ES2870004T3 - Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos - Google Patents

Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos Download PDF

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Thomas R Decory
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Linda Colt
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Abstract

Un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 86 ,y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, y SEQ ID NO: 84.

Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al campo de los inmunoensayos, y en particular a los anticuerpos que se unen a la risperidona que pueden usarse en inmunoensayos para la detección de risperidona.
Antecedentes
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico y debilitante que afecta aproximadamente al 0,45-1% de la población mundial (van Os, J.; Kapur, S. "Schizophrenia" Lancet 2009, 374, 635-645). Los principales objetivos del tratamiento son lograr la remisión sostenida de los síntomas psicóticos, reducir el riesgo y las consecuencias de la recaída, y mejorar el funcionamiento del paciente y la calidad de vida en general. Aunque muchos pacientes con esquizofrenia pueden lograr la estabilidad de los síntomas con la medicación antipsicótica disponible, el mal cumplimiento de la medicación es una razón común de recaída con medicamentos orales administrados diariamente. Varios estudios (AAbdel-Baki, A.; Ouellet-Plamondon, C.; Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis" Journal of Affective Disorders 2012, 138, S3-S14) que investigan los resultados del incumplimiento han demostrado que los pacientes con esquizofrenia que no toman su medicación según lo prescrito tienen mayores tasas de recaída, ingreso hospitalario y suicidio así como mortalidad aumentada. Se estima que del 40 al 75% de los pacientes con esquizofrenia tienen dificultades para seguir un régimen de tratamiento oral diario (Lieberman, J. A.; Stroup, T. S.; McEvoy, J. P.; Swartz, M. S.; Rosenheck, R. A.; Perkins, D. O.; Keefe, R. S. E.; Davis, S. M.; Davis, C. E.; Lebowitz, B. D.; Severe, J.; Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia" New England Journal of Medicine 2005, 353(12), 1209-1223).
La monitorización de fármacos terapéutica (TDM) es la cuantificación de las concentraciones en suero o plasma de fármacos, incluyendo los fármacos antipsicóticos, para la monitorización y optimización del tratamiento. Tal monitorización permite, por ejemplo, la identificación de pacientes que no cumplen su régimen de medicación, que no están logrando dosis terapéuticas, que no responden a dosis terapéuticas, que tienen una tolerabilidad subóptima, que tienen interacciones fármaco-fármaco farmacocinéticas, o que tienen un metabolismo anormal que da como resultado concentraciones en plasma inapropiadas. Hay una considerable variabilidad individual en la capacidad del paciente para absorber, distribuir, metabolizar y excretar fármacos antipsicóticos. Tales diferencias pueden estar provocadas por enfermedad concurrente, edad, medicación concomitante o peculiaridades genéticas. Las diferentes formulaciones de fármacos también pueden influir en el metabolismo de los fármacos antipsicóticos. La TDM permite la optimización de dosis para pacientes individuales, mejorando los resultados terapéuticos y funcionales. La TDM permite además a un médico que prescribe asegurar el cumplimiento con las dosificaciones prescritas y el logro de concentraciones en suero eficaces.
Hasta la fecha, los métodos para determinar los niveles de concentraciones en suero o en plasma de fármacos antipsicóticos implican el uso de cromatografía líquida (LC) con detección de UV o espectrometría de masas, y radioinmunoensayos (ver, por ejemplo, Woestenborghs et al., 1990 "On the selectivity of some recently developed RIA's" in Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis 20:241-246. Analysis of Drugs and Metabolites, Including Anti-infective Agents; Heykants et al., 1994 "The Pharmacokinetics of Risperidone in Humans: A Summary", J Clin Psychiatry 55/5, suppl:13-17; Huang et al., 1993 "Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects", Clin Pharmacol Ther 54:257-268). Los radioinmunoensayos detectan una o ambas de risperidona y paliperidona. Salamone et al. en la Patente de Estados Unidos N° 8.088.594 divulgan un inmunoensayo competitivo para la risperidona usando anticuerpos que detectan tanto risperidona y paliperidona, pero no metabolitos farmacológicamente inactivos. Los anticuerpos usados en el inmunoensayo competitivo se desarrollan contra un inmunógeno particular. ID Labs Inc. (Londres, Ontario, Canadá) comercializa un ELISA para la olanzapina, otro medicamento antipsicótico, que también utiliza un formato competitivo. Las Instrucciones de uso indican que el ensayo está diseñado con propósitos de cribado y está destinado a uso forense o de investigación, y no está destinado específicamente para uso terapéutico. Las instrucciones recomiendan que todas las muestras positivas se confirmen con cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC-MS) e indican que el anticuerpo usado detecta olanzapina y clozapina (ver ID Labs Inc., "Instructions For Use Data Sheet IDEL-F083", Fecha de Revisión 8 de agosto de 2011). Algunos de estos métodos, concretamente HPLC y GC/MS, pueden ser costosos y requieren mucho trabajo, y generalmente solo se realizan en laboratorios grandes o especializados que tienen el equipo apropiado.
Existe una necesidad de otros métodos para determinar los niveles de fármacos antipsicóticos, particularmente métodos que puedan realizarse en la consulta de un médico (donde el tratamiento para un paciente individual puede ajustarse en consecuencia de una manera mucho más oportuna) y en otros entornos médicos que carecen de equipos de LC o GC/MS o que requieren resultados de pruebas rápidas.
La Solicitud de Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2011229979 describe conjugados e inmunógenos derivados de la risperidona, y anticuerpos generados por estos conjugados e inmunógenos.
Sumario de la Invención
La presente invención está dirigida a un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a la risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 86 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, y SEQ ID NO: 84.
Los anticuerpos de la presente invención pueden proporcionarse en kits de ensayo y dispositivos de ensayo, con un dispositivo actualmente preferido siendo un dispositivo de ensayo de flujo lateral que proporciona un análisis en el punto de atención.
La invención proporciona además un método para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención que está marcado con un marcador detectable, en donde el anticuerpo marcado y la risperidona presentes en la muestra forman un complejo marcado; y (ii) detectar el complejo marcado para detectar la risperidona en la muestra.
Además, se proporciona un método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención, y con risperidona o un compañero de unión competitivo de la risperidona, en donde uno del anticuerpo y la risperidona o el compañero de unión competitivo del mismo está marcado con un marcador detectable, y en donde la muestra de risperidona compite con la risperidona o su compañero de unión competitivo por la unión al anticuerpo; y (ii) detectar el marcador para detectar la muestra de risperidona.
Breve Descripción de los Dibujos
Las Figs. 1 y 2 muestran los resultados de ELISA Competitivo generados con el hibridoma 5-9;
La Fig. 3 muestra los resultados de ELISA Competitivo generados con el clon 2A5 de risperidona/paliperidona;
La Fig. 4 muestra el formato de inmunoensayo competitivo usado en un dispositivo de ensayo de flujo lateral; La Fig. 5 muestra una curva de respuesta a la dosis típica generada con el clon 5-9 de risperidona/paliperidona;
La Fig. 6 muestra el diseño de chip de un dispositivo de ensayo de flujo lateral de acuerdo con la presente invención;
La Fig. 7 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de aripiprazol generado con el anticuerpo 5C7 y un compañero de unión competitivo de aripiprazol marcado;
La Fig. 8 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de olanzapina generado con el anticuerpo 4G9-1 y un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado;
La Fig. 9 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de quetiapina generado con el anticuerpo 11 y un compañero de unión competitivo de quetiapina marcada;
La Fig. 10 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para un control positivo de risperidona generado con el anticuerpo 5-9 y un compañero de unión competitivo de risperidona marcado;
La Fig. 11 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene aripiprazol generada con el anticuerpo 5C7 de aripiprazol en presencia de un compañero de unión competitivo de aripiprazol marcado, sin curva de respuesta a la dosis para olanzapina, quetiapina o risperidona en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 12 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene olanzapina generada con el anticuerpo de olanzapina 4G9-1 en presencia de un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado, sin curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, quetiapina o risperidona en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada;
La Fig. 13 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene quetiapina generada con anticuerpo de quetiapina 11 en presencia de un compañero de unión competitivo de quetiapina marcado, sin una curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o risperidona en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 14 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene risperidona generada con el anticuerpo de risperidona 5-9 en presencia de un compañero de unión competitivo de risperidona marcado, sin curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o quetiapina en presencia de un compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 15 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene aripiprazol generada con el anticuerpo de aripiprazol 5C7 en presencia de un compañero de unión competitivo de aripiprazol marcado, sin curva de respuesta a la dosis para olanzapina, quetiapina o risperidona en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 16 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene olanzapina generada con el anticuerpo de olanzapina 4G9-1 en presencia de un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado, sin una curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, quetiapina o risperidona en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitiva marcado para cada uno;
La Fig. 17 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene quetiapina generada con el anticuerpo de quetiapina 11 en presencia de un compañero de unión competitivo de quetiapina marcado, sin una curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o risperidona en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 18 muestra una curva de respuesta a la dosis típica para una muestra que contiene risperidona generada con el anticuerpo de risperidona 5-9 en presencia de un compañero de unión competitivo de risperidona marcado, sin curva de respuesta a la dosis para aripiprazol, olanzapina o quetiapina en presencia del anticuerpo y el compañero de unión competitivo marcado para cada uno;
La Fig. 19 muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de aripiprazol generada como un control positivo con la curva de respuesta a la dosis de aripiprazol generada en el formato múltiplex;
La Fig. 20 muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de olanzapina generada como un control positivo con la curva de respuesta a la dosis de olanzapina generada en el formato múltiplex;
La Fig. 21muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de quetiapina generada como un control positivo con la curva de respuesta a la dosis de quetiapina generada en el formato múltiplex; y La Fig. 22 muestra una comparación de la curva de respuesta a la dosis de risperidona generada como un control positivo con la curva de respuesta a la dosis de risperidona generada en el formato múltiplex.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes términos se usan para describir las relaciones de secuencia entre dos o más secuencias de polinucleótidos o aminoácidos: "secuencia de referencia", "ventana de comparación", "identidad de secuencia", "porcentaje de identidad de secuencia", "identidad sustancial", "similitud" y "homólogo". Una "secuencia de referencia" es una secuencia definida usada como base para una comparación de secuencias; una secuencia de referencia puede ser un subconjunto de una secuencia mayor, por ejemplo, un segmento de una secuencia de ADNc o gen de longitud completa dada en una lista de secuencias o puede comprender una secuencia de ADNc o gen completa; una secuencia de referencia puede comprender un segmento de una secuencia de aminoácidos completa que codifica una proteína como se da en un listado de secuencias o puede comprender una secuencia de aminoácidos completa que codifica una proteína. Generalmente, una secuencia de referencia tiene por lo menos 18 nucleótidos o 6 aminoácidos de longitud, frecuentemente por lo menos 24 nucleótidos u 8 aminoácidos de longitud, y a menudo por lo menos 48 nucleótidos o 16 aminoácidos de longitud. Como dos secuencias de polinucleótidos o aminoácidos pueden cada una (1) comprender una secuencia (es decir, una porción de la secuencia de nucleótidos o aminoácidos completa) que es similar entre las dos moléculas, y (2) puede comprender además una secuencia que es divergente entre las dos secuencias de polinucleótidos o aminoácidos, las comparaciones de secuencias entre dos (o más) moléculas se realizan típicamente comparando secuencias de las dos moléculas en una "ventana de comparación" para identificar y comparar regiones locales de similitud de secuencia. Una "ventana de comparación", como se usa en la presente, se refiere a un segmento conceptual de por lo menos 18 posiciones de nucleótidos contiguas o 6 aminoácidos en donde la secuencia de polinucleótidos o secuencia de aminoácidos puede compararse con una secuencia de referencia de por lo menos 18 nucleótidos contiguos o 6 aminoácidos y en donde la porción de la secuencia de polinucleótidos o la secuencia de aminoácidos en la ventana de comparación puede comprender adiciones, deleciones, sustituciones y similares (es decir, huecos) del 20 por cien o menos en comparación con la secuencia de referencia (que no comprende adiciones o deleciones) para el alineamiento óptimo de las dos secuencias. El alineamiento óptimo de secuencias para alinear una ventana de comparación puede realizarse mediante el algoritmo de homología local de Smith y Waterman, Adv. Appl. Math 2:482 (1981), por el algoritmo de alineamiento de homología de Needlemen y Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), mediante el método de búsqueda por similitud de Pearson y Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), mediante implementaciones informáticas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en el Paquete de Software Wisconsin Genetics Versión 7.0 (Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), paquetes de software Geneworks o MacVector), o mediante inspección, y se selecciona el mejor alineamiento (es decir, el que da como resultado el porcentaje de identidad más alto sobre la ventana de comparación) generado por los varios métodos.
El término "identidad de secuencia" significa que dos secuencias de polinucleótidos o aminoácidos son idénticas (es decir, sobre una base de nucleótido por nucleótido o residuo de aminoácido por residuo) sobre la ventana de comparación. El término "porcentaje de identidad de secuencia" se calcula comparando dos secuencias óptimamente alineadas sobre la ventana de comparación, determinando el número de posiciones en las que la base de ácido nucleico idéntica (por ejemplo, A, T, C, G o U) o residuo de aminoácido tiene lugar en ambas secuencias para producir el número de posiciones coincidentes, dividiendo el número de posiciones coincidentes por el número total de posiciones en la ventana de comparación (es decir, el tamaño de la ventana) y multiplicando el resultado por 100 para obtener el porcentaje de identidad de secuencia. El término "identidad sustancial" como se usa en la presente denota una característica de una secuencia de polinucleótidos o de aminoácidos, en donde la secuencia de polinucleótidos o de aminoácidos comprende una secuencia que tiene por lo menos un 85 por cien de identidad de secuencia, preferiblemente por lo menos un 90 a 95 por cien de identidad de secuencia, más habitualmente por lo menos un 99 por cien de identidad de secuencia en comparación con una secuencia de referencia sobre una ventana de comparación de por lo menos 18 posiciones de nucleótidos (6 aminoácidos), frecuentemente sobre una ventana de por lo menos 24-48 posiciones de nucleótidos (8-16 aminoácidos), en donde el porcentaje de identidad de secuencia se calcula comparando la secuencia de referencia con la secuencia que puede incluir deleciones o adiciones que totalizan el 20 por cien o menos de la secuencia de referencia sobre la ventana de comparación. La secuencia de referencia puede ser un subconjunto de una secuencia más grande. El término "similitud", cuando se usa para describir un polipéptido, se determina comparando la secuencia de aminoácidos y las sustituciones de aminoácidos conservadas de un polipéptido con la secuencia de un segundo polipéptido. El término "homólogo", cuando se usa para describir un polinucleótido, indica que dos polinucleótidos, o secuencias designadas de los mismos, cuando se alinean y se comparan de manera óptima, son idénticos, con inserciones o deleciones de nucleótidos apropiadas, en por lo menos un 70% de los nucleótidos, habitualmente de aproximadamente un 75% a un 99%, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente de un 98% a un 99% de los nucleótidos.
Un "marcador", "molécula detectora", "informador" o "marcador detectable" como se usa en la presente es cualquier molécula que produce, o puede inducirse que produzca, una señal detectable. El marcador puede conjugarse con un analito, inmunógeno, anticuerpo o con otra molécula, como un receptor o una molécula que se puede unir a un receptor como un ligando, particularmente un hapteno o anticuerpo. Un marcador puede unirse directa o indirectamente por medio de una fracción de enlace o puente. Ejemplos no limitativos de marcadores incluyen isótopos radiactivos (por ejemplo, 1251), enzimas (por ejemplo, p-galactosidasa, peroxidasa), fragmentos de enzimas, sustratos de enzimas, inhibidores de enzimas, coenzimas, catalizadores, fluoróforos (por ejemplo, rodamina, isotiocianato de fluoresceína o FITC, o Dylight 649), colorantes, quimioluminiscentes y luminiscentes (por ejemplo, dioxetanos, luciferina) o sensibilizadores.
La invención proporciona un anticuerpo aislado que se une a la risperidona. La invención proporciona además un kit de ensayo y un dispositivo de ensayo que comprenden el anticuerpo. Se proporciona además un método para detectar risperidona en una muestra, que incluye un método de inmunoensayo competitivo.
En una realización, la presente invención está dirigida a un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 86 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, y SEQ ID NO: 84.
Realizaciones actualmente preferidas del anticuerpo de la presente invención son: un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena ligera y una región variable de la cadena pesada, en donde la región variable de la cadena ligera es una región variable de la cadena ligera que tiene una secuencia de la CDR1 que comprende los residuos de aminoácidos 43 a 58 de la SEQ ID NO: 86, una secuencia de la CDR2 que comprende los residuos de aminoácidos 74 a 80 de la SEQ ID NO: 86, y una secuencia de la DCR3 que comprende los residuos de aminoácidos 113 a 121 de la SEQ ID NO: 86; y en donde la región variable de la cadena pesada se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de la cadena pesada que tiene una secuencia de la CDR1 que comprende los residuos de aminoácidos 45 a 54 de la SEQ ID NO:80, una secuencia de la CDR2 que comprende los residuos de aminoácidos 69 a 82 de la SEQ ID NO: 80, y una secuencia de la CDR3 que comprende los residuos de aminoácidos 118 a 125 de la SEQ ID NO: 80; b) una región variable de la cadena pesada que tiene una secuencia de la CDR1 que comprende los residuos de aminoácidos 44 a 53 de la SEQ ID nO:82, una secuencia de la CDR2 que comprende los residuos de aminoácidos 68 a 84 de la SEQ ID NO: 82, y una secuencia de la CDR3 que comprende los residuos de aminoácidos 117 a 122 de la SEQ ID NO: 82; y c) una región variable de la cadena pesada que tiene una secuencia de la CDR1 que comprende los residuos de aminoácidos 45 a 54 de la SEQ ID NO:84, una secuencia de la CDR2 que comprende los residuos de aminoácidos 69 a 85 de la SEQ ID NO: 84, y una secuencia de la CDR3 que comprende los residuos de aminoácidos 118 a 130 de la SEQ ID NO: 84 (concretamente un anticuerpo que comprende las CDR variables de la cadena ligera la SEQ ID NO: 86, y las CDR variables de la cadena pesada de la s Eq ID NO: 80, un anticuerpo que comprende las CDR variables de la cadena ligera la SEQ ID NO: 86, y las CDR variables de la cadena pesada de la SEQ ID NO: 82, y un anticuerpo que comprende las CDR variables de la cadena ligera la SEQ ID NO: 86, y las CDR variables de la cadena pesada de la SEQ ID NO: 84).
Detalles adicionales de los anticuerpos de la presente invención se proporcionan en la sección siguiente titulada "Anticuerpos".
La presente invención proporciona además un kit de ensayo que comprende el anticuerpo, así como un dispositivo de ensayo que comprende el anticuerpo. Preferiblemente, el dispositivo de ensayo es un dispositivo de ensayo de flujo lateral. Detalles adicionales de los kits de ensayo y dispositivos de ensayo se proporcionan a continuación en la sección titulada "Kits y Dispositivos de Ensayo".
La invención proporciona además un método para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención que está marcado con un marcador detectable, en donde el anticuerpo marcado y la risperidona presentes en la muestra forman un complejo marcado; y (ii) detectar el complejo marcado para detectar la risperidona en la muestra. Detalles adicionales del método para detectar la risperidona de acuerdo con la presente invención se proporcionan en la sección siguiente titulada "Inmunoensayos".
Además, se proporciona un método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona en una muestra. El método comprende: (i) poner en contacto una muestra con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención, y con risperidona o un compañero de unión competitivo de la risperidona, en donde uno del anticuerpo y la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma está marcado con un marcador detectable, y en donde la muestra de risperidona compite con la risperidona o su compañero de unión competitivo por la unión con el anticuerpo; y (ii) detectar el marcador para detectar la muestra de risperidona. Detalles adicionales del método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona de acuerdo con la presente invención se proporcionan en la sección siguiente titulada "Inmunoensayos".
En una realización preferida de la presente invención, la detección de risperidona va acompañada de la detección de uno o más analitos además de la risperidona. Preferiblemente, el uno o más analitos son fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona, y más preferiblemente los fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona se seleccionan del grupo que consiste de: aripiprazol, paliperidona, quetiapina, olanzapina y metabolitos de los mismos.
Como se ha tratado anteriormente, los anticuerpos de la presente invención pueden usarse en ensayos para detectar la presencia y/o cantidad del fármaco antipsicótico en muestras de pacientes. Tal detección permite la monitorización de fármacos terapéutica permitiendo todos los beneficios de la misma. La detección de niveles de fármacos antipsicóticos puede ser útil para muchos propósitos, cada uno de los cuales representa otra realización de la presente invención, incluyendo: determinación del seguimiento del paciente o cumplimiento con la terapia prescrita; uso como una herramienta de decisión para determinar si un paciente debe convertirse de un régimen antipsicótico oral a un régimen antipsicótico inyectable de acción prolongada; uso como una herramienta de decisión para determinar si el nivel de dosis o intervalo de dosificación de antipsicóticos orales o inyectables debe aumentarse o disminuirse para garantizar el logro o mantenimiento de niveles de fármacos eficaces o seguros; uso como una ayuda en el inicio de la terapia con fármacos antipsicóticos proporcionando evidencia de la consecución de los niveles de pK mínimos; uso para determinar la bioequivalencia del fármaco antipsicótico en formulaciones múltiples o de múltiples fuentes; uso para evaluar el impacto de la polifarmacia y las interacciones fármaco-fármaco potenciales; y uso como una indicación de que un paciente debe ser excluido o incluido en un ensayo clínico y como una ayuda en el seguimiento posterior del cumplimiento de los requisitos de la medicación del ensayo clínico.
ANTICUERPOS
La presente invención proporciona un anticuerpo aislado que se une a la risperidona. El término "anticuerpo" se refiere a una proteína específica capaz de unirse a un antígeno o una porción del mismo (de acuerdo con esta invención, capaz de unirse a un fármaco antipsicótico o metabolito del mismo). Un anticuerpo se produce en respuesta a un inmunógeno que puede haberse introducido en un huésped, por ejemplo, un animal o un humano, mediante inyección. El término genérico "anticuerpo" incluye anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos.
"Anticuerpo" o "fragmento de anticuerpo de unión a antígeno" se refiere a un anticuerpo intacto, o un fragmento del mismo, que compite con el anticuerpo intacto por la unión. En términos generales, se dice que un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un antígeno se une específicamente a un antígeno cuando la constante de disociación es menor que o igual a 1 pM, preferiblemente menor que o igual a 100 nM y lo más preferible menor que o igual a 10 nM. La unión puede medirse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, siendo un ejemplo el uso de un instrumento BIAcore™.
Los anticuerpos están compuestos por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena pesada tiene un dominio o región variable (Vh) seguido de un dominio o región constante (Ch1), una región bisagra, y dos dominios o regiones constantes más (Ch2 y Ch3). Cada cadena ligera tiene un dominio o región variable (Vl) y un dominio o región constante (Cl) Los dominios o regiones variables de las cadenas pesada y ligera forman el paratopo del anticuerpo (una estructura análoga a una cerradura), que es específico para un epítopo particular (análogamente similar a una llave), permitiendo que el paratopo y el epítopo se unan entre sí con precisión. Dentro del dominio variable, los giros variables de las cadenas p, tres cada uno en las cadenas ligera y pesada, son responsables de la unión al antígeno. Estos giros se denominan regiones determinantes de la complementariedad (c Dr , concretamente, CDR1, CDR2 y CDR3).
Los fragmentos de anticuerpos comprenden una porción de un anticuerpo intacto, preferiblemente la región de unión al antígeno o variable del anticuerpo intacto. Los fragmentos de unión incluyen los fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; minicuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos de cadena sencilla (por ejemplo, scFV); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Se entiende que un anticuerpo distinto de un anticuerpo "biespecífico" o "bifuncional" tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos.
Como se usa en la presente, "epítopo" incluye cualquier determinante de proteína capaz de unirse específicamente a una inmunoglobulina o receptor de células T. Los determinantes epitópicos consisten habitualmente de agrupaciones superficiales químicamente activas de moléculas como aminoácidos o cadenas laterales de azúcar y habitualmente tienen características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Se dice que dos anticuerpos "se unen al mismo epítopo" ("compiten") si se muestra que un anticuerpo compite con el segundo anticuerpo en un ensayo de unión competitiva, por cualquiera de los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (como el Método BIAcore™ mencionado anteriormente). En referencia a un hapteno (como la risperidona u otro fármaco antipsicótico), se puede generar un anticuerpo contra la molécula de hapteno no antigénica conjugando el hapteno con un portador inmunogénico. Luego se genera un anticuerpo que reconoce un "epítopo" definido por el hapteno.
"Aislado" cuando se usa en el contexto de un anticuerpo significa alterado "por la mano del hombre" de cualquier estado natural; es decir, que, si es de origen natural, ha sido cambiado o retirado de su entorno original, o ambos. Por ejemplo, un anticuerpo de origen natural presente de forma natural en un animal vivo en su estado natural no está "aislado", pero el mismo anticuerpo separado de los materiales coexistentes de su estado natural está "aislado", como se emplea el término en la presente. Los anticuerpos pueden aparecer en una composición, como un reactivo de inmunoensayo, que no son composiciones de origen natural, y en la misma permanecen anticuerpos aislados dentro del significado de ese término tal como se emplea en la presente.
"Reactividad cruzada" se refiere a la reacción de un anticuerpo con un antígeno que no se usó para inducir ese anticuerpo.
Preferiblemente, el anticuerpo de la presente invención se unirá al fármaco y a cualquier metabolito farmacológicamente activo deseado. Alterando la localización de la unión de un portador inmunogénico en un conjugado de fármaco, pueden diseñarse en los anticuerpos la selectividad y la reactividad cruzada con metabolitos y/o fármacos relacionados. Para la risperidona, la reactividad cruzada con metabolitos de risperidona como 9-hidroxirisperidona (paliperidona, que también se administra como un fármaco antipsicótico), 7-hidroxirisperidona y N-dealquilresperidona puede ser o no deseable. Puede ser deseable un anticuerpo que reaccione de forma cruzada con la risperidona y la paliperidona, que no reaccione con la 7-hidroxirisperidona o la N-dealquilresperidona, detectando de este modo la risperidona y su principal metabolito farmacológicamente activo. Alternativamente, puede ser deseable detectar los metabolitos farmacológicamente activos, risperidona y paliperidona, por separado, aunque no se detectan los metabolitos inactivos, 7-hidroxirisperidona y N-dealquilresperidona. Pueden generarse anticuerpos que detectan múltiples de estos fármacos y/o metabolitos, o pueden generarse anticuerpos que los detecten por separado (definiendo por tanto las propiedades de "unión específica" del anticuerpo). Un anticuerpo se une específicamente a uno o más compuestos cuando su unión del uno o más compuestos es equimolar o sustancialmente equimolar.
Los anticuerpos de la presente se describen por las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de sus dominios variables. Cada uno se generó inoculando un huésped con un conjugado que comprende un fármaco antipsicótico conjugado con un portador inmunogénico. Habiendo proporcionado ahora las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de los mismos, los anticuerpos pueden producirse mediante métodos recombinantes como los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 4.166.452
También pueden generarse fragmentos de anticuerpos que contengan sitios de unión específicos para el fármaco antipsicótico. Tales fragmentos incluyen, pero no están limitados a, los fragmentos F(ab')2 que pueden producirse mediante digestión con pepsina de la molécula de anticuerpo y los fragmentos Fab que pueden generarse reduciendo los puentes de disulfuro de los fragmentos F(ab')2. Alternativamente, pueden construirse bibliotecas de expresión de Fab para permitir la identificación rápida y fácil de fragmentos Fab monoclonales con la especificidad deseada ((Huse et al., Science 256:1270-1281 (1989)). Los fragmentos de anticuerpos Fab, Fv y ScFv pueden todos expresarse y secretarse de Escherichia coli, permitiendo la producción de grandes cantidades de estos fragmentos. Alternativamente, los fragmentos Fab'-SH pueden recuperarse directamente de E. coli y acoplarse químicamente para formar fragmentos F(ab')2 (Carter et al., BioTechnology 10:163-167 (1992)). Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos son conocidas por los expertos en la técnica. También se prevén fragmentos Fv de cadena sencilla (scFv) (ve las Patentes de Estados Unidos N° 5.761.894 y 5.587.458). Los fragmentos Fv y sFv son las únicas especies con sitios de combinación intactos que están desprovistos de regiones constantes; por tanto, es probable que muestren una unión no específica reducida. El fragmento de anticuerpo puede ser también un "anticuerpo lineal", por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.642.870, por ejemplo. Tales fragmentos de anticuerpos lineales pueden ser monoespecíficos o biespecíficos. KITS Y DISPOSITIVOS DE ENSAYO
También puede proporcionarse un kit de ensayo (también denominado kit de reactivo) que comprende un anticuerpo como se ha descrito con anterioridad. Un kit de reactivo representativo puede comprender un anticuerpo que se une al fármaco antipsicótico, risperidona, un complejo que comprende un análogo de un fármaco antipsicótico o un derivado del mismo acoplado a una fracción de marcador, y opcionalmente también puede comprender uno o más calibradores que comprenden una cantidad conocida de un fármaco antipsicótico o un estándar relacionado.
La frase "kit de ensayo" se refiere a un conjunto de materiales y reactivos que se usa para realizar un ensayo. Los reactivos pueden proporcionarse en combinación empaquetada en el mismo recipiente o en recipientes separados, dependiendo de sus reactividades cruzadas y estabilidades, y en forma líquida o liofilizada. Las cantidades y proporciones de reactivos proporcionados en el kit pueden seleccionarse para proporcionar resultados óptimos para una aplicación particular. Un kit de ensayo que incorpora características de la presente invención comprende anticuerpos que se unen a la risperidona. El kit puede comprender además compañeros de unión competitivos de la risperidona y materiales de calibración y control.
La frase "material de calibración y control" se refiere a cualquier material estándar o de referencia que contiene una cantidad conocida de un analito. Una muestra sospechosa de contener un analito y el material de calibración correspondiente se analizan bajo condiciones similares. La concentración de analito se calcula comparando los resultados obtenidos para el espécimen desconocido con los resultados obtenidos para el estándar. Esto se hace comúnmente construyendo una curva de calibración.
Los anticuerpos que incorporan características de la presente invención pueden incluirse en un kit, recipiente, paquete o dispensador junto con instrucciones para su utilización. Cuando los anticuerpos se suministran en un kit, los diferentes componentes del inmunoensayo pueden envasarse en recipientes separados y mezclarse antes del uso. Tal envasado de los componentes por separado puede permitir el almacenamiento a largo plazo sin disminuir sustancialmente el funcionamiento de los componentes activos. Además, los reactivos pueden envasarse en ambientes inertes, por ejemplo, bajo una presión positiva de gas nitrógeno, gas argón o similar, que se prefiere especialmente para reactivos que son sensibles al aire y/o a la humedad.
Los reactivos incluidos en kits que incorporan características de la presente invención se pueden suministrar en todo tipo de recipientes de tal manera que las actividades de los diferentes componentes se conserven sustancialmente mientras que los mismos componentes no se adsorben o alteran sustancialmente por los materiales del recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ampollas, botellas, tubos de ensayo, viales, matraces, jeringuillas, sobres, por ejemplo, forrados con papel de aluminio, y similares. Los recipientes pueden estar compuestos de cualquier material adecuado incluyendo, pero no limitados a, vidrio, polímeros orgánicos, por ejemplo, policarbonato, poliestireno, polietileno, etc., cerámica, metal, por ejemplo, aluminio, aleaciones metálicas, por ejemplo, acero, corcho y similares. Además, los recipientes pueden comprender uno o más puertos de acceso estériles, por ejemplo, para acceder a través de una aguja, como puede proporcionarse mediante un tabique. Los materiales preferidos para los tabiques incluyen caucho y politetrafluoroetileno del tipo vendido con el nombre comercial TEFLON por DuPont (Wilmington, DE). Además, los recipientes pueden comprender dos o más compartimentos separados por divisiones o membranas que pueden retirarse para permitir el mezclado de los componentes.
Los kits de reactivos que incorporan las características de la presente invención también pueden suministrarse con materiales de instrucción. Las instrucciones se pueden imprimir, por ejemplo, en papel y/o se pueden suministrar en un medio de lectura electrónico. Alternativamente, pueden proporcionarse instrucciones dirigiendo a un usuario a un sitio web de Internet, por ejemplo, especificado por el fabricante o distribuidor del kit y/o por correo electrónico.
El anticuerpo también puede proporcionarse como parte de un dispositivo de ensayo. Tales dispositivos de ensayo incluyen dispositivos de ensayo de flujo lateral. Un tipo común de dispositivo de ensayo de flujo lateral desechable incluye una zona o área para recibir la muestra líquida, una zona conjugada y una zona de reacción. Estos dispositivos de ensayo se conocen comúnmente como tiras de prueba de flujo lateral. Emplean un material poroso, por ejemplo, nitrocelulosa, que define un recorrido para el flujo de fluido capaz de soportar el flujo capilar. Ejemplos incluyen los mostrados en las Patentes de Estados Unidos N° 5.559.041, 5.714.389, 5.120.643 y 6.228.660.
Otro tipo de dispositivo de ensayo es un dispositivo de ensayo no poroso que tiene proyecciones para inducir flujo capilar. Los ejemplos de tales dispositivos de ensayo incluyen el dispositivo de flujo lateral abierto como se divulga en las Publicaciones Internacionales de PCT N°WO 2003/103835 , Wo 2005/089082 , WO 2005/118139 y WO 2006/137785 .
En un dispositivo de ensayo no poroso, el dispositivo de ensayo generalmente tiene por lo menos una zona de adición de muestras, por lo menos una zona de conjugado, por lo menos una zona de reacción, y por lo menos una zona de drenaje. Las zonas forman un recorrido de flujo por el cual fluye la muestra desde la zona de adición de muestras a la zona de drenaje. También se incluyen elementos de captura, como anticuerpos, en la zona de reacción, capaces de unirse al analito, opcionalmente depositados en el dispositivo (como por recubrimiento); y un material conjugado marcado también capaz de participar en las reacciones que permitirán la determinación de la concentración del analito, depositado en el dispositivo en la zona de conjugado, en donde el material conjugado marcado lleva un marcador para la detección en la zona de reacción. El material conjugado se disuelve a medida que la muestra fluye a través de la zona de conjugado formando un penacho conjugado de material conjugado marcado disuelto y muestra que fluye corriente abajo a la zona de reacción. A medida que el penacho conjugado fluye hacia la zona de reacción, el material conjugado será capturado por los elementos de captura, como a través de un complejo de material conjugado y analito (como en un ensayo "sándwich") o directamente (como en un ensayo "competitivo"). El material conjugado disuelto no unido se barrerá más allá de la zona de reacción en la por lo menos una zona de drenaje. Tales dispositivos pueden incluir proyecciones o micropilares en el recorrido del flujo.
Un instrumento como el divulgado en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N° US20060289787A1 y US 20070231883A1 y las Patentes de Estados Unidos N° 7.416.700 y 6.139.800 , es capaz de detectar el material conjugado unido en la zona de reacción. Los marcadores comunes incluyen colorantes fluorescentes que pueden detectarse mediante instrumentos que excitan los colorantes fluorescentes e incorporan un detector capaz de detectar los colorantes fluorescentes.
INMUNOENSAYOS
Los anticuerpos así producidos pueden usarse en inmunoensayos para reconocer/unirse al fármaco antipsicótico, detectando de esta manera la presencia y/o cantidad del fármaco en una muestra del paciente. Preferiblemente, el formato de ensayo es un formato de inmunoensayo competitivo. Dicho formato de ensayo y otros ensayos se describen, entre otros lugares, en Hampton et al. (Serological Methods, A Laboratory Manual, APS Press, St. Paul, MN 1990) y Maddox et al. (J. Exp. Med. 158:12111, 1983).
El término "analito" se refiere a cualquier sustancia o grupo de sustancias, cuya presencia o cantidad debe determinarse. Los analitos de fármacos antipsicóticos representativos incluyen, pero no están limitados a, risperidona, paliperidona, olanzapina, aripiprazol y quetiapina.
El término "compañero de unión competitivo" se refiere a una sustancia o grupo de sustancias, como las que se pueden emplear en un inmunoensayo competitivo, que se comportan de manera similar a un analito con respecto a la afinidad de unión con un anticuerpo. Los compañeros de unión competitivos representativos incluyen, pero no están limitados a, derivados de fármacos antipsicóticos y similares.
El término "detectar" cuando se usa con un analito se refiere a cualquier método cuantitativo, semicuantitativo o cualitativo, así como a todos los demás métodos para determinar un analito en general, y un fármaco antipsicótico en particular. Por ejemplo, un método que simplemente detecta la presencia o ausencia de un fármaco antipsicótico en una muestra se encuentra dentro del alcance de la presente invención, al igual que los métodos que proporcionan datos sobre la cantidad o concentración del fármaco antipsicótico en la muestra. Los términos "detectar", "determinar", "identificar" y similares se usan como sinónimos en la presente, y se encuentran todos dentro del alcance de la presente invención.
Una realización preferida de la presente invención es un inmunoensayo competitivo en el que los anticuerpos que se unen al fármaco antipsicótico, o el fármaco o compañero de unión competitivo del mismo, se unen a un soporte sólido (como la zona de reacción en un dispositivo de ensayo de flujo lateral) y el fármaco marcado o el compañero de unión competitivo del mismo, o el anticuerpo marcado, respectivamente, y una muestra derivada del huésped se pasan sobre el soporte sólido y la cantidad de marcador detectado unido al soporte sólido puede correlacionarse con una cantidad de fármaco en la muestra.
Cualquier muestra que sea sospechosa de contener un analito, por ejemplo, un fármaco antipsicótico, puede analizarse de acuerdo con los métodos de las realizaciones actualmente preferidas. La muestra puede pretratarse si se desea y puede prepararse en cualquier medio conveniente que no interfiera con el ensayo. Preferiblemente, la muestra comprende un medio acuoso como un fluido corporal de un huésped, más preferiblemente plasma o suero.
Debe entenderse que se contemplan todas las maneras de inmunoensayos que emplean anticuerpos para su uso de acuerdo con las realizaciones actualmente preferidas, incluyendo ensayos en los que los anticuerpos están unidos a fases sólidas y ensayos en los que los anticuerpos están en medios líquidos. Los métodos de inmunoensayos que pueden usarse para detectar analitos usando anticuerpos que incorporan características de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ensayos competitivos (reactivo limitado) en los que el analito marcado (analito análogo) y el analito en una muestra compiten por anticuerpos y ensayos inmunométricos de sitio único en los que el anticuerpo está marcado; y similares.
Todos los ejemplos se llevaron a cabo usando técnicas estándar, que son bien conocidas y rutinarias para los expertos en la técnica, excepto donde se describa lo contrario con detalle. Las técnicas de biología molecular rutinarias de los siguientes ejemplos pueden llevarse a cabo como se describe en manuales de laboratorio estándar, como Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a Edición, Cold Spring Habor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989)
Las solicitudes en tramitación tituladas "Haptens of Aripiprazole" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.450, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3265USPSP), "Haptens of Olanzapine" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.454, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado. PRD3266USPSP), "Haptens of Paliperidone" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.459, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3267USPSP), "Haptens of Quetiapine" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.462, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3268USPSP), "Haptens of Risperidone and Paliperidone" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.469, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado PRD3269USPSP), " Antibodies to Aripiprazole Haptens and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.544, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5128USPSP)," Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.572, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5132USPSP), " "Antibodies to Paliperidone Haptens and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.634, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5126USPSP), " Antibodies to Quetiapine Haptens and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.598, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5134USPSP), " Antibodies to Risperidone Haptens and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.615, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5130USPSP), " Antibodies to Aripiprazole and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos N° 61/691.522, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5129USPSP)," Antibodies to Olanzapine and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.645, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5133USPSP), " Antibodies to Paliperidone and Use Thereof" (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.692, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5127USPSP)," Antibodies to Quetiapine and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.659, presentada el 21 de agosto de 2012 , N° de Expediente del Apoderado CDS5135USPSP), " Antibodies to Risperidone and Use Thereof' (Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/691.675, presentada el 21 de agosto de 2012, N° de Expediente del Apoderado CDS5131USPSP), y " Antibodies to Risperidone and Use Thereof' (N° de Expediente del Apoderado CDS5145USPSP, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/790,880, presentada el 15 de marzo de 2013).
EJEMPLO 1
Anticuerpos contra Aripiprazol
Anticuerpo 17.3 clon 3D7
El hibridoma designado 17.3 clon 3D7 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 3D7. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 3D7 se designa SEQ ID NO: 41 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SeQ ID NO: 42. Dentro la Vl del mAb 17.3 clon 3d7, los nucleótidos 136-165 de la SEQ ID No : 41 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 211-231 de la SEQ ID NO: 41 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 328-354 de la SEQ ID NO: 41 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 3D7, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 42 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 42 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 42 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 17.3 clon 3D7, y se designaron como SEQ ID NO: 43 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 44 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 3D7, los residuos de aminoácidos 46-55 de la SEQ ID NO: 43 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 71-77 de la SEQ ID NO: 43 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 110-118 de la SEQ ID NO: 43 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 3D7, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 44 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 44 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 44 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (primero)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (primero) se designa SEQ ID NO: 45 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 46. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (primero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 45 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 45 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 45 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 46 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 46 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 46 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (primero) y se designaron SEQ ID NO: 47 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 48 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 47 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 47 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 47 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (primero)s, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 48 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 48 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 48 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (segundo)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo) se designa SEQ ID NO: 45 y la de la región variable de cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 50. Dentro la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (segundos), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 45 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 45 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 45 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 50 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 50 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de SEQ ID NO: 50 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo) y se designaron SEQ ID NO: 47 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 52 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 47 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 47 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 47 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (segundo), los residuos de aminoácidos 45­ 54 de la SEQ ID NO: 52 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 52 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 52 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (tercero)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero) se designa SEQ ID NO: 45 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 54. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 45 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 45 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 45 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 54 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 54 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 54 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero) de y se designaron SEQ ID NO: 47 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 56 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 47 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 47 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 47 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 56 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 56 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 56 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (cuarto)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (VL) del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 49 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 46. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 49 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 49 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 49 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los nucleótidos 133­ 162 de la SEQ ID NO: 46 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 46 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 46 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto) y se designaron SEQ ID NO: 51 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 48 (cadena pesada). Dentro de la VL del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 51 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 51 representan la segunda región determinante de complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 51 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 48 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 48 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 48 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (quinto)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (quinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (quinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto) se designa SEQ ID NO: 49 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 50. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 49 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 49 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 49 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5c 7 (quinto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 50 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 50 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 50 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable de mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), y se designaron SEQ ID NO: 51 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 52 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 51 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 51 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 51 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (quinto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 52 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 52 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 52 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (sexto)
El hibridoma designado como 17.3 clon 5C7 (sexto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (sexto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto) se designa SEQ ID NO: 49 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 54. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los nucleótidos 130­ 174 de la SEQ ID NO: 49 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 49 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 49 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 54 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 54 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 54 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3clon 5C7 (sexto), y se designaron SEQ ID NO: 51 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 56 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 51 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 51 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 51 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (sexto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 56 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 56 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 56 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (séptimo)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (séptimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17,3 clon 5C7 (séptimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo) se designa SEQ ID NO: 53 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 46. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 53 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 53 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 53 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 46 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 46 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 46 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo) y se designaron SEQ ID NO: 55 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 48 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 55 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 55 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 55 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (séptimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 48 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 48 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 48 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (octavo)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (octavo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (octavo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo) se designa SEQ ID NO: 53 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 50. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5c 7 (octavo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 53 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 53 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 53 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 50 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 50 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 50 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 17.3a clon 5C7 (octavo), y se designaron SEQ ID NO: 55 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 52 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 55 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 55 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 55 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (octavo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 52 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 52 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 52 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 17.3 clon 5C7 (noveno)
El hibridoma designado 17.3 clon 5C7 (noveno) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para el aripiprazol. El anticuerpo se designa 17.3 clon 5C7 (noveno). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno) se designa SEQ ID NO: 53 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 54. Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 53 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 53 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 53 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 54 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 54 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 54 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno) y se designaron s Eq ID NO: 55 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 56 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 55 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 55 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 55 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 17.3 clon 5C7 (noveno), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 56 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 56 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 56 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 2
Anticuerpos contra la Olanzapina
Anticuerpo 11.1 clon 35
El hibridoma designado 11.1 clon 35 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 11.1 clon 35. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 11.1 clon 35 se designa SEQ ID NO: 9 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 10 . Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 35, los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 9 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 9 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 9 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 11.1 clon 35, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 10 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 10 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 10 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 11.1 clon, y se designaron SEQ ID NO: 11 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 12 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 35, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 11 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 11 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 11 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 11.1 clon 35, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 12 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 12 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 12 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 11.1 clon 61
El hibridoma designado 11.1 clon 61 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 11.1 clon 61. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 11.1 clon 61 se designa SEQ ID NO: 13 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 14 . Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 61, los nucleótidos 130-162 de la SEQ iD NO: 13 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 13 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 13 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 11.1 clon 61, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 14 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 14 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 14 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 11.1 clon 61, y se designaron SEQ ID NO: 15 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 16 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 11.1 clon 61, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 15 representa la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 15 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 15 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 11.1 clon 61, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 16 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 16 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 16 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (primero)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 clon 3F11 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (primero) se designa SEQ ID NO: 29 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 30. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 29 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 29 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 29 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 30 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-252 de la SEQ ID NO: 30 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 355-381 de la SEQ iD NO: 30 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 31 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 32 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 31 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 31 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 31 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (primero), los residuos de aminoácidos 44­ 54 de la SEQ ID NO: 32 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-84 de la SEQ ID NO: 32 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 119-127 de la SEQ ID NO: 32 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3)).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (segundo)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa con 15.5 clon 3F11 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo) se designa SEQ ID NO: 29 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 34. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 29 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 29 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 29 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 34 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 34 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 34 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo) y se denominan SEQ ID NO: 31 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 36 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (segundos), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 31 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 31 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 31 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (segundo), los residuos de aminoácidos 45­ 54 de la SEQ ID NO: 36 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 36 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 36 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (tercero)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 clon 3F11 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero) se designa SEQ ID NO: 33 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 30. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 33 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 33 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 33 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 30 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-252 de la SEQ ID NO: 30 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 355-381 de la SEQ ID NO: 30 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), y se designaron SEQ ID NO: 35 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 32 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 35 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 35 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 35 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 32 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-84 de la SEQ ID NO: 32 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 119-127 de la SEQ ID NO: 32 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 clon 3F11 (cuarto)
El hibridoma designado 15.5 clon 3F11 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 clon 3F11 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 33 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 34. Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 33 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 33 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 33 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de SEQ ID NO: 34 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 34 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 34 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de cadena variable del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 35 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 36 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 35 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 35 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 35 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 clon 3F11 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 36 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 36 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 36 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 15.5 sub-clon 4G9-1
El hibridoma designado 15.5 sub-clon 4G9-1 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la olanzapina. El anticuerpo se designa 15.5 sub-clon 4G9-1. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1 se designa SEQ ID NO: 37 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 38. Dentro de la Vl del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 37 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208­ 228 de la SEQ ID NO: 37 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 37 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 38 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-252 de la SEQ ID NO: 38 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 38 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1 de, y se designaron SEQ ID NO: 39 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 40 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 39 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 39 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 39 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 15.5 sub-clon 4G9-1, los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 40 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-84 de la SEQ ID NO: 40 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 40 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 3
Anticuerpos contra Quetiapina
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (primero)
El hibridoma designado 13.2 sub-clon 89-3 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero) se designa SEQ ID NO: 17 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 18. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 17 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 17 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 17 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero) , los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 18 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 18 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-387 de la SEQ ID NO: 18 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 19 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 20 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 19 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 19 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 19 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 20 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 20 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-129 de la SEQ ID NO: 20 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (segundo)
El hibridoma designado 13.2 sub-clon 89-3 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo) se designa SEQ ID NO: 17 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 22. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 17 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 17 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 17 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 22 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 22 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 367-387 de la SEQ ID NO: 22 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 19 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 24 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 19 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 19 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 19 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 24 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 24 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 123-129 de la SEQ ID NO: 24 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (tercero)
El hibridoma designado como 13.2 sub-clon 89-3 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero) se designa SEQ ID NO: 21 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 18. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 21 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 21 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 21 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 18 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 18 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-387 de la SEQ ID NO: 18 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero) y se designaron SEQ ID NO: 23 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 20 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 23 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 23 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 23 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 20 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 20 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-129 de la SEQ ID NO: 20 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto)
El hibridoma designado como 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 21 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 22. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 21 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 21 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 21 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 22 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 22 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 367-387 de la SEQ ID NO: 22 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 23 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 24 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 23 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 23 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 23 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 24 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 24 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 123-129 de la SEQ ID NO: 24 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 13.2 sub-clon 89-5
El hibridoma designado 13.2 sub-clon 89-5 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la quetiapina. El anticuerpo se designa 13.2 sub-clon 89-5. La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 13.2 sub-clon 89-5 de se designa SEQ ID NO: 25 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 26. Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 25 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220­ 240 de la SEQ ID NO: 25 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la s Eq ID NO: 25 representan la tercera región determinante de complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 26 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 26 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 367-387 de la SEQ ID NO: 26 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 13.2 sub-clon 89-5, y se designaron SEQ ID NO: 27 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 28 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 27 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 27 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 27 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 13.2 sub-clon 89-5, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 28 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 28 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 123-129 de la SEQ ID NO: 28 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 4
Anticuerpos contra Risperidona/Paliperidona
Anticuerpo 5_9
El hibridoma designado 5_9 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 5-9. La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 5-9 se designa SEQ ID NO: 1 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 2. Dentro de la Vl del mAb 5-9, los nucleótidos 130-180 de la SEQ ID NO: 1 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 226-246 de la SEQ ID NO: 1 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 343-369 de la SEQ ID NO: 1 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 5-9, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 2 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 2 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 2 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 5-9, y se designaron SEQ ID NO: 3 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 4 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 5-9, los residuos de aminoácidos 44-60 de la SEQ ID NO: 3 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 76-82 de la SEQ ID NO: 3 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 115-123 de la SEQ ID NO: 3 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 5-9, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 4 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 4 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 4 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 5_5
El hibridoma designado 5_5 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 5-5. La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 5-5 se designa SEQ ID NO: 5 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID No : 6. Dentro de la Vl del mAb 5-5 Vl , los nucleótidos 130-180 de la SEQ ID NO: 5 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 226-246 de la SEQ ID NO: 5 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 343-369 de la SEQ ID NO: 5 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 5-9, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 6 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 6 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-366 de la SEQ ID NO: 6 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable de mAb 5-5, y se designaron SEQ ID NO: 7 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 8 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 5-5, los residuos de aminoácidos 44-60 de la SEQ ID NO: 7 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 76-82 de la SEQ ID NO: 7 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 115-123 de la SEQ ID NO: 7 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 5-5, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 8 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 8 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-122 de la SEQ ID NO: 8 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (primero)
El hibridoma designado 1C3 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (primero). La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 1C3 (primero) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 57. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (primero), los nucleótidos 130­ 162 de la s Eq ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 57 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 57 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 57 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 58 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la s Eq ID NO: 58 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 58 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 58 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (segundo)
El hibridoma designado 1C3 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 1C3 (segundos) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 59. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (segundos), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 59 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 59 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 59 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 60 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 60 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 60 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 60 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (tercero)
El hibridoma designado 1C3 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (tercero) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 61. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (tercero), los nucleótidos 130­ 162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 61 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 61 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 61 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (tercero), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 62 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (tercero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la s Eq ID NO: 62 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 62 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 62 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (cuarto)
El hibridoma designado 1C3 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 63. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (cuarto), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208­ 228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 63 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 63 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 63 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 64 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 64 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 64 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 64 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (quinto)
El hibridoma designado 1C3 (quinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (quinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (quinto) se designa SEQ ID NO: 67 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 65. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (quinto), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 67 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208­ 228 de la SEQ ID NO: 67 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 67 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (quinto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 65 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 65 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 65 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (quinto), y se designaron SEQ ID NO: 68 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 66 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 68 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 68 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 68 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (quinto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 66 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 66 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 66 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (sexto)
El hibridoma designado 1C3 (sexto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (sexto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (sexto) se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 57. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (sexto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220­ 240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (sexto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 57 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 57 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 57 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (sexto), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 58 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (sexto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (sexto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 58 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 58 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 58 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (séptimo)
El hibridoma designado 1C3 (séptimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (séptimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (séptimo), se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 59. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (séptimo), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (séptimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 59 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 59 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 59 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (séptimo), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 60 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (séptimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (séptimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 60 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 60 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 60 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (octavo)
El hibridoma designado 1C3 (octavo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (octavo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (octavo), se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 61. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (octavo), los nucleótidos 130­ 174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (octavo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 61 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 61 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 61 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (octavo), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 62 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (octavo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 62 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 62 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 62 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (noveno)
El hibridoma designado 1C3 (noveno) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (noveno). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (noveno) se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 63. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (noveno), los nucleótidos 130­ 174 de la SEQ ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (noveno), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 63 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 63 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 63 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (noveno), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 64 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (noveno), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (noveno), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 64 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 64 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 64 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (décimo)
El hibridoma designado 1C3 (décimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (décimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (décimo) se designa SEQ ID NO: 69 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 65. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (décimo), los nucleótidos 130­ 174 de la s Eq ID NO: 69 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 69 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 69 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (décimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 65 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 65 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 65 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (décimo), y se designaron SEQ ID NO: 70 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 66 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (décimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 70 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 70 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 70 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (décimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la s Eq ID NO: 66 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 66 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 66 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (undécimo)
El hibridoma designado 1C3 (undécimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (undécimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (undécimo) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 57. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (undécimo), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (undécimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 57 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 57 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 57 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (undécimo), y se designaron SEQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 58 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (undécimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (undécimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 58 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 58 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 58 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (duodécimo)
El hibridoma designado 1C3 (duodécimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (duodécimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (duodécimo) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 59. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (duodécimo), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (duodécimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 59 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 59 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de SEQ ID NO: 59 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (duodécimo), y se designaron SeQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 60 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (duodécimo), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (duodécimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 60 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 60 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 60 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (decimotercero)
El hibridoma designado 1C3 (decimotercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (decimotercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (decimotercero) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 61. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimotercero), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimotercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 61 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 61 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-384 de la SEQ ID NO: 61 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (decimotercero), y se designaron SEQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 62 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimotercero), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimotercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 62 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 62 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-128 de la SEQ ID NO: 62 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (decimocuarto)
El hibridoma designado 1C3 (decimocuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (decimocuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (decimocuarto) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 63. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimocuarto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimocuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 63 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 63 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-381 de la SEQ ID NO: 63 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (decimocuarto), y se designaron s Eq ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 64 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimocuarto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimocuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 64 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 64 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-127 de la SEQ ID NO: 64 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1C3 (decimoquinto)
El hibridoma designado 1C3 (decimoquinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1C3 (decimoquinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1C3 (decimoquinto) se designa SEQ ID NO: 71 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 65. Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimoquinto), los nucleótidos 130-174 de la SEQ ID NO: 71 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 71 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 71 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimoquinto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 65 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 65 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 65 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1C3 (decimoquinto), y se designaron SEQ ID NO: 72 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 66 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1C3 (decimoquinto), los residuos de aminoácidos 44-58 de la SEQ ID NO: 72 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 72 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 72 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1C3 (decimoquinto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SeQ ID NO: 66 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 66 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 66 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2F4 (primero)
El hibridoma designado 2F4 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2F4 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2F4 (primero) se designa SEQ ID NO: 75 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 73. Dentro de la Vl del mAb 2F4 (primero), los nucleótidos 130­ 162 de la s Eq ID NO: 75 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 75 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 75 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 73 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 73 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 73 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2F4 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 76 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 74 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2F4 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 76 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 76 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 76 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la s Eq ID NO: 74 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 74 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 74 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2F4 (segundo)
El hibridoma designado 2F4 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2F4 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2F4 (segundo) se designa SEQ ID NO: 77 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 73. Dentro de la Vl del mAb 2F4 (segundo), los nucleótidos 136-165 de la SEQ ID NO: 77 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 211-231 de la SEQ ID NO: 77 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 328-351 de la SEQ ID NO: 77 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 73 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 73 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-378 de la SEQ ID NO: 73 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2F4 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 78 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 74 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2F4 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-55 de la SEQ ID NO: 78 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 71-77 de la SEQ ID NO: 78 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 110-117 de la SEQ ID NO: 78 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2F4 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 74 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 74 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-126 de la SEQ ID NO: 74 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (primero)
El hibridoma designado 2A4 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (primero) se designa SEQ ID NO: 85 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 79. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (primero), los nucleótidos 127­ 174 de la s Eq ID NO: 85 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 85 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 85 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 79 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 79 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 79 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 86 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 80 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (primero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 86 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 86 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 86 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 80 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 80 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 80 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (segundo)
El hibridoma designado 2A4 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (segundo) se designa SEQ ID NO: 85 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 81. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (segundo), los nucleótidos 127-174 de la SEQ ID NO: 85 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 85 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 85 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (segundo), los nucleótidos 130-159 de la SEQ ID NO: 81 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 202-252 de la SEQ ID NO: 81 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 349-366 de la SEQ ID NO: 81 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 86 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 82 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (segundo), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 86 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 86 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 86 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-53 de la SEQ ID NO: 82 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 68-84 de la SEQ ID NO: 82 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 117-122 de la SEQ ID NO: 82 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (tercero)
El hibridoma designado 2A4 (tercero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (tercero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (tercero) se designa SEQ ID NO: 85 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 83. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (tercero), los nucleótidos 127­ 174 de la SEQ ID NO: 85 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 220-240 de la SEQ ID NO: 85 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 337-363 de la SEQ ID NO: 85 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (tercero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 83 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 83 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 83 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (tercero), y se designaron SEQ ID NO: 86 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 84 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (tercero), los residuos de aminoácidos 43-58 de la SEQ ID NO: 86 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 74-80 de la SEQ ID NO: 86 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 113-121 de la SEQ ID NO: 86 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (tercero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la s Eq ID NO: 84 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 84 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 84 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (cuarto)
El hibridoma designado 2A4 (cuarto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (cuarto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (cuarto) se designa SEQ ID NO: 87 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 79. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (cuarto), los nucleótidos 130-177 de la SEQ ID NO: 87 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 223­ 243 de la SEQ ID NO: 87 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 340-366 de la SEQ ID NO: 87 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (cuarto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 79 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 79 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 79 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (cuarto), y se designaron SEQ ID NO: 88 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 80 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (cuarto), los residuos de aminoácidos 44-59 de la SEQ ID NO: 88 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 75-81 de la SEQ ID NO: 88 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 114-122 de la SEQ ID NO: 88 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (cuarto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 80 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 80 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 80 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (quinto)
El hibridoma designado 2A4 (quinto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (quinto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (quinto) se designa SEQ ID NO: 87 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 81. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (quinto), los nucleótidos 130-177 de la SEQ ID NO: 87 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 223-243 de la SEQ ID NO: 87 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 340-366 de la SEQ ID NO: 87 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (quinto), los nucleótidos 130-159 de la SEQ ID NO: 81 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 202-252 de la SEQ ID NO: 81 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 349-366 de la SEQ ID NO: 81 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (quinto), y se designaron SEQ ID NO: 88 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 82 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-59 de la SEQ ID NO: 88 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 75-81 de la SEQ ID NO: 88 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 114-122 de la SEQ ID NO: 88 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (quinto), los residuos de aminoácidos 44-53 de la SEQ ID NO: 82 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 68-84 de la SEQ ID NO: 82 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 117-122 de la SEQ ID NO: 82 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (sexto)
El hibridoma designado 2A4 (sexto) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (sexto). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (sexto) se designa SEQ ID NO: 87 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 83. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (sexto), los nucleótidos 130-177 de la SEQ ID NO: 87 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 223­ 243 de la SEQ ID NO: 87 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 340-366 de la SEQ ID NO: 87 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (sexto), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 83 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 83 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 83 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (sexto), y se designaron SEQ ID nO: 88 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 84 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (sexto), los residuos de aminoácidos 44-59 de la SEQ ID NO: 88 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 75-81 de la SEQ ID NO: 88 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 114-122 de la SEQ ID NO: 88 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (sexto), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 84 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 84 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 84 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (séptimo)
El hibridoma designado 2A4 (séptimo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (séptimo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (séptimo) se designa SEQ ID NO: 89 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 79. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (séptimo), los nucleótidos 130­ 162 de la s Eq ID NO: 89 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 89 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 89 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (séptimo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 79 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 79 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-375 de la SEQ ID NO: 79 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (séptimo), y se designaron SEQ ID NO: 90 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 80 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (séptimo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 90 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 90 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 90 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (séptimo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 80 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 80 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-125 de la SEQ ID NO: 80 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (octavo)
El hibridoma designado 2A4 (octavo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (octavo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (octavo) se designa SEQ ID NO: 89 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SeQ ID NO: 81. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (octavo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 89 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 89 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 89 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (octavo), los nucleótidos 130-159 de la SEQ ID NO: 81 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 202-252 de la SEQ ID NO: 81 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 349-366 de la SEQ ID NO: 81 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (octavo), y se designaron SEQ ID NO: 90 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 82 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 90 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 90 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 90 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (octavo), los residuos de aminoácidos 44-53 de la SEQ ID NO: 82 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 68-84 de la SEQ ID NO: 82 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 117-122 de la SEQ ID NO: 82 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 2A4 (noveno)
El hibridoma designado 2A4 (noveno) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 2A4 (noveno). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 2A4 (noveno) se designa SEQ ID NO: 89 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 83. Dentro de la Vl del mAb 2A4 (noveno), los nucleótidos 130­ 162 de la s Eq ID NO: 89 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 89 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 89 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (noveno), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 83 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 83 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-390 de la SEQ ID NO: 83 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 2A4 (noveno), y se designaron SEQ ID NO: 90 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 84 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 2A4 (noveno), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 90 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 90 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 90 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 2A4 (noveno), los residuos de aminoácidos 45-54 de la s Eq ID NO: 84 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 84 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-130 de la SEQ ID NO: 84 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 58-3
El hibridoma designado 58-3 secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 58-3. La secuencia de nucleótidos de la cadena ligera de la región variable (Vl) del mAb 58-3 se designa SEQ ID NO: 93 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 91. Dentro de la Vl del mAb 58-3, los nucleótidos 130-180 de la SEQ ID NO: 93 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 226-246 de la SEQ ID NO: 93 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 343-369 de la SEQ ID NO: 93 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la VH del mAb 58-3, los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 91 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 91 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-372 de la SEQ ID NO: 91 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 58-3, y se designaron SEQ ID NO: 94 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 92 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 58-3, los residuos de aminoácidos 44-60 de la SEQ ID NO: 94 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 76-82 de la SEQ ID NO: 94 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 115­ 123 de la SEQ ID NO: 94 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 58-3, los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 92 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 92 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118­ 124 de la SEQ ID NO: 92 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1B5 (primero)
El hibridoma designado 1B5 (primero) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1B5 (primero). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1B5 (primero) se designa SEQ ID NO: 99 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 95. Dentro de la Vl del mAb 1B5 (primero), los nucleótidos 130­ 162 de la s Eq ID NO: 99 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 99 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 99 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (primero), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 95 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-261 de la SEQ ID NO: 95 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 358-384 de la SEQ ID NO: 95 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1B5 (primero), y se designaron SEQ ID NO: 100 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 96 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1B5 (primero), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 100 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 100 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 100 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (primero), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 96 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-87 de la SEQ ID NO: 96 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 120-128 de la SEQ ID NO: 96 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
Anticuerpo 1B5 (segundo)
El hibridoma designado como 1B5 (segundo) secreta un anticuerpo monoclonal (mAb) específico para la risperidona (y su metabolito paliperidona). El anticuerpo se designa 1B5 (segundo). La secuencia de nucleótidos de la región variable de la cadena ligera (Vl) del mAb 1B5 (segundo) se designa SEQ ID NO: 99 y la de la región variable de la cadena pesada (Vh) se designa SEQ ID NO: 97. Dentro de la Vl del mAb 1B5 (segundo), los nucleótidos 130-162 de la SEQ ID NO: 99 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 208-228 de la SEQ ID NO: 99 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 325-351 de la SEQ ID NO: 99 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (segundo), los nucleótidos 133-162 de la SEQ ID NO: 97 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los nucleótidos 205-255 de la SEQ ID NO: 97 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los nucleótidos 352-381 de la SEQ ID NO: 97 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
También se determinaron las secuencias de aminoácidos predichas correspondientes de las regiones de la cadena variable del mAb 1B5 (segundo), y se designaron SEQ ID NO: 100 (cadena ligera) y SEQ ID NO: 98 (cadena pesada). Dentro de la Vl del mAb 1B5 (segundo), los residuos de aminoácidos 44-54 de la SEQ ID NO: 100 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 70-76 de la SEQ ID NO: 100 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 109-117 de la SEQ ID NO: 100 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3). Dentro de la Vh del mAb 1B5 (segundo), los residuos de aminoácidos 45-54 de la SEQ ID NO: 98 representan la primera región determinante de la complementariedad (CDR1); los residuos de aminoácidos 69-85 de la SEQ ID NO: 98 representan la segunda región determinante de la complementariedad (CDR2); y los residuos de aminoácidos 118-127 de la SEQ ID NO: 98 representan la tercera región determinante de la complementariedad (CDR3).
EJEMPLO 5
Inmunoensayos competitivos para Risperidona/Paliperidona e Inmunoensayo Competitivo Multiplex para Aripiprazol, Olanzapina, Quetiapina y Risperidona/Paliperidona
Después de una serie de inmunizaciones con inmunogenes de paliperidona/risperidona, se probaron sangrados de cola de ratón para reactividad usando un ELISA. También se probaron los sobrenadantes del hibridoma, y los datos del ELISA mostrados en las Tablas 1 y 2 siguientes muestran la reactividad de varios hibridomas (el compañero de fusión era células NSO). Como se muestra en la Tabla 2, se observó reactividad de los hibridomas 2A5 y 5G11. Tabla 1
Figure imgf000032_0001
Tabla 2
Figure imgf000032_0002
Después de que se identificasen los clones mediante reactividad de ELISA, se ejecutaron los ELISA de competición para aproximar la afinidad y la reactividad cruzada con compuestos similares. Las Figs. 1 y 2 muestran los resultados de reactividad cruzada de ELISA del sub-clon del hibridoma 5_9. Los datos muestran reactividad a la risperidona, así como a sus metabolitos paliperidona y 7-hidroxirisperidona.
También se analizaron mediante ELISA de competición los sobrenadantes para determinar si las señales eran específicas para cualquiera de risperidona o paliperidona. La Fig. 3 muestra los resultados del sub-clon del hibridoma 2A5. Los datos muestran reactividad para tanto la risperidona como la paliperidona.
La Fig. 4muestra el formato de inmunoensayo competitivo usado en un dispositivo de ensayo de flujo lateral en el que el anticuerpo de captura, clon 5-9de risperidona/paliperidona, se depositó en un chip junto con un conjugado de detección que consistía de risperidona conjugada con un fluoróforo. En este formato competitivo como se muestra en la Fig. 4, un nivel bajo de analito (paliperidona) da como resultado una señal alta, mientras que un nivel alto de analito (paliperidona) da como resultado una señal baja. La cantidad de paliperidona en la muestra puede calcularse a partir de la pérdida de fluorescencia en comparación con una muestra de control sin presencia de fármaco. En la Fig. 5 se muestra una curva de respuesta a la dosis típica generada con el clon 5-9 de risperidona/paliperidona.
La Fig. 6 muestra el diseño de chip de un dispositivo de ensayo de flujo lateral de acuerdo con una realización de la presente invención. El dispositivo incluye una zona o área para recibir la muestra, una zona de conjugado (que contiene los compañeros de unión competitivos marcados deseados) y una zona de reacción (se indican ocho áreas dentro de la zona de reacción, cada área puede contener un anticuerpo deseado separado)). La muestra fluye desde la zona de muestra a través de la zona de conjugado y a la zona de reacción.
Las Figs. 7-10 muestran curvas de respuesta a la dosis típicas para un control positivo de aripiprazol (muestra que contiene aripiprazol) generadas con el anticuerpo 5C7 depositado en la zona de reacción 2 y un compañero de unión competitivo del aripiprazol marcado en la zona de conjugado (Fig. 7), un control positivo de olanzapina (muestra que contiene olanzapina) generado con el anticuerpo 4G9-1 depositado en la zona de reacción 4 y un compañero de unión competitivo de olanzapina marcado en la zona de conjugado (Fig. 8), un control positivo de quetiapina (muestra que contiene quetiapina) generado con el anticuerpo 11 depositado en la zona de reacción 6 y un compañero de unión competitivo de quetiapina marcado en la zona de conjugado (Fig. 9), y un control positivo de risperidona (muestra que contiene risperidona) generado con el anticuerpo 5-9 depositado en la zona de reacción 8 y un compañero de unión competitivo de risperidona marcado en la zona de conjugado (Fig. 10). Los compañeros de unión competitivos marcados en la zona de conjugado compiten con los fármacos presentes en las muestras por la unión con los anticuerpos. Se detecta la cantidad de marcador y es una indicación de la cantidad de fármaco presente en la muestra (la cantidad de señal es inversamente proporcional a la cantidad de fármaco en la muestra -ver la Fig. 4).
Para confirmar que los conjugados de los compañeros de unión competitivos marcados no se unen con los anticuerpos depositados en las zonas de reacción, se realizaron controles negativos usando muestras que no contenían fármacos. Con referencia a la Tabla 3, una muestra que no contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene olanzapina marcada, quetiapina marcada y risperidona marcada, pero no aripiprazol marcado) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene nuevamente anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2. La Tabla 3 siguiente muestra los resultados, confirmando que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de olanzapina, quetiapina y risperidona que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de aripiprazol.
Tabla 3
Figure imgf000033_0001
En referencia a la Tabla 4, una muestra que no contiene olanzapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, quetiapina marcada y risperidona marcada, pero no olanzapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4. La tabla 4 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de aripiprazol, quetiapina y risperidona que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de olanzapina.
Tabla 4
Figure imgf000034_0001
Con referencia a la Tabla 5, una muestra que no contiene quetiapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, y risperidona marcada, pero no quetiapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6. La Tabla 5 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de aripiprazol, olanzapina y risperidona que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de quetiapina.
Tabla 5
Figure imgf000034_0003
Con referencia a la Tabla 6, una muestra que no contiene risperidona se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada y quetiapina marcada, pero no risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de risperidona (5-9) en la zona de reacción 8. La Tabla 6 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis y los conjugados de aripiprazol, olanzapina y quetiapina que se mueven por acción capilar a través de la zona de reacción no se unen al anticuerpo de risperidona.
Tabla 6
Figure imgf000034_0002
Para confirmar que los conjugados de los compañeros de unión competitivos marcados se unen solamente a sus respectivos anticuerpos depositados en las zonas de reacción, se realizaron controles negativos adicionales usando de nuevo muestras que no contenían fármacos. Con referencia a la Tabla 7, una muestra que no contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 7 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis, excepto para el anticuerpo de aripiprazol 5C7 (en la zona de reacción 2).
Tabla 7
Figure imgf000035_0001
Con referencia a la Tabla 8, una muestra que no contiene olanzapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene olanzapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 8 siguiente muestra los resultados, que confirman que no existe una respuesta a la dosis, excepto para el anticuerpo de olanzapina 4G9-1 (en la zona de reacción 4).
Tabla 8
Figure imgf000035_0002
Con referencia a la Tabla 9, se deposita una muestra que no contiene quetiapina en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene quetiapina marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6, y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 9 siguiente muestra los resultados, que confirman que no existe una respuesta a la dosis, excepto para el anticuerpo de quetiapina 11 (en la zona de reacción 6).
Tabla 9
Figure imgf000036_0002
Con referencia a la Tabla 10, se deposita una muestra que no contiene risperidona en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene nuevamente anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2, así como anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4, anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6 y anticuerpo de risperidona (5-9) en reacción zona 8. La Tabla 10 siguiente muestra los resultados, que confirman que no hay respuesta a la dosis excepto para el anticuerpo de risperidona 5-9 (en la zona de reacción 8).
Tabla 10
Figure imgf000036_0001
Los resultados mostrados anteriormente confirman que los conjugados de los compañeros de unión competitivos marcados se unen solo a sus anticuerpos respectivos en la zona de reacción.
Las Figs. 11-14 muestran curvas de respuesta a la dosis típicas en zonas de reacción de anticuerpos específicas, y prueba de concentración baja/alta de respuesta a la dosis para cada ensayo específico en presencia de otros conjugados. En la Fig. 11, una muestra contiene aripiprazol se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, quetiapina marcada, y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de aripiprazol (5C7) en la zona de reacción 2. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 11 solo para aripiprazol, y no para olanzapina, quetiapina o risperidona.
En la Fig. 12, una muestra que contiene olanzapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona del conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, quetiapina marcada y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de olanzapina (4G9-1) en la zona de reacción 4. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 12 solo para olanzapina, y no para aripiprazol, quetiapina o risperidona.
En la Fig. 13, una muestra que contiene quetiapina se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, quetiapina marcada y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo anticuerpo de quetiapina (11) en la zona de reacción 6. Se generó una curva de respuesta a la dosis típica como se muestra en la Fig. 13 solo para quetiapina, y no para aripiprazol, olanzapina o risperidona.
En la Fig. 14, una muestra que contiene risperidona se deposita en la zona de muestra y se mueve por acción capilar a través de la zona de conjugado (esta vez contiene aripiprazol marcado, olanzapina marcada, quetiapina marcada, y risperidona marcada) y a la zona de reacción. La zona de reacción contiene de nuevo el

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo aislado o un fragmento de unión del mismo, que se une a risperidona y que es un anticuerpo aislado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 86 ,y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, y SeQ ID NO: 84.
2. El anticuerpo o fragmento de unión del mismo de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo o fragmento de unión del mismo comprende:
una secuencia de la CDR1 de cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 43 a 58 de la SEQ ID NO: 86, una secuencia de la CDR2 de cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 74 a 80 de la SEQ ID NO: 86, y una secuencia de la CDR3 de cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 113 a 121 de la SEQ ID NO: 86; y
una región variable de la cadena pesada seleccionada del grupo que consiste de:
a) una secuencia de la CDR1 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 45 a 54 de la SEQ ID NO:80, una secuencia de la CDR2 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 69 a 82 de la SEQ ID NO: 80, y una secuencia de la CDR3 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 118 a 125 de la SEQ ID NO: 80;
b) una secuencia de la CDR1 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 44 a 53 de la SEQ ID NO:82, una secuencia de la CDR2 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 68 a 84 de la SEQ ID NO: 82, y una secuencia de la CDR3 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 117 a 122 de la SEQ ID NO: 82; y
c) una secuencia de la CDR1 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 45 a 54 de la SEQ ID NO:84, una secuencia de la CDR2 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 69 a 85 de la SEQ ID NO: 84, y una secuencia de la CDR3 de cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 118 a 130 de la SEQ ID NO: 84.
3. El anticuerpo o fragmento de unión al mismo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el fragmento de unión al anticuerpo se selecciona del grupo de fragmentos que consiste de fragmentos Fv, F(ab'), F(ab')2, scFv, minicuerpos y diacuerpos.
4. El anticuerpo o fragmento de unión al mismo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
5. El anticuerpo o fragmento de unión al mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anticuerpo o fragmento de unión del mismo se une específicamente a la risperidona y su metabolito paliperidona.
6. Un kit de ensayo que comprende el anticuerpo o fragmento de unión del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un dispositivo de ensayo que comprende el anticuerpo o fragmento de unión del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el dispositivo es un dispositivo de ensayo de flujo lateral.
8. Un método para detectar risperidona en una muestra, el método comprendiendo:
(i) poner en contacto una muestra con el anticuerpo o fragmento de unión del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 marcado con un marcador detectable, en donde el anticuerpo marcado o fragmento de unión del mismo y la risperidona presentes en la muestra forman un complejo marcado; y
(ii) detectar el complejo marcado para detectar la risperidona en la muestra.
9. Un método de inmunoensayo competitivo para detectar risperidona en una muestra, el método comprendiendo:
(i) poner en contacto una muestra con el anticuerpo o fragmento de unión del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y con risperidona o un compañero de unión competitivo de risperidona, en donde uno del anticuerpo o fragmento de unión del mismo y la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma está marcado con un marcador detectable, y en donde la risperidona de muestra compite con la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma para unirse al anticuerpo o fragmento de unión del mismo; y
(ii) detectar el marcador para detectar la risperidona de muestra.
10. El método de la reivindicación 9, en el que la risperidona o el compañero de unión competitivo de la misma está marcado con el marcador detectable; en el que el anticuerpo o fragmento de unión del mismo está marcado con un marcador detectable; o en el que el inmunoensayo se realiza en un dispositivo de ensayo de flujo lateral y la muestra se aplica al dispositivo.
11. El método de la reivindicación 8 o 9, que comprende además detectar la presencia de uno o más analitos además de la risperidona.
12. El método de la reivindicación 11, en el que el uno o más analitos son fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona.
13. El método de la reivindicación 12, en el que los fármacos antipsicóticos distintos de la risperidona se seleccionan del grupo que consiste de: paliperidona, quetiapina, olanzapina, aripiprazol y metabolitos de los mismos.
14. El anticuerpo o fragmento de unión del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método in vitro que comprende un paso de:
(i) detección de risperidona para indicar el cumplimiento del paciente con la terapia de risperidona prescrita; (ii) detección de risperidona para determinar si un paciente debería pasarse de un régimen de risperidona oral a un régimen de risperidona inyectable;
(iii) detección de risperidona para determinar si el nivel de dosis o el intervalo de dosificación de la risperidona oral o inyectable debería aumentarse o disminuirse para asegurar la consecución o mantenimiento de niveles de fármaco eficaces o seguros;
(iv) detección de risperidona como ayuda en el inicio de la terapia con risperidona proporcionando evidencias de la consecución de niveles de pK mínimos;
(v) detección de risperidona para determinar la bioequivalencia de risperidona en múltiples formulaciones o de múltiples fuentes;
(vi) detección de risperidona para evaluar el impacto de polifarmacia y potenciales interacciones fármacofármaco; o
(vii) detección de risperidona para indicar que un paciente debería excluirse de o incluirse en un ensayo clínico y sea una ayuda en la monitorización posterior de la adherencia a los requisitos de medicación del ensayo clínico.
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