PT1664007E

PT1664007E - Preparação de quetiapina

Info

Publication number: PT1664007E
Application number: PT04767074T
Authority: PT
Inventors: Petteri Rummakko; Soini Huhta; Arne Grumann
Original assignee: Fermion Oy
Priority date: 2003-09-23
Filing date: 2004-09-23
Publication date: 2010-02-15
Also published as: CA2538745A1; EP1664007B1; ES2335589T3; ATE452882T1; JP2007505864A; WO2005028458A1; US7863441B2; US20070111987A1; DE602004024798D1; EP1664007A1

Description

ΕΡ 1 664 007/ΡΤ DESCRIÇÃO "Preparação de quetiapina" 0 presente invento refere-se a um processo novo para a preparação de quetiapina. Os outros objectivos do invento são os novos intermediários úteis no processo de acordo com o invento.

Antecedentes do invento A 11-(4-[2-(hidroxietoxi)etil]-l-piperazinil]dibenzo-[b, f]-1,4-tiazepina (I) é uma droga credivel conhecida sob o nome com Denominação Comum internacional (INN) de quetiapina.

OH (I)

Usa-se como um sal hemifumarato como um antipsicótico ou neuroléptico.

Conhecem-se vários processos para a preparação de quetiapina, como revelados, por exemplo, em GB 8607684, GB 8705574 e WO 01/55125. Os processos conhecidos incluem a reacção de um derivado de halogéneo (por exemplo, cloreto de imina) de dibenzo[b, f]-1, 4-tiazepin-ll-(10-H)-ona com 1-(hidroxietoxietil)piperazina; a reacção do derivado de halogéneo acima mencionado com piperazina e a reacção do intermediário resultante com um haloetoxietanol; e a reacção de um derivado de haloetilpiperaziniltiazepina com etileno-glicol.

Resumo do invento O presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal 2 ΕΡ 1 664 007/ΡΤ π

(I) através da ciclização de um composto de fórmula II ou de um seu sal

(ii) onde Ri e R2 são cada um deles acetilo, para produzir um composto de fórmula III ou um seu sal

(III) onde se define Ri como acima, e no qual com a remoção de Ri se dá origem ao composto I ou a um seu sal. 0 composto de fórmula I ou um seu sal pode ainda reagir para gerar um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo um hemifumarato.

Os inventores repararam surpreendentemente que o fecho do anel de tiazepina se dá nas condições da reacção de 3 ΕΡ 1 664 007/ΡΤ

Vilsmeier, mesmo que ambas as porções de hidroxilo e de anilina estejam protegidas com acetato. No conhecimento dos inventores, este tipo de reacção é anteriormente desconhecido e oferece um processo novo para a preparação de quetiapina e de outras tiazepinas. A protecção selectiva do grupo hidroxilo do intermediário V é difícil de realizar. Por exemplo, se é utilizada acetilação, obtém-se frequentemente uma mistura de mono O-acetato e compostos diacetilados. A possibilidade de se usar o composto diacetilado na reacção de fecho do anel torna todo o processo mais fácil de realizar. É também possível o uso de misturas de mono O-acetato e de diacetato no passo do fecho do anel. 0 invento também inclui os novos compostos intermediários II definidos acima e os seus sais. Também se descrevem os compostos de fórmula IV e os seus sais

OH (IV) onde LG é um grupo de saída, por exemplo halogéneo, diazónio, trifluorometilo, O-trifluorometanossulfonilo, O-p-tolueno-sulfonilo ou O-metanossulfonilo, de preferência halogéneo ou diazónio.

Podem também ser usados e preparados os compostos de I a VI como seus sais apropriados, por exemplo, como acetatos ou cloridratos.

Divulgação do invento

De acordo com o presente invento, a ciclização do composto II dá origem ao composto III, o qual após a desprotecção do grupo hidroxilo dá origem ao composto alvo, a 4 ΕΡ 1 664 007/ΡΤ quetiapina, ο qual pode reaqir posteriormente para gerar um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo um hemifumarato.

De preferência, o fecho do anel dá-se sob as condições de Vilsmeier na presença de um agente de cloração e opcionalmente na presença de uma base forte de amina terciária. Os agentes de cloração possíveis incluem mas não estão limitados a P0C13, S0C12, PC13, PCI5, C0C12 e (C00C1)2; de preferência, o reagente é P0C13. Pode-se usar o agente de cloração em largo excesso mas de preferência usam-se 4 a 5 vezes o equivalente molar. As bases possíveis incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, DABCO, N, N-dimetilamina e trietilenodiamina. 0 reagente pode funcionar como um solvente, mas também se pode usar um co-solvente seleccionado a partir de, por exemplo, tolueno, xileno, acetonitrilo e hidrocarbonetos clorados. Os co-solventes preferidos, se usados, são tolueno, acetonitrilo e suas misturas. Podem-se usar ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético, água, ácidos inorgânicos e álcoois como aditivos benéficos nesta reacção. A temperatura da reacção e a duração da reacção são dependentes do solvente usado; pode usar-se vantajosamente uma temperatura de refluxo ou uma temperatura perto de refluxo. Por exemplo, a temperatura pode estar na gama de 50 a 120°C e 0 tempo de reacção pode estar na gama de 0,5 a 6 horas. O composto III pode ser desprotegido através de saponificação usando uma base apropriada num álcool para dar a quetiapina. De preferência, a reacção realiza-se com um hidróxido aquoso de um metal alcalino em metanol, etanol ou 2-propanol. Pode-se converter a base de quetiapina num sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um hemifumarato através de processos conhecidos na arte e purificar adicionalmente, por exemplo através de cristalização a partir de um solvente apropriado.

Podem-se introduzir Rx e R2 individualmente ou num passo único através da reacção do intermediário V ou de um seu sal com um ou mais reagentes reactivos para com os grupos amina e/ou hidroxilo. 5 ΕΡ 1 664 007/ΡΤ

Ο

S (V)

Representa-se ο composto II ou um seu sal através de um composto de diacetilo (VI) ou de um seu sal, o qual se obtém através da acetilação do intermediário V ou de um seu sal.

(VI)

Pode-se levar a cabo a acetilação numa mistura de ácido acético e anidrido acético ou de cloreto de acetilo com ou sem um co-solvente. Os co-solventes possíveis incluem éteres, ésteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos clorados, cetonas e acetonitrilo. A temperatura pode estar na gama de 0 a 120°C, e o tempo de reacção de 1 a 20 horas. Se se prepara o composto diacetilado, utiliza-se o reagente de acetilação com um excesso de 1 a 3 vezes.

Pode-se obter o intermediário V ou um seu sal através do acoplamento de 2-aminotiofenol com o intermediário IV ou um seu sal, o qual pode ser usado isolado ou num produto impuro a partir da reacção entre o composto de fórmula VIII ou de um seu sal com a 1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina. 6

ΕΡ 1 664 Ο Ο 7/PT

(IV) onde LG representa um grupo de saída, por exemplo halogéneo, diazónio, trifluorometilo, O-p-toluenossulfonilo ou O-metano-sulfonilo. Leva-se a cabo a reacção opcionalmente na presença de um catalisador metálico, uma base e um composto ligando num solvente.

Os catalisadores metálicos úteis incluem compostos de paládio, níquel e cobre. De preferência os catalisadores são iodeto de cobre e brometo de cobre. Os solventes úteis incluem água, líquidos iónicos, álcoois, polietilenoglicol, N,N-dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo e suas misturas. De preferência, o solvente é água ou um álcool ou uma mistura destes. A base presente pode ser orgânica ou inorgânica; de preferência, a base é o carbonato de potássio. 0 composto ligando pode ser um diol, uma diamina, um aminoálcool ou EDTA. De preferência, se usar o composto ligando, é o etilenoglicol. A temperatura de reacção e a duração da reacção são dependentes do solvente usado. Por exemplo, a gama de temperaturas pode estar entre 50 e 120°C e o tempo de reacção entre 1 e 20 horas.

Pode-se preparar o intermediário IV através da reacção de 1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina com um composto de fórmula VIII 7 ΕΡ 1 664 007/ΡΤ

onde se define LG como acima mencionado e AG é tipicamente um grupo activante de ácido carboxilico, por exemplo halogéneo, alquiloxi, ariloxi, anidrido alifático ou aromático misto, azida ou carbodi-imida.

Pode-se levar a cabo a reacção na presença de uma base. Os solventes possíveis incluem água, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos clorados, ésteres e éteres ou suas misturas com água. Pode-se usar trietilamina, outras aminas terciárias ou bases inorgânicas. De preferência leva-se a cabo a reacção em água sem uma base. Realiza-se a reacção à temperatura ambiente, mas pode-se usar qualquer temperatura entre 0 e 100°C.

Os seguintes exemplos apenas ilustram o invento e não devem ser interpretados como limitativos.

Exemplos

Exemplo 1 a. {4 - [2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-l-il}-(2-iodofenil)- metanona

Carregou-se num vaso reaccional ácido 2-iodobenzóico (20 g, 0,081 mole), tolueno (20 mL) e cloreto de tionilo (30 mL, 0,41 mole). Agitou-se a mistura e manteve-se em refluxo durante 11 horas. Adicionou-se tolueno (40 mL) e destilou-se o solvente e o cloreto de tionilo em excesso sob pressão reduzida. Repetiu-se o processo com 20 mL de tolueno. Dissolveu-se o resíduo de cloreto de 2-iodobenzoílo em THF (20 mL) . Adicionaram-se 1-[2-(hidroxietoxi)etil]-piperazina 8 ΕΡ 1 664 007/ΡΤ (14,1 g, 0,081 mole), THF (100 mL), água (50 mL) e trietilamina (12,3 mL) a um vaso reaccional e agitou-se a uma temperatura de um banho de água e gelo. Adicionou-se lentamente a solução previamente preparada de cloreto de 2-iodobenzoilo em THF à mistura reaccional. Manteve-se a temperatura abaixo dos 20°C durante a adição. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 50 mL de água e removeu-se o THF através de destilação. Verificou-se o pH da solução e ajustou-se a 9-10. Extraiu-se a água três vezes com diclorometano (50 mL) . Evaporou-se a fase orgânica combinada proporcionando {4-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]piperazin-l-il}-(2-iodofenil)metanona como um óleo amarelado, que foi utilizada sem mais purificação. Rendimento de 31 g. RMN de 3Η (CDC13) : 2, 42 (1H, m), 2,63 (5H, m), 3,25(2H, m), 3,59 (2H, m), 3,68(4H, m), 3,90(3H, m), 7,06(lH, t), 7,18(1H, d) , 7, 40(1H, t), 7,83(1H, d) . RMN de 13C (CDC13) : 41,3, 45, 9, 46,6, 52,7, 53, 4, 57, 7, 61, 9, 67,8, 72,4, 92,5, 127,0, 128,4, 130,2, 139,2, 142,1, 169,1. b. [2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil]-{4-[2-(2-hidroxietoxi)- etil]piperazin-l-il}metanona

Dissolveu-se {4 - [2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-l-il}-(2-iodofenil)metanona (10 g, 0,025 mole) em isopropanol (50 mL) e etilenoglicol (2,5 mL) . Adicionou-se Cul (0,24 g, 5% molar) e K2C03 (6,9 g) à mistura reaccional. Passou-se um fluxo de azoto pelo vaso reaccional e adicionou-se 2-amino-tiofenol (3,4 g, 0,028 mole) sob uma atmosfera de azoto. Levou-se a refluxo a mistura reaccional durante a noite (12 a 18 horas). Filtrou-se o material sólido e evaporou-se 0 solvente. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) e lavou-se uma vez com NaOH 1 M (25 mL) . Adicionou-se água (100 mL) e ajustou-se o pH a 5 com ácido acético diluído. Lavou-se uma vez a camada orgânica com água (50 mL) e combinaram-se as fases aquosas. Ajustou-se 0 pH da água a 10-11 com NaOH 1 M e extraiu-se a fase aquosa básica duas vezes com acetato de etilo (100 mL) . Evaporaram-se as fases orgânicas combinadas para proporcionar [2-(2-aminofenil- sulfanil)-fenil]-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-l-il}-metanona como um óleo vermelho escuro, rendimento de 8,8 g. 9

ΕΡ 1 664 Ο Ο 7/PT RMN de 3Η (CDC13) : 2,51(2Η, s), 2,64(4Η, m) , 3,36(2Η, m), 3,60-3,71(6Η, m), 3,90(2Η, s, largo), 4,46(2Η, s), 6,73(2Η, m), 6,94(1Η, m), 7,15-7,29 (4H, m) , 7,45(lH, d). RMN de 13C (CDC13) : 41, 4, 46, 8, 52,9, 53, 7, 57, 8, 61, 9, 67, 8, 72,4, 113,8, 115,4, 118,2, 126,1, 126,4, 128,4, 129,5, 131,3, 133, 9, 135, 7, 137, 4, 149,3, 168,5.

Podem também realizar-se os passos a e b de uma só vez sem isolar o intermediário produzido no passo a. c. [2-(2-acetaminofenilsulfanil)fenil]-{4-[2-(2-acetoxietoxi)- etil]piperazin-l-il}metanona

Dissolveu-se a [2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil]-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-l-il}metanona (10,7 g, 0,027 mole) em acetato de etilo (50 mL) e adicionou-se trietilamina (7,4 mL) à mistura reaccional. Adicionou-se lentamente o anidrido acético (7,6 mL, 0,081 mole) à mistura reaccional à temperatura ambiente. Após 4 horas, evaporou-se a mistura reaccional para gerar um óleo azul escuro, que se dissolveu em acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com 2x25 mL de uma solução saturada de NaHC03 e uma vez com água salgada. Evaporou-se a fase orgânica para dar um óleo castanho (10,9 g) . Usou-se o resíduo de [2-(2-acetaminofenilsulfanil)-fenil]-{4-[2-(2-acetoxietoxi)etil]piperazin-l-il}metanona sem mais purificação. RMN de XH (CDCI3) : 2, 04(3H, s), 2, 08(3 H, s), 2, 49(2H, m), 2,66 (4H, m) 1, 3,29(2H, s, largo), 3, 66(3H, m), 3,90(1H, m), 4,21 (2H, d), 7,07(1H, t), 7,08- •7, 39 (3H, m), 7, 61(1H, t), 7, 63 (1H, d) , 8,34(1H, d), 8,80(1H, s) . RMN de 13C (CDCI3) : 21, 0, 24,3, 41 ,7, 47,0, 53, 1, 53,8, 63,4, 68,8 , 69 ,0, 121,3, 122 ,2, 123,8, 126 ,1, 127,5, 130,0, 130,6, 131,5, 132,8, 136,3, 137,0, 140,2, 168,7, 169,6, 170,9. d. 11-[4-[2-(2-acetiloxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo-[b,f]-1,4-tiazepina

Dissolveu-se a [2-(2-acetaminofenilsulfanil)-fenil]-{4-[2-(2-acetoxietoxi)etil]piperazin-l-ilJmetanona (2 g, 0,0041 mole) em POCI3 (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente 10 ΕΡ 1 664 007/ΡΙ durante 30 minutos. Aqueceu-se lentamente a mistura a refluxo e manteve-se em refluxo durante 3 horas. Evaporou-se o excesso de POCI3 e adicionou-se cuidadosamente ao residuo água (50 mL) e metanol (5 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até que todo o material se dissolvesse. Ajustou-se 0 pH da água a 10-11 através da adição de NaOH seguida de extracção com tolueno 2x50 mL. Separou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar um resíduo escuro de 11-[4-[2-(2-acetiloxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina (1,53 g). RMN de 1H (CDCI3) : 2,06(3H, s), 2,52-2, 67(6H, m), 3,46-3,68(8H, m), 4,21(2H, m), 6,68(1H, t), 7,06(1H, d), 7,16(1H, t), 7,31(3H, m), 7,38(2H, d), 7,50(1H, d). RMN de 13C (CDCI3) : 20, 9, 46, 7, 47, 6, 53,4, 57, 8, 63, 4, 68, 9, 70,0, 122,8, 125,3, 128,0, 128,2, 129,0, 129,1, 130,7, 132,1, 132,2, 134,2, 140,0, 148,9, 160,7, 171,0. e. Base de quetiapina

Dissolveu-se 0 residuo de 11-[4-[2-(2-acetiloxietoxi)-etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina (7,8 g) em etanol (50 mL) e adicionou-se uma solução de NaOH 1 M (55 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Extraiu-se o produto em tolueno (2x100 mL). A evaporação da fase de tolueno proporcionou a base de quetiapina (6,9 g).

Exemplo 2

Passos a e b como no Exemplo 1. c. Sal de dibromidrato de [2-(2-aminofenilsulfanil)fenil]-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-l-il}metanona

Dissolveu-se o residuo da evaporação de [2-(2-aminofenilsulfanil) -fenil]-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-iljmetanona (Exemplo 2) (7,5 g, 0,019 mole) em 2-propanol (40 mL). Aqueceu-se a mistura até 80°C, e adicionou-se lentamente uma solução de HBr a 34% em AcOH (9,3 g, 2,1 mole) à mistura quase em refluxo. Permitiu-se que a solução chegasse lentamente à temperatura ambiente e finalmente manteve-se a 11

ΕΡ 1 664 007/PT mistura num banho de água e gelo durante 30 minutos. Filtrou-se o produto precipitado e lavou-se com 2-propanol frio para proporcionar o dibromidrato como um pó cinzento pálido (7,4 g) . d. [2-(2-aminofenilsulfanil)fenil]-{4-[2-(2-acetoetoxi)etil]-piperazin-l-il}metanona x 2 HBr

Dissolveu-se o composto [2-(2-aminofenilsulfanil)fenil]-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-l-il}metanona χ 2 HBr (5 g, 0,009 mole) em ácido acético e aqueceu-se até se dissolver todo o material sólido. Adicionou-se lentamente anidrido acético (0,96 mL, 0,010 mole) à mistura reaccional quente a cerca de 50°C. Continuou-se a reacção durante 2 horas a uma temperatura constante. Após 2 horas evaporou-se a mistura reaccional para dar um óleo azul escuro (7,3 g) o qual ainda continha algum ácido acético. Um HPLC do resíduo mostrou a [2-(2-aminofenilsulfanil)fenil]-{4-[2-(2-acetoxietoxi)etil]-piperazin-l-il}metanona χ 2 HBr 95% pura e usou-se sem mais purificação.

Pode-se levar a cabo o fecho do anel e a desprotecção de acordo com os passos d e e do Exemplo 1.

Lisboa, 2010-02-08

Claims

ΕΡ 1 664 Ο Ο 7/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto de fórmula I ou de um seu sal

através da ciclização de um composto de fórmula II ou de um seu sal

(II) onde Ri e R2 são cada um deles acetilo, para produzir um composto de fórmula III ou um seu sal

em que Ri é definido como anteriormente, e onde a remoção de Ri proporciona o composto I ou um seu sal. ΕΡ 1 664 Ο Ο 7/PT 2/2
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I pode reagir adicionalmente para gerar um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a ciclização é realizada utilizando oxicloreto de fósforo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que se obtém o composto de fórmula II ou um seu sal através do acoplamento de 2-aminotiofenol com um composto de fórmula IV ou um seu sal,

(IV) onde LG representa halogéneo, diazónio, trifluorometilo, O-p-toluenossulfonilo, O-trifluorometanossulfonilo ou O-metanossulfonilo, e se reage o intermediário resultante com um reagente proporcionando o grupo protector Ri, e o grupo protector R2.
5. Composto de fórmula

onde Ri e R2 são ambos acetilo. Lisboa, 2010-02-08