KR20080108468A - 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법 - Google Patents

디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법 Download PDF

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데브라 에인지
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아스트라제네카 유케이 리미티드
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Abstract

디벤조티아제핀 화합물은 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 산성 촉매 존재하에서 탈수-축합 반응시킴으로써 적절하게 제조되고; 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 저급 지방족 에스테르 용매 중에서 환원시킴으로써 적절하게 제조되며; 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 니트로벤젠 화합물과 티오살리실산 화합물을 저급 지방족 알코올과 물의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 적절하게 제조된다.

Description

디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING DIBENZOTHIAZEPINE COMPOUNDS}
본 발명은 부분적으로 디벤조티아제핀 유도체의 제조 방법에 속한다. 특히, 본 발명은 항정신병 의약으로서 유효한 것으로 알려진 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라디닐-디벤조티아제핀 및 이의 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물로서 사용될 수 있는 디벤조티아제핀 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
EP 0282236-A1 은 디벤조티아제핀 유도체를 가공하여, 예를 들면 항정신병 의약으로서 가치있는 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)-에틸-1-피페라디닐디벤조티아제핀 유도체를 산출할 수 있다고 보고한다. 더욱 상세하게는, 여기에서 보고된 디벤조티아제핀 유도체의 대표적 화합물인 디벤조-[b,f][1,4]티아제핀-11-온을 인 옥시염화물과 반응시켜 11-클로로디벤조티아제핀 유도체를 산출한다. 11-클로로디벤조티아제핀 유도체에 피페라진을 첨가하여 11-피페라지닐디벤조티아제핀 유도체를 산출한 후, 이것을 염기성 조건하에서 2-클로로에톡시에탄올과 반응시켜 목적하는 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)-에틸]-1-피페라디닐디벤조티아제핀을 산출한다.
EP 0282236-A1 은 또한 디벤조-[b,f][l,4]티아제핀-11-온은 폴리인산 존재하 에서 고리화에 의해 페닐 2-(페닐티오)페닐카르바메이트 또는 이의 유사한 화합물로부터 제조된다고 보고한다.
문헌 [Helv. Chim. Acta., 1959, 42, 1263] 은 메틸 티오살리실레이트 유도체와 2-할로겐화 니트로벤젠 유도체를 나트륨 존재하에서 가열하여 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체를 산출한 후, 이것을 라니-니켈 촉매를 사용하여 환원시켜 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체를 산출하고, 마지막으로 이것을 가열하여 디벤조티아제핀 유도체를 산출함으로써, 디벤조티아제핀 유도체를 제조할 수 있다고 보고한다.
문헌 [Org. Prep. Proced. Int., 1974, 287] 은 티오살리실산 에스테르 유도체와 2-요오도니트로벤젠 유도체를 나트륨 메틸레이트 및 구리 존재하에서 가열하고, 수득한 화합물을 알칼리성 용액 및 산성 용액으로 연속적으로 처리하여 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체를 산출한 후, 상기 유도체를 암모니아 수용액 중에서 황산 제1철에 의해서 환원시켜 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체를 산출하고, 수득한 유도체를 감압하에서 가열함으로써, 디벤조티아제핀 유도체를 제조할 수 있다고 보고한다.
WO 92/19607 은 2-아미노티오페놀과 2-플루오로벤조니트릴을 반응시켜 2-(2-아미노페닐티오)벤조니트릴을 산출하는 단계, 수득한 화합물을 가수분해시켜 2-(2-카르복시페닐티오)아닐린을 산출하는 단계, 및 마지막으로 상기 아닐린 유도체를 고리화시키는 단계에 의해서 디벤조티아제핀 유도체를 제조할 수 있다고 보고한다.
상기 기술한 바와 같이, 디벤조티아제핀 유도체의 제조 방법은 다수가 공지 되어 있다. 그러나, 공지된 방법은 낮은 수율, 고온 반응 조건, 용이하게 입수할 수 없는 출발 화합물의 사용 및/또는 복잡한 후처리와 같은 여러가지 불리한 특징을 가진다. 이러한 불리한 특징은 자연히 목적하는 디벤조티아제핀 유도체의 공업적 제조에 바람직하지 않다.
EP 1201663 A1 및 WO 2004/047722 A2 는 또한 디벤조티아제핀 유도체의 제조를 보고한다.
발명의 요약
본 발명은 복잡한 후처리없이, 예를 들어 니트로벤젠 화합물 및 티오살리실산 화합물과 같은 용이하게 입수할 수 있는 물질을 사용하여, 디벤조티아제핀 화합물을 양호한 수율로 제조하는 방법을 제공한다. 각각의 화합물 및 방법, 및 이의 단계는 예를 들면, 예를 들어 쿠에티아핀과 같은 의약의 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 특히 니트로산 화합물의 개선된 단리는 물론, 단리된 락탐 화합물의 향상된 품질을 제공한다.
본 발명은 부분적으로, 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
Figure 112008065816075-PCT00001
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의로 치환된다)
을 산성 촉매 존재하에서 탈수-축합 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물:
Figure 112008065816075-PCT00002
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
의 제조 방법에 속한다.
화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 그러나, 상기 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드는 하기에 기재하는 방법으로 적절히 제조할 수도 있다.
본 발명은 또한 부분적으로, 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
Figure 112008065816075-PCT00003
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
을 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실산의 지방족 에스테르 중에서 환원시키는 단계를 포함하는, 상기 언급한 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 제조 방법에 속한다.
화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 그러나, 상기 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 하기에 기재하는 방법으로 적절히 제조된다.
본 발명은 또한 부분적으로, 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물:
Figure 112008065816075-PCT00004
(식 중, R1, R2, R3 및 R4 각각은 상기 정의한 바와 같다)
과 화학식 III 의 티오살리실산 화합물:
Figure 112008065816075-PCT00005
(식 중, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
을 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 물의 혼합물 중에서 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 언급한 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 제조 방법에 속한다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법은 반응식 1 에 의해서 설명된다:
Figure 112008065816075-PCT00006
구현예의 설명
본원에 기재하는 방법에 포함되는 화합물의 화학식에 있어서, "알킬기" 는 치환기를 갖지 않는 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 8, 또는 탄소수 1 내지 6, 또는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 하나 이상의 치환기를 함유하는 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 8, 또는 탄소수 1 내지 6, 또는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 (및 이들 각각의 모든 이성질체를 포함), 및 이들의 모든 하위그룹 (subgroup) 을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 적합한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 또한, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이 적합하다.
상기 언급한 하나 이상의 치환기를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 치환기는 알킬 부분의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 상기 치환기의 예는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시 및 데실옥시 (및 이들 각각의 모든 이성질체를 포함), 및 이들의 모든 하위그룹; 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 함유하는 탄소수 2 내지 6 의 알킬카르보닐기, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 펜타노일 (및 이들 각각의 모든 이성질체를 포함), 및 이들의 모든 하위그룹; 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있는 페닐카르보닐기; 및 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있는 페닐을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "페닐카르보닐기" 는 치환기를 함유하지 않는 페닐카르보닐기, 또는 하나 이상의 치환기를 함유하는 페닐카르보닐기를 의미한다. 본원에서 사용된 "페닐기" 는 치환기를 함유하지 않는 페닐기, 또는 하나 이상의 치환기를 함유하는 페닐기를 의미한다. 페닐카르보닐기 및 페닐기의 치환기는 페닐, 페닐카르보닐, 또는 상기 언급한 알킬, 알콕시 및 알킬카르보닐기 중 하나일 수 있다.
본원에서 사용된 "알콕시기" 는 치환기를 함유하지 않는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기, 또는 하나 이상의 치환기를 함유하는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는 탄소수 1 내지 10 의 알콕시기를 의미한다. "알콕시기" 의 예는 상기 언급한 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알킬카르보닐기, 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있는 페닐카르보닐기, 및 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있는 페닐을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.
"알킬카르보닐기" 는 치환기를 함유하지 않는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는 탄소수 2 내지 11 의 알킬카르보닐기, 또는 하나 이상의 치환기를 함유하는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는 탄소수 2 내지 11 의 알킬카르보닐기를 의미한다. "알킬카르보닐기" 의 알킬 부분의 예는 상기 기재한 것을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.
"아릴기" 는 치환기를 함유하지 않는 아릴기, 또는 하나 이상의 치환기를 함유하는 아릴기를 의미한다. "아릴기" 의 예는 페닐, 나프틸 및 안토릴, 및 이들의 임의의 하위세트 (subset) 를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 적합한 기는 페닐 및 나프틸이다. 적합한 기는 페닐이다. "아릴기" 의 치환기의 예는 알킬기에 대해서 상기 기재한 것을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.
"아릴옥시기" 는 아릴 부분이 치환기를 함유하지 않는 아릴옥시기, 또는 아릴 부분이 하나 이상의 치환기를 함유하는 아릴옥시기를 의미한다. "아릴옥시기" 의 아릴기의 예는 알킬기에 대해서 상기 기재한 치환기를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.
"아릴카르보닐기" 는 아릴 부분이 치환기를 함유하지 않는 아릴카르보닐기, 또는 아릴 부분이 하나 이상의 치환기를 함유하는 아릴카르보닐기를 의미한다. "아릴카르보닐기" 의 아릴기의 예는 알킬기에 대해서 상기 기재한 치환기를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다.
R1 내지 R8 기는 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기일 수 있다. 또한, 수소 원자, 알킬기, 알콕시기 및 알킬카르보닐기가 적합하다.
화학식 II 의 X 에 대한 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 또한, 불소, 염소 및 브롬이 적합하다. 또한, 염소가 적합하다.
다음에, 본 발명에 따른 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법의 각 단계에 대해서 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법의 제 1 단계에서는, 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물과 화학식 III 의 티오살리실산 화합물을 염기 존재하에 용매중에서 반응시켜 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 제조한다.
제 1 단계에서 사용되는 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물의 예는 2-클로로니트로벤젠, 2-브로모니트로벤젠, 2-플루오로니트로벤젠, 2-요오도니트로벤젠, 2-클로로-5-메톡시니트로벤젠, 2-브로모-5-메톡시니트로벤젠, 2-플루오로-5-메톡시니트로벤젠, 2-요오도-5-메톡시니트로벤젠, 2-클로로-5-메틸니트로벤젠, 2-브로모-5-메틸니트로벤젠, 2-플루오로-5-메틸니트로벤젠, 2-요오도-5-메틸니트로벤젠, 2-클로로-5-페닐니트로벤젠, 2-브로모-5-페닐니트로벤젠, 2-플루오로-5-페닐니트로벤젠, 2-요오도-5-페닐니트로벤젠, 2-클로로-5-아세틸니트로벤젠, 2-브로모-5-아세틸니트로벤젠, 2-플루오로-5-아세틸니트로벤젠 및 2-요오도-5-아세틸니트로벤젠, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 예를 들어 2-클로로니트로벤젠 및 2-브로모니트로벤젠과 같은 2-할로니트로벤젠이 적합하다. 또한, 2-클로로니트로벤젠이 적합하다.
제 1 단계에서 사용되는 화학식 III 의 티오살리실산 화합물의 예는 티오살리실산, 5-메톡시티오살리실산, 5-메틸티오살리실산, 5-페닐티오살리실산 및 5-아세틸티오살리실산, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 티오살리실산 및 5-메톡시티오살리실산이 적합하다. 또한, 티오살리실산이 적합하다.
화학식 II 의 니트로벤젠 화합물은 화학식 III 의 티오살리실산 1 몰당, 일반적으로 0.7 내지 10 몰, 또는 1.0 내지 5 몰의 양으로 사용된다. 일부 구현예에 있어서는, 1.0 내지 1.32, 또는 1.1 내지 1.32, 또는 1.2 내지 1.32 당량의 2-클로로니트로벤젠이 사용된다.
상기 언급한 제 1 단계는 일반적으로 용매중에서 수행된다. 용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예는 물; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸이미다졸리돈과 같은 아미드 용매; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 1-펜탄올과 같은 지방족 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 아세토니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴; 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 물, 아미드 및 지방족 알코올이 적합하다. 저급 지방족 알코올 (즉, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올) 과 물의 혼합물이 더욱 적합하다. 상기 혼합물은 적절하게는 저급 지방족 알코올과 물을 10/1 내지 1/10 (저급 지방족 알코올/물) (또한 적합하게는 5/1 내지 1/10) 의 부피비로 포함한다. 상기 혼합물에서, 저급 지방족 알코올은 또한 이소프로필 알코올이 적합하다.
일부 구현예에 있어서는, 2-클로로니트로벤젠과 같은 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물 및 티오살리실산과 같은 화학식 III 의 티오살리실산 화합물을 20-25 ℃ 에서 반응기에 충전한 후에, 이소프로판올 및 물을 충전한다. 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물 및 화학식 III 의 티오살리실산 화합물을 함유하는 반응기는 예를 들면 질소로 불활성화시킬 수 있다.
제 1 단계에서의 용매는, 용매 (예를 들어, 물/이소프로필 알코올 혼합물) 의 양에 대한 티오살리실산의 양의 중량비가 0.08 내지 0.31, 0.12 내지 0.27, 또는 0.16 내지 0.23 범위가 되도록 사용될 수 있다.
제 1 단계의 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 수행된다. 적합한 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 나트륨 메틸레이트, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 또한, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 나트륨 메틸레이트, 또는 이들의 임의의 하위그룹이 적합하다. 염기는 일반적으로 출발 화합물 총량의 1 몰당 1 내지 10 몰, 또는 1.5 내지 5 몰, 또는 2.0 내지 2.3 몰, 또는 2.1 내지 2.27 몰에 상응하는 양으로 사용된다.
제 1 단계의 반응은 일반적으로 사용되는 용매의 비등 온도 이하의 온도에서, 예를 들면 0 내지 150 ℃, 또는 20 내지 100 ℃, 또는 70 내지 84 ℃, 또는 79 내지 84 ℃ 의 온도에서 수행된다. 제 1 단계의 반응 기간은 주로 반응 온도에 의존하나, 반응은 일반적으로 20 시간내에 완료된다. 일부 구현예에 있어서는, 반응 혼합물을 가열 환류시키고 (약 84 ℃), 상기 온도에서 6 시간 동안 유지시킨다.
제 1 단계의 반응에서는, 염기 이외에 반응을 촉진시키는 첨가제를 첨가할 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 요오드화칼륨 및 N,N-디메틸아미노피리딘을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 첨가제는 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물 1 몰당 0.0005 내지 0.5 몰 (첨가제의 몰/니트로벤젠 화합물의 몰), 또는 0.001 내지 0.1 몰의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제 1 단계에서 수득한 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 화학 구조는 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물의 화학 구조는 물론, 화학식 III 의 티오살리실산 화합물의 화학 구조에 의존한다. 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 예는 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-니트로-4-메톡시-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-니트로-4-메틸-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-니트로-4-페닐-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-니트로-4-아세틸-2'-카르복시디페닐설파이드 및 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시디페닐설파이드, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 또한, 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 및 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시디페닐설파이드가 적합하다.
제 1 단계에서 제조한 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 산 첨가에 의한 반응 혼합물의 산성화와 석출된 결정성 생성물의 여과에 의한 미정제 생성물의 수득의 조합, 또는 반응 혼합물에의 물 첨가 및 용매 (유기 용매) 추출과 산 첨가에 의한 반응 혼합물의 수성상의 산성화의 조합과 같은 통상적인 세정 과정과 통상적인 분리 과정의 조합에 의해서 회수할 수 있다. 이와 다르게, 미정제 생성물은 유기 용매 부분을 감압하에 놓음으로써 회수할 수 있다. 또한, 수득한 미정제 생성물은 그 자체로 다음 단계에 사용할 수 있다. 미정제 생성물은 필요에 따라서 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 추가로 정제할 수 있다. 정제 방법은 정제하고자 하는 각 화합물에 의존하여 선택할 수 있다. 사용되는 산은 염산, 황산, 인산 또는 아세트산, 또는 이들의 임의의 하위그룹일 수 있다.
본 발명의 방법의 제 2 단계에서는, 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 환원시켜 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 산출한다.
제 2 단계에서 수행되는 환원 과정은 제한되지 않으며, 공지의 니트로기 환원 과정을 사용할 수 있다. 적합한 과정은, 예를 들면 라니-니켈 방법 (이하, "반응 A" 라 함), 철(II) 염 방법 (이하, "반응 B" 라 함), 및 팔라듐, 백금 또는 이의 화합물을 사용하는 방법 (이하, "반응 C" 라 함) 을 포함한다. 상기 환원 과정에서는, 수소 공급원으로서 수소 기체를 사용한다.
반응 A: 라니-니켈 방법
라니-니켈은 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 양에 대하여 1.0 내지 80 중량% (니켈로 환산), 또는 5.0 내지 40 중량% 의 양으로 상기 방법에서 사용될 수 있다. 상기 반응에 사용 가능한 라니-니켈의 예는 10-60 % Ni-Al 합금 및 Cr 과 Mo 를 함유하는 것을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 또한, 안정화된 것을 사용할 수 있다. 수율은 라니-니켈의 전개 방법에 의해서 크게 영향을 받지 않는다. 라니-니켈 방법을 이용하는 경우에 있어서, 반응은 일반적으로 가압하에 수소 기체 존재하에서 수행된다. 따라서, 반응은 일반적으로 오토클레이브내에서 수행된다. 수소 기체 압력은 가능한 높을 수 있다. 일반적으로, 수소 기체 압력은 5 내지 100 barg 범위이다. 반응은 대기압하에서 수행될 수 있다. 이 경우, 반응은 수소 기체 흐름하에서 수행된다.
반응 A 에 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 지방족 알코올을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 용매의 부피는, 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 부피가 용매 1 부피당 0.05 내지 0.6 부피, 또는 0.1 내지 0.6 부피 (화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 부피/용매의 부피) 가 되도록 선택된다.
반응 A 는 용매의 비점 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 20 내지 200 ℃, 또는 25 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다. 반응 기간은 온도 및 수소 기체 압력에 의존한다. 반응은 통상적으로 20 시간내에 완료된다.
반응 A 가 완료된 후, 환원에서 생성된 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 반응 혼합물의 여과와 감압하에서 여과액의 농축의 조합과 같은 세정 과정과 분리 과정의 통상적인 조합에 의해서 회수할 수 있다. 상기 수득한 생성물은 그 자체로 다음 단계에 사용할 수 있다. 필요한 경우, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제할 수 있다. 정제 과정은 정제하고자 하는 생성물에 의존하여 선택할 수 있다.
반응 B: 철(II) 염 방법
상기 반응에 사용 가능한 철(II) 염의 예는 황산 제1철 및 염화 제1철을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 이들 염은 수화물 또는 무수물 형태로 사용될 수 있다. 황산 제1철 7수화물, 철(II) 염 무수물, 철(II) 염 4수화물 및 철(II) 염 n수화물이 적합하다. 상기 염은 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 1 부피당 0.1 내지 30 부피, 또는 0.5 내지 10 부피 (철 원자로 환산) 로 사용될 수 있다.
반응 B 의 용매로서 일반적으로 물과 암모니아수의 혼합물이 사용된다. 암모니아수는 농축 암모니아수 (암모니아 농도: 25 내지 28 중량%) 를 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 암모니아의 함량이 충분하다면, 저 농도의 암모니아수 또는 암모니아 기체를 함유하는 물을 사용할 수 있다. 물은, 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 부피가 물 1 부피당 0.01 내지 0.4 당량, 또는 0.02 내지 0.2 당량 (2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 부피/물의 부피) 이 되도록 사용될 수 있다. 암모니아의 부피는, 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 부피가 암모니아 1 부피당 0.005 내지 0.5 당량, 또는 0.01 내지 0.5 당량 (2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 부피/암모니아의 부피) 이 되도록 선택된다.
반응 B 는 용매의 비점 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 20 내지 100 ℃, 또는 40 내지 90 ℃ 의 온도에서 수행된다. 반응 기간은 온도에 의존한다. 반응은 통상적으로 2 시간내에 완료된다.
반응 B 가 완료된 후, 환원에서 생성된 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물은 세정 과정과 분리 과정의 통상적인 조합에 의해서 회수할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 산 (예를 들어, 염산, 황산, 인산 및 아세트산) 을 첨가하여, pH 가 산성이 되게 한다. 수득한 여과액을 감압하에서 농축시켜 미정제 화합물을 수득한다. 상기 수득한 생성물은 그 자체로 다음 단계에 사용할 수 있다. 필요한 경우, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제할 수 있다. 정제 과정은 정제하고자 하는 생성물에 의존하여 선택할 수 있다.
반응 C: 팔라듐 또는 백금 (또는 이의 화합물) 을 사용하는 방법
상기 반응은 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 팔라듐 화합물 및 백금 화합물, 또는 이들의 임의의 배합물 또는 하위그룹으로 이루어진 군에서 선택되는 환원 촉매 (즉, 수소화 촉매) 존재하에서 수행될 수 있다. 환원 촉매는 적합하게는 탄소 (C) 또는 황산바륨과 같은 담체상에 담지된다. Pt/C, Pd/C, Pd/황산바륨, Pd-Pt/C (또는 Pd,Pt/C) 및 산화백금이 적합하다. 또한, Pd-Pt/C 가 적합하다.
팔라듐 또는 백금을 함유하는 환원 촉매는 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 양에 대하여 0.01 내지 30 중량%, 또는 0.05 내지 10 중량% (팔라듐 또는 백금 금속으로 환산) 에 상응하는 양으로 사용될 수 있다. 촉매가 담체상에 담지되는 경우, 촉매는 담체의 양에 대하여 1 내지 10 중량% (팔라듐 또는 백금 금속으로 환산) 의 양으로 담지될 수 있다. Pd/C, Pt/C 또는 Pd-Pt/C 를 사용하는 경우, 물 함량이 5 % 이하인 건식 촉매는 물론, 물 성분을 다량으로 함유하는 습식 촉매를 사용할 수 있다. 습식 촉매는 10 내지 70 중량% (촉매와 담체의 총량에 대한 물의 양) 를 함유할 수 있다.
반응 C 에서 환원 촉매로서 산화백금을 사용하는 경우, 이것은 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 양에 대하여 0.1 내지 50 중량%, 또는 1 내지 30 중량% 의 양으로 사용될 수 있다.
반응 C 는 일반적으로 가압하에 수소 기체 존재하에서 수행된다. 따라서, 반응은 일반적으로 오토클레이브 또는 다른 반응 용기내에서 수행된다. 수소 기체 압력은 가능한 높을 수 있다. 일반적으로, 수소 기체 압력은 2 내지 100 barg 또는 4 내지 6 barg 범위이다. 반응은 대기압하에서 수행될 수 있다. 이 경우, 환원 (또는 수소화) 은 수소 기체 흐름하에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에 있어서는, 수소를 5 barg 까지 용기에 도입한 후, 교반을 개시하고, 수소 압력을 5 barg 에서 유지시킨다.
반응 C 는 일반적으로 용매중에서 수행된다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 지방족 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸이미다졸리돈과 같은 아미드 용매 또는 이들의 임의의 배합물, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실산의 에스테르가 적합한데, 그 이유는 상기 에스테르 용매의 사용이 부산물 (즉, 불순물) 의 생성을 감소시킬 수 있기 때문이다. 용매는 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 양에 대하여 2 내지 70 중량%, 또는 5 내지 50 중량% 의 양으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트이다.
반응 C 는 일반적으로 10 내지 200 ℃, 또는 20 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행된다. 반응 기간은 반응 온도 및 수소 기체 압력에 의존하나, 일반적으로 30 시간 이하이다. 일부 구현예에 있어서는, 반응 현탁액을 50 ℃ 로 가열하고, 상기 온도 및 5 barg 의 수소 압력에서 5 시간 동안 유지시킨다.
반응 C (수소화) 에서 생성된 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체는 반응 혼합물의 여과와 감압하에서 여과액의 농축의 조합과 같은 세정 과정과 분리 과정의 통상적인 조합에 의해서 회수할 수 있다. 상기 수득한 생성물은 그 자체로 다음 단계에 사용할 수 있다. 필요한 경우, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제할 수 있다. 정제 과정은 정제하고자 하는 생성물에 의존하여 선택할 수 있다. 일부 구현예에 있어서는, 반응 종료시에, 반응 혼합물을 20-25 ℃ 로 냉각시키고, 여과하여 촉매 잔류물을 제거한다. 아미노산의 에틸 아세테이트 용액을 물로 세정한다. 상기 물질은 추가의 정제 또는 단리없이 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
제 2 단계 (환원 단계) 에서 제조한 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 화학 구조는 제 2 단계에서 출발 화합물로서 사용된 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드의 화학 구조에 의존한다. 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 예는 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-아미노-4-메톡시-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-아미노-4-메틸-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-아미노-4-페닐-2'-카르복시디페닐설파이드, 2-아미노-4-아세틸-2'-카르복시디페닐설파이드 및 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시디페닐설파이드, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 및 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시디페닐설파이드가 적합하다.
본 발명의 제 3 단계에서는, 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 탈수 축합시켜 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물을 생성한다.
제 3 단계의 반응은 용매를 사용하지 않고 수행할 수 있다. 그러나, 상기 반응은 반응에 관여하지 않는 소수성 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 상기 유기 용매의 예는 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 브로모벤젠, 1,2-디브로모벤젠, 1,3-디브로모벤젠 및 1,4-디브로모벤젠과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄과 같은 지환족 탄화수소; 및 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 부티레이트, 에틸 부티레이트 및 부틸 부티레이트와 같은 지방족 에스테르; 또는 에탄올, 1-펜탄올 또는 메틸 이소부틸케톤과 같은 기타 용매; 또는 이들의 임의의 배합물 또는 하위그룹을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 및 1,2-디클로로벤젠이 적합하다.
제 3 단계에서 사용되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 용매는, 용매의 부피량에 대한 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 중량량의 비 (W/V %) 가 3 % 이상, 또는 4 내지 40 % 범위가 되도록 하는 양으로 사용하는 것이 적합하다. 제 3 단계의 반응은 반응 속도 및 전환비를 높이도록 공비 탈수를 수행하기 위해 (반응에서 생성된 물을 제거하면서 환류시키기 위해) 딘 스타크 (Dean-Stark) 장치내에서 수행될 수 있다. 제 3 단계의 반응 온도는 특별히 제한되지 않는다. 100 내지 200 ℃ 또는 120 내지 140 ℃ 의 온도가 적합하다. 또한, 제 3 단계의 반응은, 예를 들어 파라톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 황산, 아세트산, 인산, 염산, 질산 또는 포름산과 같은 산 촉매 존재하에서 일어날 수 있다. 산성 촉매의 사용은 반응 속도를 빠르게 하는데 효과적이다. 다른 적합한 촉매는 파라톨루엔설폰산, 벤젠황산, 메탄설폰산, 황산 및 인산이다. 일반적으로, (아미노산, 즉, 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물의 양을 기준으로) 0.01-20 몰% 또는 0.05-10 몰% 의 산성 촉매가 사용된다. 일부 구현예에 있어서는, 크실렌중의 0.1-0.2 몰% 파라톨루엔설폰산 및 아미노산을, 물을 공비 제거하면서 10 시간 동안 환류하에 가열한다.
제 3 단계에서 수득된 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물의 화학 구조는 화학식 IV 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체의 화학 구조에 의존한다. 화학식 I 의 디벤조티아제핀 유도체의 예는 디벤조[b,f][l,4]티아제핀-11-온, 8-메틸-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온, 8-페닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온, 8-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 및 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]-티아제핀-11-온을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 디벤조[b,f][1,4]-티아제핀-11-온 및 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]-티아제핀-11-온, 또는 이들의 임의의 하위그룹이 적합하다.
제 3 단계에서 생성한 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물은, 반응 혼합물을 냉각시켜 디벤조티아제핀 화합물의 결정성 생성물을 석출함으로써 용이하게 회수할 수 있다. 이어서, 석출된 결정성 생성물을 여과에 의해 수집하여 고순도의 디벤조티아제핀 화합물을 산출한다. 추가의 정제가 필요한 경우에는, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피를 이용할 수 있다. 이와 달리, 수득한 생성물의 석출에 앞서서, 알칼리 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 알칼리성이 되게 한 후, 수성 부분을 제거한다. 이어서, 잔류하는 유기 부분을 냉각시켜 디벤조티아제핀 화합물의 결정성 생성물을 석출시킨다. 알칼리 수용액은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 이들의 임의의 하위그룹을 사용하여 제조할 수 있다. 알칼리성 용액중의 알칼리성 화합물은 0.5 내지 30 중량% 의 농도로 존재할 수 있다. 알칼리성 용액의 양은 제한이 없으나, 알칼리성 용액은 제 3 단계의 생성물 (즉, 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물) 1 중량부에 대하여 0.05 내지 0.4 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서는, 140 ℃ 에서 10 시간 동안 가열후, 용기 내용물을 55 ℃ 로 냉각시키고, 수득한 현탁액을 여과한다. 디벤조티아제핀 락탐 필터 케이크를 메탄올로 세정하고, 진공하에서 건조시킨다.
다음에, 본 발명의 적합한 구현예에 대해서 설명한다.
1) 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물은 2-클로로니트로벤젠 또는 2-브로모니트로벤젠과 같은 할로니트로벤젠이다.
2) 화학식 III 의 티오살리실산 화합물은 티오살리실산 또는 5-메톡시티오살리실산이다.
3) 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법의 제 1 단계에서는, 수산화칼륨과 같은 염기를 사용한다.
4) 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 유도체는 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 또는 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시디페닐설파이드이다.
5) 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법의 제 2 단계의 환원에서는, Pd-Pt/C 촉매를 사용하고, 용매로서 에틸 아세테이트를 사용한다.
6) 디벤조티아제핀의 제조 방법의 탈수 축합 단계에서는, 파라톨루엔설폰산, 또는 기타의 상기 산을 사용한다.
화학식 I 로 표시되며, 의약 제조를 위한 중간체 화합물로서 가치있는 디벤조티아제핀 화합물은 본원에 기재한 방법에 따른 용이한 과정으로 고수율로 용이하게 제조할 수 있다.
본원에 기재한 본 발명을 보다 효율적으로 이해할 수 있도록 하기 위해서, 하기에 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적용인 것으로 이해해야 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
[실시예 1: 단계-1]
20-25 ℃ 에서, 티오살리실산 (20 g, 0.126 mol, 96.9 %) 과 2-클로로니트로벤젠 (24.6 g, 0.156 mol, 99.7 %) 을 적절한 용기에 첨가한 후, IPA (50 ㎖) 와 물 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 반응기를 불활성화시키고 (질소), 현탁액을 30-35 ℃ 로 가열한 후, KOH 수용액 (30.9 g, 0.273 mol, 49.51 % w/w) 을 첨가하고, 이어서 물 세정하였다 (24.4 ㎖). 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 상기 온도에서 6 시간 동안 유지시켰다. 반응 완료시, 용액을 65 ℃ 로 냉각시키고, 물 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 용액을 65 ℃ 에서 유지시키고, 진한 HCl (20 g) 을 첨가하여 미정제 니트로산을 석출시켰다. 현탁액을 재가열하여 환류시키고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 25-30 ℃ 로 냉각시켰다. 25-30 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 케이크를 물 (2×40 ㎖) 및 톨루엔 (2×40 ㎖) 으로 세정한 다음, 진공하에 1 시간 동안 필터상에서 방치시켜 2-(2-니트로페닐설푸릴)벤조산 (100 % w/w 로 31.1 g, 90 %) 을 산출하였다.
[실시예 2: 단계-2]
니트로산 (43.0 g, 145 mmol, 93 %), Pd-Pt/C 촉매 (8 g 습식, 0.076 % w/w, 건식) 및 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 를 20-25 ℃ 에서 적절한 반응기에 충전하였다. 수소를 5 barg 까지 용기에 주입하였다. 반응 현탁액을 50 ℃ 로 가열하고, 현탁액을 5 barg 의 수소 압력에서 5 시간 동안 50 ℃ 에서 가열하였다. 반응 종료시에, 용기 내용물을 여과하였다. 아미노산의 에틸 아세테이트 용액을 물 (120 ㎖) 로 세정하였다.
[실시예 3: 단계-3]
파라톨루엔설폰산 (41 mg, 0.2175 mmol) 을 실시예 2 에서 수득한 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고, 증류에 의해서 약 50 % 의 에틸 아세테이트를 제거하였다. 크실렌 (320 ㎖) 을 반응기에 첨가하고, 125 ℃ 의 배치 온도에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 이어서, 물을 공비 제거하면서 반응액을 10 시간 동안 가열하였다. 용기 내용물을 55 ℃ 로 냉각시키고, 수득한 현탁액을 여과하 였다. 케이크를 메탄올 (120 ㎖) 로 세정하고, 단리시킨 후, 진공하에서 건조시켜 10,11-디히드로디벤조[b,f][l,4]티아제핀-11-온 (28.4 g, 86 %) 을 산출하였다.
본원에 기재한 것 이외에도, 본 발명의 여러가지 변형이 앞서 말한 기재로부터 당업자에게는 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부한 청구의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 각각의 문헌 (학술지, 미국 및 비-미국 특허, 특허 출원 공보, 국제 특허 출원 공보 등을 포함하나, 이것으로 제한되지 않음) 은 온전히 그대로 본원에서 참고로 혼입된다.

Claims (34)

  1. 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00007
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의로 치환된다)
    을 산성 촉매 존재하에서 탈수-축합 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 의 디벤조티아제핀 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00008
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
    의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 산성 촉매가 파라톨루엔설폰산, 벤젠황산, 메탄설폰산, 황산 및 인산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 탈수-축합 반응 단계전에 하기 단계가 수행되는 방법:
    화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00009
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
    을 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실산의 지방족 에스테르 중에서 환원시켜 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 수득하는 단계.
  4. 제 3 항에 있어서, 지방족 에스테르가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 에스테르인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 환원 단계가 Pd/C, Pt/C 및 Pd-Pt/C 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 촉매 존재하에서 수행되는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 환원 단계전에 하기 단계가 수행되는 방법:
    화학식 II 의 니트로벤젠 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00010
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4 각각은 상기 정의한 바와 같다)
    과 화학식 III 의 티오살리실산 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00011
    (식 중, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
    을 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 물의 혼합물 중에서 반응시켜 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물을 수득하는 단계.
  7. 제 6 항에 있어서, 혼합물이 지방족 알코올 및 물을 10/1 내지 1/10 (지방족 알코올/물) 의 부피비로 함유하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 지방족 알코올이 이소프로필 알코올인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 반응 단계가 환류하에서 수행되는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 반응이 염기 존재하에서 수행되는 방법.
  11. 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00012
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의로 치환된다)
    을 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복 실산의 지방족 에스테르 중에서 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 V 의 2-아미노-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00013
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
    의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 지방족 에스테르가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 에스테르인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 환원 단계가 Pd/C, Pt/C 및 Pd-Pt/C 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 촉매 존재하에서 수행되는 방법.
  14. 화학식 II 의 니트로벤젠 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00014
    (식 중, R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의로 치환된다)
    과 화학식 III 의 티오살리실산 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00015
    (식 중, R5, R6, R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의로 치환된다)
    을 탄소수 1 내지 6 의 지방족 알코올과 물의 혼합물 중에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV 의 2-니트로-2'-카르복시디페닐설파이드 화합물:
    Figure 112008065816075-PCT00016
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 상기 정의한 바와 같다)
    의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 혼합물이 지방족 알코올 및 물을 10/1 내지 1/10 (지방족 알코올/물) 의 부피비로 함유하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 지방족 알코올이 이소프로필 알코올인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 반응 단계가 환류하에서 수행되는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 반응이 염기 존재하에서 수행되는 방법.
  19. 할로니트로벤젠 화합물과 티오살리실산 화합물을 염기 존재하에 용매중에서 약 6 시간 동안 약 84 ℃ 에서 반응시켜 니트로산 화합물을 수득하고;
    니트로산 화합물을 에틸 아세테이트 존재하에서 수소 기체하에 약 4 내지 약 6 barg 의 압력에서 약 5 시간 동안 약 50 ℃ 에서 Pd-Pt/C 촉매로 환원시켜 아미노산 화합물을 수득하고; 그리고
    물을 공비 제거하면서 아미노산 화합물을 산 및 크실렌 존재하에 약 120 내지 약 140 ℃ 에서 약 10 시간 동안 탈수-축합 반응시켜 락탐 화합물을 생성시키는 것을 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 할로니트로벤젠 화합물이 2-클로로니트로벤젠인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 티오살리실산 화합물이 티오살리실산인 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 탈수-축합 반응에서의 산이 파라톨루엔설폰산, 황산, 아세트산, 인산, 염산 또는 포름산인 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, 용매가 물 및 이소프로판올인 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, 염기가 수산화칼륨인 방법.
  25. 제 19 항에 있어서, 할로니트로벤젠 화합물 및 티오살리실산 화합물을 약 84 ℃ 에서 약 6 시간 동안 환류시키는 방법.
  26. 제 19 항에 있어서, 할로니트로벤젠 화합물과 티오살리실산 화합물의 반응에 의해서 형성된 니트로산 화합물을 65 ℃ 로 냉각시키고, 산으로 석출시켜 회수하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 산으로의 석출후, 니트로산 화합물을 79 내지 84 ℃ 에서 가열하여 환류시키는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 가열하여 환류시킨 후, 니트로산 화합물을 25 내지 30 ℃ 로 냉각시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  29. 제 19 항에 있어서, 니트로산 화합물을 약 5 barg 의 압력에서 Pd-Pt/C 촉매로 환원시키는 방법.
  30. 제 19 항에 있어서, 탈수-축합 반응이 약 140 ℃ 에서 수행되는 방법.
  31. 2-클로로니트로벤젠과 티오살리실산을 수산화칼륨 존재하에 물 및 이소프로판올 중에서 약 6 시간 동안 약 84 ℃ 에서 반응시켜 2-(2-니트로페닐-설파닐)벤조산을 수득하고;
    2-(2-니트로페닐-설파닐)벤조산을 에틸 아세테이트 존재하에서 수소 기체하에 약 5 barg 의 압력에서 약 5 시간 동안 약 50 ℃ 에서 Pd,Pt/C 촉매로 환원시켜 2-(2-아미노페닐-설파닐)벤조산을 수득하고; 그리고
    물을 공비 제거하면서 2-(2-아미노페닐-설파닐)벤조산을 파라톨루엔설폰산 존재하에 크실렌 중에서 약 10 시간 동안 약 140 ℃ 에서 탈수-축합 반응시켜 10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온을 생성시키는 것을 포함하는 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법.
  32. 2-클로로니트로벤젠과 티오살리실산을 수산화칼륨 존재하에 물 및 이소프로판올 중에서 약 6 시간 동안 약 84 ℃ 에서 반응시켜 2-(2-니트로페닐-설파닐)벤조산을 수득하는 것을 포함하는 2-(2-니트로페닐-설파닐)벤조산의 제조 방법.
  33. 2-(2-니트로페닐-설파닐)벤조산을 에틸 아세테이트 존재하에서 수소 기체하에 약 5 barg 의 압력에서 약 5 시간 동안 약 50 ℃ 에서 Pd,Pt/C 촉매로 환원시켜 2-(2-아미노페닐-설파닐)벤조산을 수득하는 것을 포함하는 2-(2-아미노페닐-설파닐)벤조산의 제조 방법.
  34. 물을 공비 제거하면서 2-(2-아미노페닐-설파닐)벤조산을 파라톨루엔설폰산 존재하에 크실렌 중에서 약 10 시간 동안 약 140 ℃ 에서 탈수-축합 반응시켜 10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온을 생성시키는 것을 포함하는 10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]-티아제핀-11-온의 제조 방법.
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