CN101925587A - 喹硫平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂和其药学上可接受的盐的方法，其包括1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪与二苯并[b，f[1，4]硫氮杂-11-基胺的反应。

Description

喹硫平的制备方法
技术领域
本发明提供经济的用于制备式I的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基)二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂的氨基交换方法，所述式I化合物是已很好确定的INN名为喹硫平的原料药。
Figure BPA00001186853900012
喹硫平被用作抗精神病药或精神安定药，尤其用于精神分裂症的治疗中。发明人的产品思瑞康
Figure BPA00001186853900013
含有作为活性成分的喹硫平富马酸盐。
背景技术
专利公开EP 240228(US 4879288)中首次描述了喹硫平。它的制备以式II的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900014
-11-[10H]酮为原料，
Figure BPA00001186853900015
首先将其用三氯氧磷卤化，然后分离并与1-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪缩合获得喹硫平。通过快速色谱法纯化后，收率为77.7％。作为卤化的替换，提供了在第一步中经由硫醚的方法。
在EP 282236中要求保护的方法中，哌嗪环首先与11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900021
缩合，之后通过其与卤代乙氧基乙醇反应获得喹硫平。将此碱进一步转变为半富马酸盐，以78％收率分离得到。
WO 2006/117700描述了改良的EP‘228的方法，其通过原位破坏三氯氧磷以减少危害性废物的量。三氯氧磷仅以相对于式II化合物的大约1当量的量使用，而在EP 240228的方法中，其以大约15当量的量使用。
在卤化物存在下的11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂与哌嗪基团的反应是在WO 2006/113425中所述的改良方法。据说此方法得到高纯度的喹硫平。
WO 2006/094549中描述了一种方法，其通过10H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900023
-11-酮直接与哌嗪衍生物反应，避免了卤化步骤和危险的含磷卤化剂的使用。这通过在钛醇盐的存在下进行反应来实现。据报道以富马酸盐计的产率为50-75％。昂贵的钛醇盐以相对于起始的式II化合物过量大约2到3倍的量使用。
US 2006/0063927的方法通过使用草酰氯作为卤化剂也避免了氯化中含磷化合物的使用。以66％收率获得亚氨基氯化物。11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂与1-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪的反应可以在碱的存在下在有机溶剂或两相系统中进行。但是，所用的试剂草酰氯是有毒的，需要特别注意。
WO 2007/020011中描述了用于制备喹硫平的一锅法。在卤化步骤中以对于10H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900025
-11-酮而言大约一当量的量使用三氯氧磷。
WO 2007/004234描述了一种方法，其包括使氯代乙氧基乙醇与哌嗪基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900026
二盐酸盐反应，哌嗪基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900027
二盐酸盐如下获得：卤化二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900028
-11-[10H]酮，使得到的亚氨基氯化物与哌嗪反应，并用氯化氢的醇溶液处理所得到的化合物。
上述的所有方法用二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900029
-11-[10H]酮作为起始原料。它的制备需要数个步骤，在大多数情况下，必须将其卤化成亚氨基氯化物(imino chloride)，然后哌嗪基团才能与之缩合。卤化试剂例如三氯氧磷过量使用，而且从反应混合物中移除它们需要大量蒸发。
使用保护的中间体的不同方法被用于例如WO 2005/014590、WO2005/028457、WO 2005/028458和WO 2005/028459所述的路线中。某些情况下，可以以一锅的方式进行反应而且对于得到高收率的纯产物来讲不需要另外的纯化步骤。但是，所用的保护和去保护步骤延长了这些方法，仍然需要更短的用于制备喹硫平的方法。
发明概述
本发明涉及经济的用于制备喹硫平或其盐的氨基交换方法。
反应中所用的化合物可以为游离碱或它们的酸加成盐，除非另外特别提及，二者均包括在内。因此，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900031
-11-基胺可以指游离碱或它的酸加成盐，而且类似地，1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪可以指游离碱或它的酸加成盐。但是，在反应中仅两者之一作为酸加成盐使用，二者不同时作为酸加成盐使用。也可能使用作为游离碱的起始化合物并且单独向反应中加入游离酸。
已发现可能通过二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900032
-11-基胺与1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪的氨基交换直接制备喹硫平。
此方法包括式I化合物或其药学上可接受的盐的制备
Figure BPA00001186853900033
其包括使式III的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900034
-11-基胺或它的酸加成盐
与式IV的1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪或它的酸加成盐反应
并且任选地使式I化合物与合适的酸进一步反应生成药学上可接受的盐，并分离式I化合物或其盐。
本发明的另一个方面是通过氨基交换反应制备喹硫平的方法，其还包括通过使2-氨基苯硫酚与2-卤代苄腈反应制备起始原料二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺或它的酸加成盐。
本发明的另外一个方面是通过二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900043
-11-基胺与1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪反应制备喹硫平的方法，其包括1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪的再利用(recycling)。
本发明的一个方面是在反应中使用其它胺。
本发明的另外一个方面是二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900044
-11-基胺与有机或无机酸的酸加成盐，例如与乙酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸或硝酸的酸加成盐。
发明内容
本发明提供了式I的11-(4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂
Figure BPA00001186853900045
(喹硫平)或其药学上可接受的盐的制备方法。喹硫平通过二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900046
-11-基胺与1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)的氨基交换获得。大部分已知的喹硫平制备方法包括氯离子的置换，这是一种其中氯为离去基团的众所周知的典型方法。其它典型的离去基团例如为其它卤化物和磺酸酯类。在本发明中，起始原料是式III的脒，其与HEEP的氮反应，将伯氮交换为叔氮。NH2、NHR和NR2是非常差的离去基团并通常被转移到衍生物如N-二-甲苯磺酸盐或吡啶
Figure BPA00001186853900047
盐中。但是，额外的步骤不是明智可取的方法，并因此尝试了直接的氨基交换。出人意料的是完全地转化为所需的产物。
1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪含有仲氮和未保护的羟基基团，二者均可能与二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900051
-11-基胺反应。出人意料地，反应选择性地发生在仲氮和亚氨基碳之间，而且不需要保护羟基基团。为了使反应进行，氨基交换反应需要至少1当量的酸。可以通过使用起始化合物的酸加成盐或向反应混合物中加入游离酸，将酸引入反应中。
二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺可以作为合适的酸加成盐如它的HCl盐使用。其它合适的盐例如为与乙酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸形成的盐。
或者，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900053
-11-基胺可以作为碱使用，并且1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)可以作为酸加成盐使用。优选地，HEEP作为游离碱使用，并且二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900054
-11-基胺作为盐使用。
如果大过量地使用HEEP，可以使未反应的量再利用。HEEP可以以相对于式III的起始化合物的1到10当量使用，例如1，5到8当量或者甚至2到4当量是合适的。
可通过使用适当的其它胺例如N，N-二甲基环己胺、N，N-二甲基苯胺、三丁胺或2，4，6-三甲基吡啶来减少HEEP的量。其它胺可以以相对于二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900055
-11-基胺的大约0到10当量使用，例如大约1到2当量是合适的。在本发明的一个实施方案中，氨基交换反应可以在合适的有机溶剂中进行，例如在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中进行。在本发明的另一个实施方案中，HEEP在反应中可以作为溶剂。在其它碱存在下且没有任何另外的溶剂存在的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺盐酸盐与2到4当量的1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)的反应是优选的方法。
反应的温度取决于所用的溶剂。如果没有使用另外的溶剂，可以使用在大约100-200℃之间的温度，例如大约140-180℃的温度是合适的。反应时间取决于所用的温度，其可以为例如2到70小时。
所述方法的起始原料，二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺，可以例如按杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，34(1997)，465-467中所述那样通过用2-氟苄腈处理2-氨基苯硫酚进行制备。该方法可以以一锅法(one-pot)进行或者可以分离中间体氨基氰基二苯硫醚。所述的方法包括：使2-氨基苯硫酚与2-氟苄腈在氢化钠的存在下于二甲基甲酰胺(DMF)中在氮气气氛、0℃下反应。在四氢呋喃中用氢化钠将分离的2-氨基苯基2’-氰基苯基硫醚转化为二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900062
-11-基胺。
制备二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900063
-11-基胺的其它方法包括例如在第一步中使用K2CO3并在第二步中使用叔丁醇钾或叔丁醇钠(tBuOK或tBuONa)以避免一起使用氢化钠。其它卤代苄腈如2-氯-、2-溴-或2-碘苄腈也可以用作起始原料。另外，开始的两步和进一步的酸加成盐的形成可以用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或其混合物作溶剂以一锅的方式进行。
在二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900064
-11-基胺盐酸盐与1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪反应后，可以例如通过加水后萃取从反应混合物中分离喹硫平。所用的萃取溶剂可以为例如热的甲苯、二甲苯或二氯甲烷。过量的HEEP将保留在水相中，并且可以通过蒸发水将其分离并通过蒸馏纯化。另一种可能是向水相中加入无机碱如碳酸钾，将分离出粗HEEP。分离的HEEP可以通过蒸馏进一步纯化。
如果已使用其它胺，它可以以它的酸加成盐被除去或用酸性水洗涤除去。喹硫平可以以游离碱从反应混合物中分离，或者它可以直接转化为它的半富马酸盐或者首先转化为不同的加成盐，进一步将其释放、转化为半富马酸盐并分离。
本发明的方法可以在宽范围的条件下进行，然而需要理解的是，本文列举的溶剂和温度范围不是限制性的，并且仅仅对应于本发明的方法的优选方式。
总而言之，在不会给反应物、催化剂或产物带来不利影响的温和条件下进行反应将是令人期望的。例如，反应温度影响反应速度，以及反应物、产物和催化剂的稳定性。
将通过下列非限制性实施例阐明本发明，其仅作为本发明的示例。
实施例
实施例1.2-氨基-2′-氰基二苯硫醚
将溶于二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)的2-氨基苯硫酚(11ml)在氩气气氛、搅拌下滴加至K2CO3(13.8g)的DMF(90ml)混悬液中。将反应混合物升温并在80-90℃搅拌1h。然后滴加氯苄腈(13.7g)的DMF(25ml)溶液并在90℃持续搅拌4h。反应完成后，将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(250+3×150ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×100ml)干燥合并的有机相，用活性炭处理并蒸干。残留物冷却至4℃过夜，得到固体(20.05g，89％)。M.p.89-90℃。
实施例2.二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900071
-11-基胺
将溶于无水四氢呋喃(THF)(60ml)的2-氨基-2′-氰基二苯硫醚(4.5g)和NaH(1.193g，60％在油中的分散物)在氩气气氛下搅拌回流2h。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相并蒸干，得到二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900072
-11-基胺(3.68g，82％)，其可以不用纯化直接使用。M.p.180-181℃。
实施例3.二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900073
-11-基胺盐酸盐
将气态HCl的i-PrOH(5.7g，31重量％)溶液在搅拌下滴入溶解在异丙醇/叔丁基甲基醚(TBME)混合物(150ml/120ml)中的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900074
-11-基胺(10.6g)的溶液中。持续搅拌1h并滤出形成的沉淀，用叔丁基甲基醚(TBME)洗涤并在空气中干燥，得到为无色固体的期望的化合物(11.2g，91％)。M.p.279-282℃。
实施例4.2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900075
-11-基-哌嗪-1-基)乙氧基]乙醇半富马酸盐
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900081
-11-基胺盐酸盐(80.0g，含量分析99+％)、1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP，111.0g)和N，N-二甲基环己胺(DMCHA，58.1g)在155℃下加热搅拌58h。
冷却反应混合物至室温。取30克反应混合物置于烧瓶中，溶于二氯甲烷(60ml)中并用水(30ml)洗涤两次。加入浓HCl(2.0g)和水(30ml)并回流(30min)。分离形成的相并向有机相加入浓HCl(10.0g)。回流30分钟后，加入水(60ml)并将混合物再次回流30分钟。相分离后，用50％NaOH(7.48g)调节水相pH至13-14并加入甲苯(60ml)。萃取和相分离(70℃/15min)后，用水(30ml)洗涤有机相并蒸干。将残留物(16.24g，稠的油状物)溶于80％乙醇(71ml)中并加入富马酸(2.45g)。将混合物升温(78℃/10分钟)并逐渐冷却至0℃。滤出形成的白色结晶，用冷乙醇(10ml)洗涤并干燥，得到12.17g(74％收率)的喹硫平半富马酸盐。
实施例5.2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900082
-11-基-哌嗪-1-基)乙氧基]乙醇
A.通过蒸馏分离1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900083
-11-基胺盐酸盐(25.0g，含量测定99+％)和1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)(116.0g)在氩气的连续缓流中在173-175℃加热搅拌5h。冷却反应混合物至室温并用水(465ml)稀释。加入K2CO3(6.56g)后升温至70℃并用热(70-75℃)甲苯萃取两次。
将合并的有机相在减压下蒸干，获得35.1g稠的油状物。将溶于热异丙醇(85ml)的富马酸(4.78g)加入溶于热异丙醇(85ml)的所述油状物中。冷却混合物至室温，并于4℃放置过夜。滤出形成的固体，并干燥得到34.40g(含量测定97％，收率79％)的喹硫平半富马酸盐。从异丙醇(1.4L)中重结晶得到30.7g(含量测定99％，回收率91％)的喹硫平半富马酸盐。M.p.172-173℃。
通过在减压(60℃/60mbar)下蒸发水减少水相体积(～80％)。除去剩余的水后在室温和10mbar下蒸馏残留物。收集两部分的1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)：在168-170℃/20mbar(15.88g)和174℃/25mbar(74.68g)收集。HEEP的总回收率为90％。
B.用相分离和蒸馏分离HEEP
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure BPA00001186853900091
-11-基胺盐酸盐(15.0g，含量测定99％)和1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪(HEEP)(70.0g)在氩气的连续缓流中在172-176℃加热搅拌5h。
冷却反应混合物至室温并用水(180ml)稀释。将所得的混合物升温至65℃并用热甲苯萃取三次(110、60和60ml)。
在减压下将合并的有机相蒸干，得到22.4g稠的油状物。将该油状物溶于热异丙醇(50ml)中并加入溶于热异丙醇(60ml)的富马酸(3.05g)。冷却混合物至室温并于4℃放置过夜。滤出形成的固体并干燥，得到21.95g的喹硫平半富马酸盐(收率83％，含量测定95％)。从异丙醇(～1.4L)中结晶得到20.7g的喹硫平半富马酸盐(回收率95％，含量测定98％)。
M.p.172-174℃。
在搅拌下将固体K2CO3(90g)加入水相中。溶液温度升高至50℃并形成作为上层的粗HEEP。通过蒸馏分离和纯化。在减压下(10mbar，室温)移除水，并在减压下(134-136℃/4mbar)蒸馏HEEP，得到无色液体(50.89g，含量测定99.3％)。

Claims (18)

1.用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FPA00001186853800011
该方法包括：使式III的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure FPA00001186853800012
-11-基胺或其酸加成盐
Figure FPA00001186853800013
与式IV的1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪或其酸加成盐反应，
Figure FPA00001186853800014
并且任选地使式I化合物与适当的酸进一步反应生成药学上可接受的盐，和分离式I化合物或其盐。
2.权利要求1的方法，其中使用式III化合物与乙酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸或硝酸的酸加成盐。
3.权利要求2的方法，其中使用式III化合物与硫酸或盐酸的酸加成盐。
4.权利要求1的方法，其进一步包括式III化合物的制备，所述制备包括2-氨基苯硫酚与2-卤代苄腈的反应。
5.权利要求4的方法，其中2-卤代苄腈为2-氯苄腈或2-溴苄腈或2-碘苄腈或2-氟苄腈。
6.权利要求4的方法，其中2-卤代苄腈为2-氯苄腈。
7.权利要求1的方法，其中试剂1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪以相对于起始化合物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基胺的1到10当量使用。
8.权利要求1的方法，其中试剂1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪以相对于起始化合物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure FPA00001186853800022
-11-基胺的1.5到8当量使用。
9.权利要求1的方法，其中试剂1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪以相对于起始化合物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure FPA00001186853800023
-11-基胺的2到4当量使用。
10.权利要求1的方法，其中不使用另外的溶剂。
11.权利要求1的方法，其进一步包括在反应中使用其它胺。
12.权利要求11的方法，其中所用的其它胺为N，N-二甲基环己胺、N，N-二甲基苯胺、三丁胺或2，4，6-三甲基吡啶。
13.权利要求12的方法，其中所用的其它胺为N，N-二甲基环己胺。
14.权利要求1的方法，其进一步包括1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪的再利用。
15.权利要求14的方法，其中从反应混合物中萃取出喹硫平，并且通过蒸发水分离留在水相中的过量的1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪，并通过蒸馏将其纯化。
16.权利要求14的方法，其中从反应混合物中萃取出喹硫平，并且通过加入无机碱和相分离来分离留在水相中的过量的1-[2-(羟基乙氧基)-乙基]哌嗪，随后进行蒸馏。
17.化合物，其为式III化合物与乙酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸或硝酸的酸加成盐。
18.权利要求17的化合物，其为二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure FPA00001186853800024
-11-基胺盐酸盐。
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