcctact ctggagtgcc aacatatgct 240
gatgacttca agggacggtt tgccttctct ttggagacct ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca acctcaaata tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag aggcgagatc 360
tactctggtg actacgtgga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 417
<210> 17
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 17
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Met Ser Arg Gly Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile
20 25 30
Met Ser Ala Thr Leu Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Ser Asn Val Lys Tyr Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Ser Gly Ala Ser
50 55 60
Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe
100 105 110
Thr Ser Ser Pro Phe Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
<210> 18
<211> 139
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223/注意=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 18
Met Gly Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Arg
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Met Gly Tyr Ile Asn Ser Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Glu Ile Tyr Ser Gly Asp Tyr Val Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135

Claims (39)

1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或抗原结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的轻链可变区域和由SEQ ID NO:4的氨基酸序列组成的重链可变区域；
b) 由SEQ ID NO:8的氨基酸序列组成的轻链可变区域和由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的重链可变区域；
c) 由SEQ ID NO:9的氨基酸序列组成的轻链可变区域和由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成的重链可变区域；或
d) 由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成的轻链可变区域和由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成的重链可变区域。
2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含由氨基酸序列SEQID NO:3组成的轻链可变区域和由氨基酸序列SEQ ID NO:4组成的重链可变区域。
3.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含由氨基酸序列SEQID NO:8组成的轻链可变区域和由氨基酸序列SEQ ID NO:10组成的重链可变区域。
4.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含由氨基酸序列SEQID NO:9组成的轻链可变区域和由氨基酸序列SEQ ID NO:10组成的重链可变区域。
5.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含由氨基酸序列SEQID NO:17组成的轻链可变区域和由氨基酸序列SEQ ID NO:18组成的重链可变区域。
6.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、微抗体和双价抗体片段。
7.根据权利要求6所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是scFv。
8.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为单克隆抗体。
9.一种测定试剂盒，所述测定试剂盒包含根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段。
10.一种测定装置，所述测定装置包含根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段。
11.根据权利要求10所述的测定装置，其中所述装置为侧流测定装置。
12.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段在制备用于检测样品中的喹硫平的方法的测定试剂盒或测定装置中的用途，其中所述方法包括：
(i) 使样品与用可检测的标记物标记的根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段接触，其中所述标记的抗体或标记的抗原结合片段和存在于所述样品中的喹硫平形成标记的复合物；以及
(ii) 检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的喹硫平。
13.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段在制备用于检测样品中的喹硫平的方法的竞争性免疫测定试剂盒或装置中的用途，其中所述方法包括：
(i) 使样品与根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段以及与喹硫平或喹硫平的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记(a)所述抗体或抗原结合片段和(b)所述喹硫平或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品喹硫平与所述喹硫平或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体或抗原结合片段而竞争；以及
(ii) 检测所述标记以便检测样品喹硫平。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述喹硫平或其竞争性结合配偶体用所述可检测的标记物标记。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述抗体或抗原结合片段用可检测的标记物标记。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述免疫测定在侧流测定装置上进行，并且将所述样品施加至所述装置。
17.根据权利要求12或13所述的用途，还包括检测除喹硫平之外的一种或多种分析物的存在。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述一种或多种分析物为除喹硫平之外的抗精神病药物。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述除喹硫平之外的抗精神病药物选自：利培酮、帕潘立酮、阿立哌唑、奥氮平、以及它们的代谢物。
20.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或抗原结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链互补决定区域(CDR) 1序列，其由SEQ ID NO:3的氨基酸残基43至58组成；
b) 轻链CDR2序列，其由SEQ ID NO:3的氨基酸残基74至80组成；
c) 轻链CDR3序列，其由SEQ ID NO:3的氨基酸残基113至121组成；
d) 重链CDR1序列，其由SEQ ID NO:4的氨基酸残基50至54组成；
e) 重链CDR2序列，其由SEQ ID NO:4的氨基酸残基69至84组成；以及
f) 重链CDR3序列，其由SEQ ID NO:4的氨基酸残基117至126组成。
21.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或抗原结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链CDR1序列，其由SEQ ID NO:8的氨基酸残基43至58组成；
b) 轻链CDR2序列，其由SEQ ID NO:8的氨基酸残基74至80组成；
c) 轻链CDR3序列，其由SEQ ID NO:8的氨基酸残基113至121组成；
d) 重链CDR1序列，其由SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54组成；
e) 重链CDR2序列，其由SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84组成；以及
f) 重链CDR3序列，其由SEQ ID NO:10的氨基酸残基120至130组成。
22.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或抗原结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链CDR1序列，其由SEQ ID NO:9的氨基酸残基46至56组成；
b) 轻链CDR2序列，其由EQ ID NO:9的氨基酸残基72至78组成；
c) 轻链CDR3序列，其由SEQ ID NO:9的氨基酸残基111至119组成；
d) 重链CDR1序列，其由SEQ ID NO:10的氨基酸残基49至54组成；
e) 重链CDR2序列，其由SEQ ID NO:10的氨基酸残基69至84组成；以及
f) 重链CDR3序列，其由SEQ ID NO:10的氨基酸残基120至130组成。
23.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或抗原结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链CDR1序列，其由SEQ ID NO:13的氨基酸残基43至58组成；
b) 轻链CDR2序列，其由SEQ ID NO:13的氨基酸残基74至80组成；
c) 轻链CDR3序列，其由SEQ ID NO:13的氨基酸残基113至121组成；
d) 重链CDR1序列，其由SEQ ID NO:14的氨基酸残基50至54组成；
e) 重链CDR2序列，其由SEQ ID NO:14的氨基酸残基69至85组成；以及
f) 重链CDR3序列，其由SEQ ID NO:14的氨基酸残基118至129组成。
24.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或抗原结合片段结合至喹硫平，并包含：
a) 轻链CDR1序列，其由SEQ ID NO:17的氨基酸残基46至55组成；
b) 轻链CDR2序列，其由SEQ ID NO:17的氨基酸残基71至77组成；
c) 轻链CDR3序列，其由SEQ ID NO:17的氨基酸残基110至118组成；
d) 重链CDR1序列，其由SEQ ID NO:18的氨基酸残基50至54组成；
e) 重链CDR2序列，其由SEQ ID NO:18的氨基酸残基69至85组成；以及
f) 重链CDR3序列，其由SEQ ID NO:18的氨基酸残基118至128组成。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自下列的片段：Fv、F(ab')、F(ab')2、微抗体和双价抗体片段。
26.根据权利要求25所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是scFv。
27.根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为单克隆抗体。
28.根据权利要求1-5和20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中与一种或多种喹硫平代谢物相比，所述抗体或抗原结合片段优先结合至喹硫平。
29.一种测定试剂盒，所述测定试剂盒包含根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
30.一种测定装置，所述测定装置包含根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
31.根据权利要求30所述的测定装置，其中所述装置为侧流测定装置。
32.根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段在制备用于检测样品中的喹硫平的方法的测定试剂盒或测定装置中的用途，所述方法包括：
(i) 使样品与用可检测的标记物标记的根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段接触，其中所述标记的抗体或标记的抗原结合片段和存在于所述样品中的喹硫平形成标记的复合物；以及
(ii) 检测所述标记的复合物以便检测所述样品中的喹硫平。
33.根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段在制备用于检测样品中的喹硫平的方法的竞争性免疫测定试剂盒或装置中的用途，其中所述方法包括：
(i) 使样品与根据权利要求20-24中任一项所述的抗体或抗原结合片段以及与喹硫平或喹硫平的竞争性结合配偶体接触，其中用可检测的标记物标记所述抗体或抗原结合片段和所述喹硫平或其竞争性结合配偶体中的一者，并且其中样品喹硫平与所述喹硫平或其竞争性结合配偶体为结合至所述抗体或抗原结合片段而竞争；以及
(ii) 检测所述标记以便检测样品喹硫平。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述喹硫平或其竞争性结合配偶体用所述可检测的标记物标记。
35.根据权利要求33所述的用途，其中所述抗体或抗原结合片段用可检测的标记物标记。
36.根据权利要求33所述的用途，其中所述免疫测定在侧流测定装置上进行，并且将所述样品施加至所述装置。
37.根据权利要求32或33所述的用途，还包括检测除喹硫平之外的一种或多种分析物的存在。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述一种或多种分析物为除喹硫平之外的抗精神病药物。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述除喹硫平之外的抗精神病药物选自：利培酮、帕潘立酮、阿立哌唑、奥氮平、以及它们的代谢物。
CN201680074235.2A 2015-12-17 2016-12-15 喹硫平的抗体及其用途 Active CN108368180B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562268924P 2015-12-17 2015-12-17
US62/268,924 2015-12-17
PCT/US2016/066940 WO2017106508A1 (en) 2015-12-17 2016-12-15 Antibodies to quetiapine and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108368180A CN108368180A (zh) 2018-08-03
CN108368180B true CN108368180B (zh) 2022-07-26

Family

ID=57799801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680074235.2A Active CN108368180B (zh) 2015-12-17 2016-12-15 喹硫平的抗体及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10435478B2 (zh)
EP (1) EP3390455A1 (zh)
JP (1) JP6994461B2 (zh)
CN (1) CN108368180B (zh)
AU (1) AU2016370853A1 (zh)
CA (1) CA3008812A1 (zh)
MA (1) MA44067A (zh)
WO (1) WO2017106508A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2926662T3 (es) 2012-08-21 2022-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra haptenos de risperidona y uso de los mismos
WO2014031656A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine haptens and use thereof
AU2013305907B2 (en) * 2012-08-21 2018-01-18 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to quetiapine and use thereof
PL2888286T3 (pl) * 2012-08-21 2018-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała skierowane przeciwko haptenom kwetiapinowym i ich zastosowanie
EP3390449A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antibodies to risperidone and use thereof
MA44067A (fr) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorps dirigés contre la quétiapine et utilisation associée
CN116354904B (zh) * 2023-04-26 2023-08-01 北京丹大生物技术有限公司 一种喹硫平衍生物半抗原、抗原、抗喹硫平抗体及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014031662A2 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine and use thereof
WO2014031630A2 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to paliperidone and use thereof
CN104736564A (zh) * 2012-08-21 2015-06-24 奥索临床诊断有限公司 喹硫平半抗原的抗体及其用途
CN104755929A (zh) * 2012-08-21 2015-07-01 奥索临床诊断有限公司 喹硫平的抗体及其用途

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
ATE225509T1 (de) 1987-04-27 2002-10-15 Inverness Medical Switzerland Testgerät zur durchführung von spezifischen bindungsprüfungen
US5120643A (en) 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
AU2684488A (en) 1988-06-27 1990-01-04 Carter-Wallace, Inc. Test device and method for colored particle immunoassay
US5252496A (en) 1989-12-18 1993-10-12 Princeton Biomeditech Corporation Carbon black immunochemical label
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
NO305125B1 (no) 1992-05-29 1999-04-06 Lilly Industries Ltd Farmas°ytiske forbindelser
US6034078A (en) 1992-05-29 2000-03-07 Eli Lilly And Company Limited Thienobenzodiazepine compounds
US5642870A (en) 1992-08-05 1997-07-01 Sargis; Ike Switch stand
US5395933A (en) 1992-08-07 1995-03-07 Eastman Kodak Company Carbamazepine hapten analogues
DE69535855D1 (de) 1994-06-10 2008-11-20 Oklahoma Med Res Found Calciumbindende rekombinante antikörper gegen protein c
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5761894A (en) 1996-09-25 1998-06-09 Magic Circle Corporation Grass striping attachment for lawn mowers
WO1998059233A1 (en) 1997-06-23 1998-12-30 Luminex Corporation Interlaced lasers for multiple fluorescence measurement
US6830731B1 (en) 1998-01-05 2004-12-14 Biosite, Inc. Immunoassay fluorometer
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20030143233A1 (en) 1999-06-07 2003-07-31 Neorx Corporation Streptavidin expressed gene fusions and methods of use thereof
US7163681B2 (en) 2000-08-07 2007-01-16 Centocor, Inc. Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
US6958156B2 (en) 2000-12-15 2005-10-25 Vyrex Corporation Isoflavone derivatives
CA2476776A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
JP2005533009A (ja) 2002-03-28 2005-11-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ピペラジン置換されたアリールベンゾジアゼピン類およびそのドーパミン受容体アンタゴニストとしての精神病性障害の処置のための使用
SE0201738D0 (sv) 2002-06-07 2002-06-07 Aamic Ab Micro-fluid structures
US20040127489A1 (en) 2002-07-29 2004-07-01 David Pickar Novel antipsychotic combination therapies and compositions useful therein
DE60313634T2 (de) 2002-08-05 2008-01-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine
AU2004252067B2 (en) 2003-05-09 2012-04-12 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
AU2004265021B2 (en) 2003-08-18 2010-05-27 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
DE602004024798D1 (de) 2003-09-23 2010-02-04 Fermion Oy Herstellung von quetiapin
JP4976134B2 (ja) 2003-10-01 2012-07-18 アドラー コーポレーション スピロ環複素環誘導体及びそれらを使用する方法
ATE411797T2 (de) 2003-10-23 2008-11-15 Otsuka Pharma Co Ltd Sterile injizierbare aripiprazol-formulierung mit kontrollierter freisetzung und verfahren
WO2005059547A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Inverness Medical Switzerland Gmbh Assay
SE0400662D0 (sv) 2004-03-24 2004-03-24 Aamic Ab Assay device and method
US20080260812A1 (en) 2004-04-26 2008-10-23 Takami Matsuyama C/O Kagoshima University Therapeutic Medicine Containing Monoclonal Antibody Against Folate Receptor Beta (Fr-Beta)
SE527036C2 (sv) 2004-06-02 2005-12-13 Aamic Ab Analysanordning med reglerat flöde och motsvarande förfarande
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
FR2878850B1 (fr) 2004-12-02 2008-10-31 Cis Bio Internat Sa Derives de l'inositol-1-phosphate
US20060235005A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Oak Labs, Corp. Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia
SE529254C2 (sv) 2005-06-17 2007-06-12 Aamic Ab Optiskt testsystem
SE0501418L (sv) 2005-06-20 2006-09-26 Aamic Ab Metod och medel för att åstadkomma vätsketransport
SE529711C2 (sv) 2006-03-22 2007-11-06 Aamic Ab Fluorescensläsare
US8975374B2 (en) 2006-10-20 2015-03-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising anti-HB-EGF antibody as active ingredient
WO2008050341A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Novel psychotropic agents having glutamate nmda activity
US20080138842A1 (en) 2006-12-11 2008-06-12 Hans Boehringer Indirect lateral flow sandwich assay
JP5450092B2 (ja) 2006-12-29 2014-03-26 アボット・ラボラトリーズ 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査
CN101091700B (zh) 2007-07-03 2011-06-08 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 富马酸喹硫平缓控释制剂组合物及其制备用途
AU2008303540B2 (en) 2007-09-27 2012-04-26 Novartis Ag Drug monitoring assay
US9102734B2 (en) 2009-03-10 2015-08-11 Baylor Research Institute Fusion proteins comprising antibody and HPV E6 and E7 antigens
MX2011000875A (es) 2008-07-21 2011-04-05 Probiodrug Ag Ensayo de anticuerpo de diagnostico.
US20110207718A1 (en) 2008-08-06 2011-08-25 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd. Compositions and methods for treating psychiatric disorders
US20100069356A1 (en) 2008-09-17 2010-03-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Dibenzothiazepine modulators of dopamine, alpha adrenergic, and serotonin receptors
UY32174A (es) 2008-10-14 2010-05-31 Astrazeneca Ab Nuevos heterociclos sustituidos, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procedimientos de preparacion y aplicaciones
JP2012507297A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｅｒｂｂ４遺伝子の多型に基づく精神病及び統合失調症の治療法
EP2194048A1 (en) 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases
US20100203129A1 (en) 2009-01-26 2010-08-12 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
CA2889457C (en) 2009-12-31 2016-06-28 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
PL2544536T3 (pl) 2010-03-11 2019-05-31 Kempharm Inc Koniugaty kwasów tłuszczowych z kwetiapiną, sposób ich wytwarzania i stosowania
US8088594B2 (en) 2010-03-16 2012-01-03 Saladax Biomedical Inc. Risperidone immunoassay
WO2011159537A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 The Regents Of The University Of California Method and device for analyte detection
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US9156822B2 (en) 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
US8623324B2 (en) 2010-07-21 2014-01-07 Aat Bioquest Inc. Luminescent dyes with a water-soluble intramolecular bridge and their biological conjugates
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
AU2013302468B2 (en) 2012-08-16 2017-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers
EP3354751B1 (en) 2012-08-21 2019-10-02 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to aripiprazole and use thereof
ES2691092T3 (es) * 2012-08-21 2018-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos
CN104736567B (zh) 2012-08-21 2019-09-03 詹森药业有限公司 阿立哌唑半抗原的抗体及其用途
ES2822907T3 (es) 2012-08-21 2021-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de quetiapina para su uso en inmunoensayos
JP6286429B2 (ja) 2012-08-21 2018-02-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パリペリドンのハプテン
JP2015529199A (ja) 2012-08-21 2015-10-05 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用
PL2888263T3 (pl) 2012-08-21 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny rysperydonu i paliperydonu
PL2888269T3 (pl) 2012-08-21 2019-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny olanzapiny
US9504682B2 (en) 2012-08-21 2016-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Haptens of aripiprazole
WO2014031656A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine haptens and use thereof
ES2926662T3 (es) 2012-08-21 2022-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra haptenos de risperidona y uso de los mismos
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
MA44067A (fr) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorps dirigés contre la quétiapine et utilisation associée
EP3390449A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antibodies to risperidone and use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014031662A2 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine and use thereof
WO2014031630A2 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to paliperidone and use thereof
CN104736564A (zh) * 2012-08-21 2015-06-24 奥索临床诊断有限公司 喹硫平半抗原的抗体及其用途
CN104755929A (zh) * 2012-08-21 2015-07-01 奥索临床诊断有限公司 喹硫平的抗体及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US11104742B2 (en) 2021-08-31
MA44067A (fr) 2018-10-24
CN108368180A (zh) 2018-08-03
WO2017106508A1 (en) 2017-06-22
AU2016370853A1 (en) 2018-06-07
US10435478B2 (en) 2019-10-08
EP3390455A1 (en) 2018-10-24
JP2019504014A (ja) 2019-02-14
JP6994461B2 (ja) 2022-02-04
US20170176474A1 (en) 2017-06-22
US20200002438A1 (en) 2020-01-02
CA3008812A1 (en) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108368180B (zh) 喹硫平的抗体及其用途
AU2018200541B2 (en) Antibodies to olanzapine and use thereof
CN107043424B (zh) 利培酮的抗体及其用途
CN106928369B (zh) 喹硫平的抗体及其用途
CN107325183B (zh) 阿立哌唑的抗体及其用途
CN108431040B (zh) 利培酮的抗体及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant