CN103396382B - 一种喹硫平中间体的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐酸盐的制备方法，其包括（1）、使2-碘苯甲酸与氯化亚砜发生取代反应生成2-碘苯甲酰氯；（2）、使2-碘苯甲酰氯与1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪发生取代反应生成化合物1；（3）、使化合物1与2-氨基-苯硫酚在缚酸剂存在下发生取代反应生成[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮。采取本发明的合成路线，总收率可达40%以上，所得产品纯度可达99%，且本发明所用原料易得，操作简单，反应条件温和，成本较低。

Description

一种喹硫平中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种[2—(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐（盐酸盐）是合成精神病喹硫平的重要中间体，其结构式如下：
目前为止，还未见关于该中间体合成方法的相关专利报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服提供一种的[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮及其盐酸盐的制备方法，该方法成本低。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、使2-碘苯甲酸与氯化亚砜发生取代反应生成2-碘苯甲酰氯，反应方程式如下：
（2）、使2-碘苯甲酰氯与1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪发生取代反应生成化合物1，反应方程式如下：
（3）、使化合物1与2-氨基-苯硫酚在缚酸剂存在下发生取代反应生成[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，反应方程式如下：
优选地，步骤（1）中氯化亚砜的投料相对于2-碘苯甲酸过量，且使取代反应在溶剂甲苯中进行。
根据本发明的一个具体和优选方面，步骤（1）的实施过程如下：在四口烧瓶中加入甲苯、2-碘苯甲酸和氯化亚砜，在1～2小时内加热混合液至沸腾，快速搅拌，加热期间大量HCl和SO2产生，在2～3小时中加热到90℃，快速搅拌，在90℃下快速搅拌至少6小时后，将反应液冷至35±10℃，减压蒸出过量氯化亚砜和甲苯，在快速搅拌下，直到终温90℃，末期真空度小于-0.09MPa，结束蒸馏，将反应液冷却至40±10℃，加入甲苯，将温度调至20±5℃，用于下一步反应。
优选地，步骤（2）中，使反应在水和甲苯的混合溶剂中，在温度20℃～25℃下进行。
根据一个具体和优选方面，步骤（2）的实施过程如下：在四口烧瓶中，加水，减压下加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，加甲苯，搅拌调温20℃～25℃，搅拌下，加入步骤（1）所得2-碘苯甲酰氯，加毕，继续搅拌至少1小时，加入氢氧化钠水溶液中和，停止搅拌，分层，化合物1位于下层，下层直接用于下一步反应。
优选地，步骤（3）中，所述的缚酸剂为碳酸钾。
优选地，步骤（3）中，使反应在温度80℃～90℃下进行。
根据一个具体和优选方面，步骤（3）的实施过程如下：在四口烧瓶中加入化合物1，开搅拌，慢慢加入缚酸剂，在20±5℃下搅拌至少30min，然后升温至80℃～90℃，加入2-氨基苯硫酚，加毕，保温反应3～4小时，结束反应。
进一步地，结束反应后，将反应液冷却至65～70℃，加入乙酸乙酯调温至40～45℃，停止搅拌，进行分层，取上层，加入水，调温至15～20℃，加入醋酸，再加入甲苯，调温至25℃，在25℃±5℃下搅拌至少30min，停止搅拌，分层，下层水相用氢氧化钠溶液调节pH至11～12，温度控制20～25℃，加入乙酸乙酯，在20～25℃下搅拌至少30min，停止搅拌，分层，取上层，在真空下整除溶剂，即得所述[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮。
本发明采取的又一技术方案是：一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐的制备方法，首先按照上述的制备方法制得[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，然后将[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮溶解在乙酸乙酯中，加热至回流，开始通入氯化氢气体，直至溶液pH为1～2，停止，回流反应至少2小时，将反应液冷却至5℃以下，过滤，烘干，得[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
采取本发明的合成路线，总收率可达40%以上，所得产品纯度可达99%；此外，本发明所用原料易得，操作简单，反应条件温和。因此，本发明的成本较低。
附图说明
图1为本发明所制备的Queti-III的红外谱图；
图2为本发明所制备的Queti-III的色谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐（下称Queti-III）的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、制备2-碘苯甲酰氯
在2000ml四口烧瓶中加入甲苯600g、2-碘苯甲酸390g和氯化亚砜380g，在1-2小时左右加热混合液至沸腾（68～75℃）快速搅拌，加热期间大量HCl和SO2产生。在2-3小时中加热到90℃，快速搅拌。在90℃下快速搅拌至少6小时。保温毕反应液冷至35±10℃。减压蒸出过量SOCl2和甲苯，在快速搅拌下，直到终温90℃，末期真空度小于-0.09MPa。蒸馏毕反应液冷却至40±10℃。加入400g甲苯。温度调到20±5℃，得含2-碘苯甲酰氯的甲苯溶液，2-碘苯甲酰氯产量：约380g（折百）。
（2）、制备化合物1
在3000ml四口烧瓶中，加水1100g，减压加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪128g，加甲苯330g，搅拌调温20℃，然后加入步骤（1）所得含2-碘苯甲酰氯的甲苯溶液（2-碘苯甲酰氯折百重190g），加料温度20℃，快搅。加料后，20℃下搅拌1小时，加入30%NaOH37g，停止搅拌，分层30min，下层为产品层，得化合物1约280g（折百）。
（3）、制备[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪1-基}-甲酮
在3000ml四口烧瓶中加入步骤（2）所得化合物1284g（折百）。开搅拌 慢慢加入120g K2CO3，20±5℃下快速搅拌至少30min。2.3.2.4然后升温至85℃。加入100g2-NH2-苯硫酚。加料时间为1小时在85℃下搅拌反应3小时，快搅。反应液冷至70℃。加入乙酸乙酯.400g，将反应液调温至45℃，停止搅拌，分层约0.5小时。分出下层水相，废弃。上层有机相加入800g水，调温20℃，20℃下，加入醋酸75g，再加入200g甲苯。调温至25℃。25±5℃下至少搅拌30min，快搅。停止搅拌，分层约1小时。把下层水相，用30%NaOH调节反应液pH至11-12.，温度控制25℃，加入500g乙酸乙酯。25℃下快搅至少30min。停止搅拌，分层约1小时。分出下层水相，废弃。上层有机相在真空下蒸除溶剂，终温约70℃，即得。
（4）、制备Queti-III
向步骤（3）蒸除溶剂后的产物中加入1500g乙酸乙酯。然后加热至回流，快搅。然后开始通入HCl气体，通至溶液pH为1-2，即停通。通毕。开始保温回流至少2小时。将反应液冷至5℃以下。过滤、烘干得产品约300g，即为Queti-III产品，HPLC纯度99.0%。
产品的红外及HPLC谱图分别参见图1和图2。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)、使2-碘苯甲酸与氯化亚砜发生取代反应生成2-碘苯甲酰氯，反应方程式如下：
(2)、使2-碘苯甲酰氯与1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪发生取代反应生成化合物1，反应方程式如下：
其中，使反应在水和甲苯的混合溶剂中，在温度20℃～25℃下进行，该步骤具体实施过程如下：在四口烧瓶中，加水，减压下加入1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，加甲苯，搅拌调温20℃～25℃，搅拌下，加入步骤(1)所得2-碘苯甲酰氯，加毕，继续搅拌至少1小时，加入氢氧化钠水溶液中和，停止搅拌，分层，化合物1位于下层，下层直接用于下一步反应；
(3)、使化合物1与2-氨基-苯硫酚在缚酸剂存在下发生取代反应生成所述[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，反应方程式如下：
该步骤的实施过程如下：在四口烧瓶中加入化合物1，开搅拌，慢慢加入缚酸剂，在20±5℃下搅拌至少30min，然后升温至80℃～90℃，加入2-氨基苯硫酚，加毕，保温反应3～4小时，结束反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氯化亚砜的投料相对于2-碘苯甲酸过量，且使取代反应在溶剂甲苯中进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的实施过程如下：在四口烧瓶中加入甲苯、2-碘苯甲酸和氯化亚砜，在1～2小时内加热混合液至沸腾，快速搅拌，加热期间大量HCl和SO2产生，在2～3小时中加热到90℃，快速搅拌，在90℃下快速搅拌至少6小时后，将反应液冷至35±10℃，减压蒸出过量氯化亚砜和甲苯，在快速搅拌下，直到终温90℃，末期真空度小于-0.09MPa，结束蒸馏，将反应液冷却至40±10℃，加入甲苯，将温度调至20±5℃，用于下一步反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的缚酸剂为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，结束反应后，将反应液冷却至65～70℃，加入乙酸乙酯调温至40～45℃，停止搅拌，进行分层，取上层，加入水，调温至15～20℃，加入醋酸，再加入甲苯，调温至25℃，在25℃±5℃下搅拌至少30min，停止搅拌，分层，下层水相用氢氧化钠溶液调节pH至11～12，温度控制20～25℃，加入乙酸乙酯，在20～25℃下搅拌至少30min，停止搅拌，分层，取上层，在真空下蒸除溶剂，即得所述[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮。
6.一种[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：首先按照权利要求1至5中任一项权利要求所述的制备方法制得[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，然后将[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮溶解在乙酸乙酯中，加热至回流，开始通入氯化氢气体，直至溶液pH为1～2，停止，回流反应至少2小时，将反应液冷却至5℃以下，过滤，烘干，得[2-(2-氨基-苯巯基)-苯基]-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮盐酸盐。
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