CN101389615A - 制备二苯并硫氮杂化合物的方法 - Google Patents

制备二苯并硫氮杂化合物的方法 Download PDF

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L·-M·瓦滋
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Abstract

通过如下步骤适当制备二苯并硫氮杂化合物：使2－氨基－2′－羧基－二苯基硫醚化合物在酸性催化剂存在下经历脱水－缩合反应；将2－硝基－2′－羧基－二苯基硫醚化合物在低级脂族酯溶剂中还原适当地制备2－氨基－2′－羧基－二苯基硫醚化合物；和通过使硝基苯化合物与硫代水杨酸化合物在低级脂族醇和水的混合物中反应适当地制备2－硝基－2′－羧基－二苯基硫醚化合物。

Description

制备二苯并硫氮杂化合物的方法
技术领域
本发明部分地涉及制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102331QIETU
衍生物的方法。特别地，本发明涉及制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102332QIETU
衍生物的方法，所述二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102333QIETU
衍生物可用作用于制备11-[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌啶基-二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102335QIETU
及其衍生物(其已知作为抗精神病药是有效的)的中间体化合物。
背景技术
EP 0282236-A1报导了二苯并硫氮杂衍生物可经过处理以提供11-[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌啶基二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102343QIETU
衍生物，其作为例如抗精神病药是有价值的。更详细地说，二苯并-[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487D0008102345QIETU
-11-酮，其作为该文献中所报导的二苯并硫氮杂衍生物的典型化合物，与三氯氧化磷反应，得到11-氯-二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102348QIETU
衍生物。对11-氯-二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102353QIETU
衍生物加成哌嗪，得到11-哌嗪基-二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102349QIETU
衍生物，其随后与2-氯乙氧基乙醇在碱性条件下反应，得到所需的11-[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌啶基二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102351QIETU
。
EP 0282236-A1进一步报导了二苯并-[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487D0008102358QIETU
-11-酮通过从苯基2-(苯硫基)苯基氨基甲酸酯或其类似化合物在多磷酸存在下进行环化而制得。
Helv.Chim.Acta.，1959，42，1263报导了二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102401QIETU
衍生物的制备可如下进行：在钠存在下加热硫代水杨酸甲酯衍生物与2-卤代硝基苯衍生物，得到2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，其使用阮内镍催化剂被还原，得到2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，将该衍生物最终进行加热，得到二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0008102405QIETU
衍生物。
Org.Prep.Proced.Int.，1974，287报导了二苯并硫氮杂衍生物的制备如下进行：在甲基化钠和铜存在下加热硫代水杨酸酯衍生物和2-碘-硝基苯衍生物，将得到的化合物先后用碱性溶液和酸性溶液处理，得到2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，通过在氨水溶液中用硫酸亚铁还原该衍生物，得到2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，在减压下加热得到的衍生物。
WO 92/19607报导了二苯并硫氮杂衍生物的制备可以通过如下步骤制备：使2-氨基苯硫酚与2-氟苯甲腈反应，得到2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈，将得到的化合物水解，得到2-(2-羧基苯硫基)苯胺，并最后将苯胺衍生物环化。
如上所述，已知不同的用于制备二苯并硫氮杂衍生物的方法。然而，这些已知方法具有各种不利特征，诸如产率低，高温反应条件，使用不容易获得的起始化合物，和/或复杂的后处理。这些不利特征在所需的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0009102418QIETU
衍生物的工业制备中自然是不利的。
EP 1201663 A1和WO 2004/047722 A2也报导了二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0009102424QIETU
衍生物的制备。
发明内容
本发明提供了采用容易获得的材料诸如例如硝基苯化合物和硫代水杨酸化合物以良好收率和没有复杂的后处理来制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0009102427QIETU
化合物的方法。化合物、方法及其步骤各自可用于例如制备药物诸如例如喹硫平。本发明还特别地提供了硝基酸化合物的改进的分离法，以及分离的内酰胺化合物的改善的质量。
本发明部分地涉及制备式I的二苯并硫氮杂化合物的方法：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地表示氢原子，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，芳基氧基，或芳基羰基，每个基团任选被取代，
该方法包括使式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：
Figure A200780006487D00101
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在酸性催化剂存在下经历脱水-缩合反应的步骤。
式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚可以通过已知方法制备。然而，2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚可通过以下所述方法适当地制备。
本发明进一步部分地涉及制备上式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的方法，
该方法包括使式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：
Figure A200780006487D00102
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在含1-6个碳原子的脂族醇和含1-6个碳原子的脂族羧酸的脂族酯中还原的步骤。
式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物可以通过已知方法制备。然而，2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物通过以下所述方法适当地制备。
本发明进一步部分地涉及制备上式IV的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的方法，
该方法包括使式II的硝基苯化合物：
Figure A200780006487D00111
其中R1，R2，R3和R4各自的含义与上述定义的相同，
与式III的硫代水杨酸化合物：
Figure A200780006487D00112
其中R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在含1-6个碳原子的脂族醇和水的混合物中反应的步骤。
本发明的制备式I的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0011102500QIETU
化合物的方法通过以下的方案1举例说明：
Figure A200780006487D00121
Figure A200780006487D00122
方案1
具体实施方式
在本文所述方法中所涉及的化合物的式子中，“烷基”是指不含取代基的直链或支链烷基，其具有1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-5个碳原子，或者是指包括一个或多个取代基的直链或支链烷基，其具有1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-5个碳原子。烷基的例子包括但是不限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，并且包括前述每一种的所有异构体，及其所有的亚组。适当的烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基。另外适当的是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基。
上述包括一个或多个取代基的直链或支链烷基的取代基可以与烷基部分的任何位置连接。取代基的例子包括但不限于含1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基和癸氧基，并且包括前述每一种的所有异构体，及其所有的亚组；包括2-6个碳原子并且包括含1-5个碳原子的直链或支链烷基的烷基羰基，诸如乙酰基，丙酰基，丁酰基和戊酰基，并且包括前述每一种的所有异构体，及其所有的亚组；可包括一个或多个取代基的苯基羰基；和可包括一个或多个取代基的苯基。
本文使用的“苯基羰基”是指不包括取代基的苯基羰基或包括一个或多个取代基的苯基羰基。本文使用的“苯基”是指不包括取代基的苯基或包括一个或多个取代基的苯基。苯基羰基和苯基的取代基可以是苯基，苯基羰基，或上述的烷基、烷氧基和烷基羰基之一。
本文使用的“烷氧基”是指包含1-10个碳原子并且包括不含取代基并含1-10个碳原子的直链或支链烷基部分的烷氧基，或者是指包含1-10个碳原子并且包括含一个或多个取代基并含1-10个碳原子的直链或支链烷基部分的烷氧基。“烷氧基”的例子包括但不限于上述的烷基，含2-6个碳原子的烷基羰基，可包括一个或多个取代基的苯基羰基，和可包括一个或多个取代基的苯基。
“烷基羰基”是指包含2-11个碳原子并且包括不含取代基并含1-10个碳原子的直链或支链烷基部分的烷基羰基，或者是指包含2-11个碳原子并且包括含一个或多个取代基并含1-10个碳原子的直链或支链烷基部分的烷基羰基。“烷基羰基”的烷基部分的例子包括但不限于上述的那些。
“芳基”是指不包括取代基的芳基或包括一个或多个取代基的芳基。“芳基”的例子包括但不限于苯基、萘基和蒽基(anthoryl)，及其任何亚组。适当的基团是苯基和萘基。适当的基团是苯基。“芳基”的取代基的例子包括但不限于上述用于烷基的那些取代基。
“芳基氧基”是指包括不含取代基的芳基部分的芳基氧基或包括含一个或多个取代基的芳基部分的芳基氧基。“芳基氧基”的芳基的例子包括但不限于上述用于烷基的取代基。
“芳基羰基”是指包括不含取代基的芳基部分的芳基羰基，或包括含一个或多个取代基的芳基部分的芳基羰基。“芳基羰基”的芳基的例子包括但不限于上述用于烷基的取代基。
R1到R8的基团可彼此可相同或不同，并且各自可以是氢原子，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，芳基氧基，或芳基羰基。还适当的是氢原子，烷基，烷氧基，和烷基羰基。
式II的X的卤素原子可以是氟，氯，溴或碘。还适当的是氟，氯和溴。也适当的是氯。
本发明的制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0014102523QIETU
化合物的方法的每一步骤在下文中更详细地进行描述。
在本发明的制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0014102524QIETU
化合物的方法的第一步骤中，式II的硝基苯化合物和式III的硫代水杨酸化合物在溶剂中在碱存在下反应，制得式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物。
在第一步骤中使用的式II的硝基苯化合物的例子包括但不限于：2-氯硝基苯，2-溴硝基苯，2-氟硝基苯，2-碘硝基苯，2-氯-5-甲氧基硝基苯，2-溴-5-甲氧基硝基苯，2-氟-5-甲氧基硝基苯，2-碘-5-甲氧基硝基苯，2-氯-5-甲基硝基苯，2-溴-5-甲基硝基苯，2-氟-5-甲基硝基苯，2-碘-5-甲基硝基苯，2-氯-5-苯基硝基苯，2-溴-5-苯基硝基苯，2-氟-5-苯基硝基苯，2-碘-5-苯基硝基苯，2-氯-5-乙酰基硝基苯，2-溴-5-乙酰基硝基苯，2-氟-5-乙酰基硝基苯和2-碘-5-乙酰基硝基苯，或其任何亚组。适当的是2-卤代硝基苯，诸如例如2-氯硝基苯和2-溴硝基苯。还适当的是2-氯硝基苯。
在第一步骤中使用的式III的硫代水杨酸化合物的例子包括但不限于：硫代水杨酸，5-甲氧基-硫代水杨酸，5-甲基硫代水杨酸，5-苯基-硫代水杨酸和5-乙酰基-硫代水杨酸，或其任何亚组。适当的是硫代水杨酸和5-甲氧基硫代水杨酸。还适当的是硫代水杨酸。
式II的硝基苯化合物通常的用量是相对于每一摩尔的式III的硫代水杨酸为0.7到10摩尔，或1.0到5摩尔。在一些实施方案中，使用1.0到1.32，或1.1到1.32，或1.2到1.32当量(eq)的2-氯硝基苯。
上述的第一步骤通常在溶剂中进行。不特别限制溶剂，只要该溶剂不参与反应即可。溶剂的例子包括但不限于：水；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲基咪唑烷酮；脂族醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和1-戊醇；酮类，如丙酮，甲基乙基酮和甲基异丁酮；腈类，如乙腈和苯甲腈；或其任何组合。适当的是水，酰胺类和脂族醇类。更适当的是低级脂族醇(即含1-6个碳原子的脂族醇)和水的混合物。混合物适当地包括体积比是前者对后者为10/1到1/10(还合适的是5/1到1/10)的低级脂族醇和水。在混合物中，低级脂族醇还适当地是异丙醇。
在一些实施方案中，式II的硝基苯化合物如2-氯硝基苯与式III的硫代水杨酸化合物如硫代水杨酸被装料到20-25℃的反应器中，然后加入异丙醇和水。含有式II的硝基苯化合物和式III的硫代水杨酸化合物的反应器可用例如氮气进行惰性处理。
第一步骤中的溶剂能以下述方式被采用：硫代水杨酸对溶剂(如水/异丙醇混合物)用量的重量比范围为0.08到0.31，0.12到0.27，或0.16到0.23。
第一步骤的反应通常在碱存在下进行。适当的碱的例子包括但不限于碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，和甲基化钠，或其任何亚组。还适当的是碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，和甲基化钠，或其任何亚组。碱通常的用量相对于每一摩尔总量的起始化合物为1到10摩尔，或1.5到5摩尔，或2.0到2.3摩尔，或2.1到2.27摩尔。
第一步骤的反应通常在不高于所用溶剂的沸腾温度的温度下进行，诸如0-150℃，或20-100℃，或70-84℃，或79-84℃。第一步骤的反应时间根据反应温度的不同而有很大不同，但是反应通常在20小时内完成。在一些实施方案中，反应混合物被加热至回流(约84℃)并且在该温度保持6小时。
在第一步骤的反应中，可以添加除了碱之外的促进反应的添加剂。该添加剂的例子包括但不限于碘化钾和N，N-二甲基氨基吡啶。添加剂可以使用的量相对于每一摩尔的式II的硝基苯化合物(添加剂的摩尔数/硝基苯化合物的摩尔数)为0.0005到0.5摩尔，或0.001到0.1摩尔。
在本发明的第一步骤中获得的式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚化合物的化学结构依赖于式II的硝基苯化合物的化学结构以及式III的硫代水杨酸化合物的化学结构。2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物的例子包括但不限于：2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚，2-硝基-4-甲氧基-2′-羧基二苯基硫醚，2-硝基-4-甲基-2′-羧基二苯基硫醚，2-硝基-4-苯基-2′-羧基二苯基硫醚，2-硝基-4-乙酰基-2′-羧基二苯基硫醚和2-硝基-2′-羧基-4′-甲氧基-二苯基硫醚，或其任何亚组。还适当的是2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚和2-硝基-2′-羧基-4′-甲氧基二苯基硫醚。
在第一步骤中制备的式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚化合物可通过常规的洗涤工序和常规的分离工序的组合被回收，诸如加入酸使得反应混合物呈酸性并过滤沉淀的结晶产物的组合得到粗产物，或加入水和提取溶剂(有机溶剂)到反应混合物中以及加入酸使得反应混合物的水相呈酸的组合。否则，粗产物可通过将有机溶剂部分置于减压下被回收。因此，获得的粗产物本身可用于下一步。如有必要，粗产物可进一步通过柱或重结晶纯化。纯化方法可根据每种待纯化化合物的不同进行选择。使用的酸可以是盐酸，硫酸，磷酸，或乙酸，或其任何亚组。
在本发明方法的第二步骤中，式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚化合物被还原得到式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物。
不限制在第二步骤中进行的还原工序，可采用已知用于还原硝基的工序。适当的工序包括例如阮内镍方法(下文称为“反应A”)，亚铁盐方法(下文称为“反应B”)和采用钯、铂或其配合物的方法(下文称为“反应C”)。在还原工序中，使用氢气作为氢的来源。
反应A：阮内镍方法
在该方法中可使用的阮内镍的量相对于每用量的式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚化合物为1.0到80wt％(以镍计算)，或5.0到40wt％。在该反应中可采用的阮内镍的例子包括但不限于：10-60％Ni-Al合金并且其包含Cr和Mo。还可采用稳定化者。收率不大受阮内镍形成方法的影响。在使用阮内镍方法的情况下，反应通常在压力下在氢气存在下进行。因此，反应通常在高压釜中进行。氢气压力可尽可能地高。通常，氢气压力为5-100barg。反应可在大气压力下进行。在这种情况下，反应在氢气流中进行。
不特别限制反应A中使用的溶剂，只要该溶剂不参与反应即可。溶剂的例子包括但不限于：脂族醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和正丁醇。选择溶剂的体积使得式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的体积相对于每一体积的溶剂(式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚化合物的体积/溶剂的体积)为0.05到0.6体积，或0.1到0.6体积。
反应A可以在最高为溶剂沸点的温度下进行。反应通常在20到200℃或25到150℃的温度下进行。反应时间依赖于温度和氢气压力。反应通常在20小时内完成。
在反应A完成后，在还原反应中生成的式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物通过洗涤工序和分离工序的常规组合被回收，诸如将反应混合物过滤和减压浓缩滤液的组合。上面获得的产物本身可用在下一步。如果需要，产物可通过柱色谱法或重结晶法纯化。可根据待纯化的产品进行纯化工序的选择。
反应B：亚铁盐方法
在反应中可使用的亚铁盐的例子包括但不限于：硫酸亚铁和氯化亚铁。这些盐可以水合物或酐的形式使用。适当的是硫酸亚铁7水合物，亚铁盐酐，亚铁盐4水合物和亚铁盐n水合物。可采用的盐的量相对于每一体积的式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚为0.1到30体积(根据铁原子计算)，或0.5到10体积。
水和氨水的混合物通常被用作反应B的溶剂。氨水可通过使用浓氨水(氨浓度：25到28wt％)制备。还可使用较低浓度的氨水或含氨气的水，只要氨的含量足够即可。可采用水，使得式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物的体积相对于每一体积的水(2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物的体积/水的体积)为0.01到0.4当量，或0.02到0.2当量(与上述相同)。选择氨的体积使得2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物的体积相对于每一体积的氨(2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物的体积/氨的体积)为0.005到0.5当量，或0.01到0.5当量。
反应B可以在最高为溶剂沸点的温度下进行。反应通常在20到100℃或40到90℃的温度下进行。反应时间依赖于温度。反应通常在2小时内完成。
在反应B完成后，在还原反应中生成的式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物通过洗涤工序和分离工序的常规组合被回收。例如，将反应混合物过滤，向滤液中加入酸(如盐酸，硫酸，磷酸和乙酸)，从而使得其pH处于酸性侧。得到的滤液经减压浓缩得到粗化合物。上面获得的产物本身可以用于下一步。如果需要，产物可通过柱色谱法或重结晶法纯化。可根据待纯化的产物进行纯化工序的选择。
反应C：使用钯或铂(或其配合物)的方法
该反应可在选自以下的还原催化剂(即氢化催化剂)存在下进行：钯(Pd)，铂(Pt)，钯配合物，和铂配合物，或其任何组合或亚组。还原催化剂适当地沉积在载体诸如碳(C)或硫酸钡上。适当的是Pt/C，Pd/C，Pd/硫酸钡，Pd-Pt/C(或Pd，Pt/C)，和氧化铂。还适当的是Pd-Pt/C。
包括钯或铂的还原催化剂可使用的量相对于每用量的式IV的2-硝基-2′-羧基二硫醚衍生物为0.01到30wt％(根据钯或铂金属计算)，或0.05到10wt％。如果催化剂沉积在载体上，则催化剂可以沉积的量相对于每用量的载体为1到10wt％(根据钯或铂金属计算)。如果使用Pd/C，Pt/C或Pd-Pt/C，可以采用含水率至多为5％的干催化剂，以及含有更大量的水组分的湿催化剂。湿催化剂可包含10到70wt％(相对于每总量的催化剂和载体的水量)。
当在反应C中使用氧化铂作为还原催化剂时，其使用量可以是相对于每用量的式IV的2-硝基-2′-羧基二硫醚衍生物为0.1到50wt％，或1到30wt％。
反应C通常在压力下在氢气存在下进行。因此，反应通常在高压釜或其它反应容器中进行。氢气压力可尽可能地高。通常，氢气压力为2到100barg，或4到6barg。反应可在大气压力下进行。在这种情况下，还原(或氢化)可在氢气流中进行。在一些实施方案中，将氢引入到容器中最高达5barg并开始搅拌，并保持氢压在5barg。
反应C通常在溶剂中进行。不特别限制采用的溶剂，只要该溶剂不参与反应即可。溶剂的例子包括但不限于：脂族醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和正丁醇，酯类如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和乙酸正丁酯，以及酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲基咪唑烷酮，或其任何组合，或其任何亚组。含1-6个碳原子的脂族醇和含1-6个碳原子的脂族羧酸的酯是适当的，因为酯溶剂的使用可以降低副产物(即杂质)的生成。溶剂可使用的量相对于每用量的式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物为2到70wt％，或5到50wt％。在一些实施方案中，适当的溶剂是乙酸乙酯。
反应C通常在10-100℃，或20到150℃的温度下进行。反应时间依赖于反应温度和氢气压力，但是通常不超过30小时。在一些实施方案中，反应悬浮液被加热到50℃并在该温度下在5barg的氢气压力下保持5小时。
在反应C(氢化)中生成的式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物可以通过洗涤工序和分离工序的常规组合被回收，诸如将反应混合物过滤和减压浓缩滤液的组合。上面获得的产物本身可以用于下一步。如果需要，产物可通过柱色谱法或重结晶法纯化。可根据待纯化的产物进行纯化工序的选择。在一些实施方案中，在反应结束时，将反应混合物冷却到20-25℃并过滤除去催化剂残余物。氨基酸的乙酸乙酯溶液用水洗涤。该物质可直接用在下一步中而无需进一步纯化或分离。
在第二步骤(还原步骤)中制备的式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物的化学结构依赖于在第二步骤中作为起始化合物使用的式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚的化学结构。式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物的例子包括但不限于：2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚，2-氨基-4-甲氧基-2′-羧基二苯基硫醚，2-氨基-4-甲基-2′-羧基二苯基硫醚，2-氨基-4-苯基-2′-羧基二苯基硫醚，2-氨基-4-乙酰基-2′-羧基二苯基硫醚和2-氨基-2′-羧基-4′-甲氧基二苯基硫醚，或其任何亚组。适当的是2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚和2-氨基-2′-羧基-4′-甲氧基二苯基硫醚。
在本发明的第三步骤中，式V的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物通过脱水缩合以制备式I的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0019102622QIETU
化合物。
第三步骤的反应可以不使用溶剂进行。然而，反应可以在不参与反应的疏水性有机溶剂中进行。有机溶剂的例子包括但不限于：芳香烃类，如甲苯，二甲苯，异丙基苯和苯；卤代芳香烃类，如氯苯，1，2-二氯苯，1，3-二氯苯，1，4-二氯苯，溴苯，1，2-二溴苯，1，3-二溴苯和1，4-二溴苯；环状脂族烃类，如环己烷，环庚烷和环辛烷；和脂族酯类，如乙酸乙酯，乙酸丁酯，丁酸甲酯，丁酸乙酯和丁酸丁酯；或其它溶剂，如乙醇，1-戊醇或甲基异丁基酮；或其任何组合或亚组。适当的是甲苯，二甲苯，异丙基苯和1，2-二氯苯。
不特别限制在第三步骤中所采用的溶剂的量。然而，适当的是溶剂的使用量使得给出的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物的重量相对于溶剂的体积量的比(W/V％)为至少3％，或为4-40％。第三步骤的反应可在用于进行共沸脱水(用于回流同时除去在该反应中生成的水)的迪安-斯达克装置中进行，以便加速反应速率和转化率。不特别限制第三步骤的反应温度。适当的温度是100-200℃或120-140℃。另外，第三步骤的反应可在诸如例如以下的酸催化剂存在下进行：对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，硫酸，乙酸，磷酸，盐酸，硝酸或甲酸。酸性催化剂的使用可有效加速反应速率。其它适当的催化剂是对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，硫酸和磷酸。通常，使用0.01-20摩尔％或0.05-10摩尔％的酸性催化剂(基于氨基酸，即2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚化合物的量)。在一些实施方案中，氨基酸和0.1-0.2摩尔％的对甲苯磺酸在二甲苯中被加热回流10小时，同时共沸除去水。
在第三步骤中获得的式I的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102631QIETU
化合物的化学结构依赖于式IV的2-氨基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物的化学结构。式I的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102634QIETU
衍生物的例子包括但不限于：二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487D0020102636QIETU
-11-酮，8-甲基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487D0020102638QIETU
-11-酮，8-苯基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487D0020102639QIETU
-11-酮，8-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-酮和2-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂
Figure A200780006487D0020102646QIETU
-11-酮。适当的是二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂-11-酮和2-甲氧基-二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂
Figure A200780006487D0020102649QIETU
-11-酮或其任何亚组。
在第三步骤中生成的式I的二苯并硫氮杂化合物可容易地通过将反应混合物冷却以沉淀析出二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102651QIETU
化合物的结晶产物而被回收。然后通过过滤收集沉淀的结晶产物得到高纯度的二苯并硫氮杂化合物。如果需要进一步的纯化，可使用重结晶法或柱色谱法。否则，通过加入碱的水溶液使反应混合物碱化，然后除去水相，然后使得到的产物沉淀。然后将剩余的有机部分冷却以使二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102656QIETU
化合物的结晶产物沉淀析出。碱的水溶液可通过采用碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，或氢氧化钾或其任何亚组制备。碱溶液中的碱化合物的浓度可为0.5到30wt％。不限制碱溶液的量，但是碱溶液的使用量基于一重量份的第三步骤的产物(即式I的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102657QIETU
化合物)可以为0.05到0.4重量份。在一些实施方案中，在140℃加热10小时后，将容器内容物冷却到55℃并将得到的悬浮液过滤。二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102658QIETU
内酰胺滤饼用甲醇洗涤并真空干燥。
本发明的适当的实施方案描述如下。
1)式II的硝基苯化合物是卤代硝基苯如2-氯硝基苯或2-溴硝基苯。
2)式III的硫代水杨酸化合物是硫代水杨酸或5-甲氧基硫代水杨酸。
3)在制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102707QIETU
化合物的方法的第一步骤中使用碱诸如氢氧化钾。
4)式IV的2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚衍生物是2-硝基-2′-羧基二苯基硫醚或2-硝基-2′-羧基-4′-甲氧基二苯基硫醚。
5)在制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0020102711QIETU
化合物的方法的第二步骤的还原中，使用Pd-Pt/C催化剂，并使用乙酸乙酯作为溶剂。
6)在制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0021102717QIETU
化合物的方法的脱水缩合步骤中，使用对甲苯磺酸或其它的这种酸。
由式I表示并且作为制药中的有用中间体的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487D0021102718QIETU
化合物可以根据本文所述的方法使用容易的工序以高收率容易地制成。
为了使本文公开的发明可以更有效地被了解，以下提供了实施例。应该理解这些实施例仅仅用于示例性目的，绝不被认为是以任何方式对本发明构成限制。
实施例
[步骤-1的实施例1]
硫代水杨酸(20g，0.126mol，96.9％)和2-氯硝基苯(24.6g，0.156mol，99.7％)被加入到适当的容器中，然后在20-25℃加入IPA(50ml)和水(10ml)。将反应器进行惰性处理(氮气)，将悬浮液加热到30-35℃，并加入KOH的水溶液(30.9g，0.273mol，49.51％w/w)，然后用水洗涤(24.4ml)。反应混合物加热回流，并在该温度下保持6小时。反应完成后，将溶液冷却到65℃并加入水(50ml)。将该溶液保持在65℃并加入浓盐酸(20g)，导致粗品硝基酸的沉淀。将悬浮液再次加热至回流并在该温度搅拌1小时。然后将该溶液冷却到25-30℃，在25-30℃搅拌30分钟后，将悬浮液过滤，滤饼用水(2 x 40ml)和甲苯(2 x 40ml)洗涤，并于真空下在过滤器上放置1小时，得到2-(2-硝基苯基硫烷基(sulfuryl))苯甲酸(31.1g，100％w/w，90％)。
[步骤-2的实施例2]
硝基酸(43.0g，145mmol，93％)，Pd-Pt/C催化剂(8g湿，0.076％w/w，干)和乙酸乙酯(400ml)被加料到适当的20-25℃的反应器中。向容器引入氢气最高达5barg。将反应悬浮液加热到50℃，并将悬浮液在50℃下在5barg的氢气压力下加热5小时。在反应结束时，将容器内容物过滤。氨基酸的乙酸乙酯溶液用水(120ml)洗涤。
[步骤-3的实施例3]
将对甲苯磺酸(41mg，0.2175mmol)加入到在实施例2中得到的乙酸乙酯溶液中，并且通过蒸馏除去约50％的乙酸乙酯。向反应器中加入二甲苯(320ml)，并继续蒸馏直到达到125℃的批料温度。然后将反应加热10小时同时共沸除去水。将容器内容物冷却到55℃，并将得到的悬浮液过滤。滤饼用甲醇(120ml)洗涤，分离并真空干燥，得到10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487D0022102740QIETU
-11-酮(28.4g，86％)。
除了本文描述的那些之外，本发明的各种改变对于本领域技术人员而言从上述说明可变得显而易见。这种改变也拟落在权利要求的范围内。本申请引述的每篇文献(包括但不限于期刊文章，美国和非美国专利、专利申请公开、国际专利申请公开等)以全文引入本文作为参考。

Claims (34)

1.制备式I的二苯并硫氮杂
Figure A200780006487C0002174131QIETU
化合物的方法：
Figure A200780006487C00021
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地表示氢原子，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，芳基氧基，或芳基羰基，每个基团任选被取代，
该方法包括使式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：
Figure A200780006487C00022
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在酸性催化剂存在下经历脱水-缩合反应的步骤。
2.权利要求1的方法，其中酸性催化剂是至少一种选自以下的化合物：对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，硫酸和磷酸。
3.权利要求1的方法，其中在脱水-缩合反应之前进行以下步骤：
将式IV的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在含1-6个碳原子的脂族醇和含1-6个碳原子的脂族羧酸的脂族酯中还原，得到式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的步骤。
4.权利要求3的方法，其中脂族酯是至少一种选自以下的酯：乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和乙酸正丁酯。
5.权利要求3的方法，其中还原步骤在至少一种选自以下的催化剂存在下进行：Pd/C，Pt/C和Pd-Pt/C。
6.权利要求3的方法，其中在还原步骤之前进行以下步骤：
使式II的硝基苯化合物：
Figure A200780006487C00032
其中R1，R2，R3和R4各自的含义与上述定义的相同，
与式III的硫代水杨酸化合物：
其中R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在含1-6个碳原子的脂族醇和水的混合物中反应，得到式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的步骤。
7.权利要求6的方法，其中混合物包括前者与后者的体积比为10/1到1/10的脂族醇和水。
8.权利要求6的方法，其中脂族醇是异丙醇。
9.权利要求6的方法，其中反应步骤在回流下进行。
10.权利要求6的方法，其中反应在碱存在下进行。
11.制备式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的方法：
Figure A200780006487C00041
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地表示氢原子，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，芳基氧基，或芳基羰基，每个基团任选被取代，
该方法包括将式IV的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：
Figure A200780006487C00042
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在含1-6个碳原子的脂族醇和含1-6个碳原子的脂族羧酸的脂族酯中还原的步骤。
12.权利要求11的方法，其中脂族酯是至少一种选自以下的酯：乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和乙酸正丁酯。
13.权利要求11的方法，其中还原步骤在至少一种选自以下的催化剂存在下进行：Pd/C，Pt/C和Pd-Pt/C。
14.制备式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的方法：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地表示氢原子，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，芳基氧基，或芳基羰基，每个基团任选被取代，
该方法包括使式II的硝基苯化合物：
Figure A200780006487C00052
其中R1，R2，R3和R4各自的含义与上述定义的相同，
与式III的硫代水杨酸化合物：
Figure A200780006487C00053
其中R5，R6，R7和R8各自的含义与上述定义的相同，
在含1-6个碳原子的脂族醇和水的混合物中反应的步骤。
15.权利要求14的方法，其中混合物包括前者与后者的体积比为10/1到1/10的脂族醇和水。
16.权利要求14的方法，其中脂族醇是异丙醇。
17.权利要求14的方法，其中反应步骤在回流下进行。
18.权利要求14的方法，其中反应在碱存在下进行。
19.一种方法，其包括：
使卤代硝基苯化合物与硫代水杨酸化合物在溶剂中在碱存在下在约84℃反应约6小时得到硝基酸化合物；
用Pd-Pt/C催化剂在乙酸乙酯存在下在约50℃在约4到约6barg的氢气压力下还原硝基酸化合物约5小时得到氨基酸化合物；和
使氨基酸化合物在酸和二甲苯存在下在约120℃到约140℃经历脱水-缩合反应约10小时，并共沸除去水，得到内酰胺化合物。
20.权利要求19的方法，其中卤代硝基苯化合物是2-氯硝基苯。
21.权利要求19的方法，其中硫代水杨酸化合物是硫代水杨酸。
22.权利要求19的方法，其中在脱水-缩合反应中的酸是对甲苯磺酸，硫酸，乙酸，磷酸，盐酸或甲酸。
23.权利要求19的方法，其中溶剂是水和异丙醇。
24.权利要求19的方法，其中碱是氢氧化钾。
25.权利要求19的方法，其中卤代硝基苯化合物和硫代水杨酸化合物在约84℃回流约6小时。
26.权利要求19的方法，其中由卤代硝基苯化合物和硫代水杨酸化合物反应形成的硝基酸化合物通过被冷却到65℃并用酸沉淀进行回收。
27.权利要求26的方法，其中在用酸沉淀后将硝基酸化合物在79-84℃加热至回流。
28.权利要求27的方法，进一步包括在加热至回流之后将硝基酸化合物冷却到25-30℃。
29.权利要求19的方法，其中硝基酸化合物用Pd-Pt/C催化剂在约5barg的压力下进行还原。
30.权利要求19的方法，其中脱水-缩合反应在约140℃进行。
31.制备二苯并硫氮杂
Figure A200780006487C0002174131QIETU
化合物的方法，该方法包括：
使2-氯硝基苯与硫代水杨酸在水和异丙醇中在氢氧化钾存在下在约84℃反应约6小时，得到2-(2-硝基苯基-硫烷基)苯甲酸；
用Pd，Pt/C催化剂在乙酸乙酯存在下在约50℃在约5barg的氢气压力下将2-(2-硝基苯基-硫烷基)苯甲酸还原约5小时，得到2-(2-氨基苯基-硫烷基)苯甲酸；和
使2-(2-氨基苯基-硫烷基)苯甲酸在对甲苯磺酸存在下在二甲苯中在约140℃经历脱水-缩合反应约10小时，并共沸除去水，得到10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487C0002174131QIETU
-11-酮。
32.制备2-(2-硝基苯基-硫烷基)苯甲酸的方法，该方法包括：
使2-氯硝基苯与硫代水杨酸在水和异丙醇中在氢氧化钾存在下在约84℃反应约6小时，得到2-(2-硝基苯基-硫烷基)苯甲酸。
33.制备2-(2-氨基苯基-硫烷基)苯甲酸的方法，该方法包括：
用Pd，Pt/C催化剂在乙酸乙酯存在下在约50℃在约5barg的氢气压力下将2-(2-硝基苯基-硫烷基)苯甲酸还原约5小时，得到2-(2-氨基苯基-硫烷基)苯甲酸。
34.制备10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487C0002174131QIETU
-11-酮的方法，该方法包括：
使2-(2-氨基苯基-硫烷基)苯甲酸在对甲苯磺酸存在下在二甲苯中在约140℃经历脱水-缩合反应约10小时，并共沸除去水，得到10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure A200780006487C0002174131QIETU
-11-酮。
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