JP3865096B2 - ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用なジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。本発明は特に、抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピンおよびその誘導体の中間体として有用な下記一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。
【０００２】
【化６】
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）。
【０００４】
【従来の技術】
上記一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体については、ＥＰ−０２８２２３６−Ａ1 公報に記載があり、このジベンゾチアゼピン誘導体を原料として、抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることが示されている。即ち、一般式（５）のジアゼピン誘導体の代表化合物である、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンをオキシ塩化燐と反応させて１１−クロロ−ジベンゾチアゼピン誘導体を得て、次にこの１１−クロロ−ジベンゾチアゼピン誘導体にピペラジンを付加させて１１−ピペラジニル−ジベンゾチアゼピン誘導体を得て、最後にこの１１−ピペラジニル−ジベンゾチアゼピン誘導体と２−クロロエトキシエタノ−ルを、塩基性条件下で反応させて、上記の１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることが示されている。
【０００５】
上記のＥＰ−０２８２２３６−Ａ1 公報には、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンの製法として、２−（フェニルチオ）フェニルカルバミン酸フェニルあるいはその類似化合物の環化反応（ポリリン酸存在下）を利用する方法が記載されている。
【０００６】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．４２巻，１２６３頁（１９５９年）には、チオサリチル酸メチル誘導体と２−ハロゲン化−ニトロベンゼン誘導体とを、ナトリウム存在下、加熱反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を合成し、これをラネ−ニッケルを用いて還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体とし、最後に高温下で反応させることで、ジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００７】
Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２８７頁（１９７４年）には、チオサリチル酸エステル誘導体と２−ヨード−ニトロベンゼン誘導体とをナトリウムメチラ−トと銅との存在下加熱した後、アルカリ及び酸処理を行って２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を合成し、これを硫酸第１鉄のアンモニア水溶液を用いて還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体とし、最後に加熱減圧下で反応させることで、ジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００８】
ＷＯ９２／１９６０７号公報には、２−アミノチオフェノールと２−フルオロベンゾニトリルとを反応させて、２−（２−アミノフェニルチオ）ベンゾニトリルを得たのち、この化合物を加水分解して、２−（２−カルボキシフェニルチオ）アニリンとし、最後にこの化合物を環化反応に付して、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００９】
上記のように、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製法として、既にいくつかの方法が知られているが、これらの方法は、収率が低い、反応に高温が必要である、特殊な原料を用いる必要がある、あるいは工業的に後処理が面倒な化合物を用いるなどの、工業的な製法として改良を必要とする問題がある。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、前記一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製法として、工業的に有利な方法、すなわち、容易に入手可能な原料化合物を用いて、煩雑な後処理を行うことなく、ジベンゾチアゼピン誘導体を高収率で得る製造方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために鋭意研究した結果、容易に入手可能なニトロベンゼン誘導体とチオサリチル酸誘導体とを用いて、高収率かつ簡単な操作でジベンゾチアゼピン誘導体を製造できる新規な方法を見い出して本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明は、一般式（１）：
【００１３】
【化７】
【００１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わし、そしてＸはハロゲン原子を表わす）
で表されるニトロベンゼン誘導体と、
一般式（２）：
【００１５】
【化８】
【００１６】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）
で表されるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中で塩基の存在下にて反応させて、
一般式（３）：
【００１７】
【化９】
【００１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元して、
一般式（４）：
【００１９】
【化１０】
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合することを特徴とする、
一般式（５）：
【００２１】
【化１１】
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）で表されるジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法にある。
【００２３】
本発明の一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法は、例えば、下記の反応スキームによって表わすことができる。
【００２４】
【化１２】
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアルキル基」とは、（１）「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」か、又は（２）「置換基を有する炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」を意味する。
【００２６】
（１）の「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜５個）の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）、ノニル基（異性体を含む）、デシル基（異性体を含む）等を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）である。
【００２７】
（２）「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」のアルキル部分としては、前記の（１）で述べたアルキル基を挙げることができる。
【００２８】
「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」の置換基としては、アルキル部分の任意の位置に置換してよい、（２−１）例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）、ノニルオキシ基（異性体を含む）、デシルオキシ基（異性体を含む）のような炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルコキシ基、（２−２）アセチル基、プロピオニル基（異性体を含む）、ブタノイル基（異性体を含む）、ペンタノイル基のような炭素原子数１〜５の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜６のアルキルカルボニル基、（２−３）「置換されてもよいフェニルカルボニル基」、または（２−４）「置換されてもよいフェニル基」を挙げることができる。
【００２９】
（２−３）の「置換されてもよいフェニルカルボニル基」としては、「置換基を有していないフェニルカルボニル基」か、または「置換基を有するフェニルカルボニル基」を挙げることができる。（２−４）の「置換されてもよいフェニル基」としては、「置換基を有していないフェニル基」か、又は「置換基を有するフェニル基」を挙げることができる。「置換基を有するフェニルカルボニル基」又は「置換を有するフェニル基」の各置換基としては、フェニル基、フェニルカルボニル基、前記のようなアルキル基、前記のようなアルコシキ基又は前記のようなアルキルカルボニル基を挙げることができる。
【００３０】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアルコキシ基」は、（３）「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」か、または（４）「置換基を有する炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」を意味する。
【００３１】
（３）の「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」としては、前記の（２−１）で述べたアルコキシ基を挙げることができる。（４）の「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」の置換基としては、前記の（１）で述べたアルキル基、（２−２）で述べた炭素原子数２〜６のアルキルカルボニル基、（２−３）で述べた「置換されてもよいフェニルカルボニル基」、（２−４）で述べた「置換されてもよいフェニル基」を挙げることができる。
【００３２】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」は、（５）「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」、（６）「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」を意味する。
【００３３】
（５）の「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」のアルキル部分としては、前記の（１）で述べたアルキル基を挙げることができる。そして（６）の「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３４】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアリール基」は、（７）「置換基を有していないアリール基」か、又は（８）「置換基を有しているアリール基」を意味する。
【００３５】
（７）の「置換基を有していないアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基等を挙げることができ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、特に好ましくはフェニル基である。（８）の「置換基を有しているアリール基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３６】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアリールオキシ基」は、（９）「置換基を有していないアリール部分を持つアリールオキシ基」か、又は（１０）「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールオキシ基」を意味する。
【００３７】
（９）の「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールオキシ基」のアリール基としては、前記（７）で述べたアリール基を挙げることができる。そして（１０）の「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールオキシ基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３８】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」は、（１１）「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールカルボニル基」か、又は（１２）「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールカルボニル基」を意味する。
【００３９】
（１１）の「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールカルボニル基」のアリール基としては、前記の（７）で述べたアリール基を挙げることができる。（１２）の「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールカルボニル基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００４０】
Ｒ1乃至Ｒ8は、同一または互いに異なっていてよく、好ましくは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、またはアリールカルボニル基であり、特に好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルカルボニル基である。
【００４１】
本発明の製法において、Ｘが表わすハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。
【００４２】
第１工程では、一般式（１）で表わされるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表わされるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中で塩基の存在下にて、反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を製造する。
【００４３】
本発明の第１工程で使用される一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体の具体例としては、例えば２−クロロニトロベンゼン、２−ブロモニトロベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、２−ヨ−ドニトロベンゼン、２−クロロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−ヨ−ド−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−ヨ−ド−５−メチル−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−ヨ−ド−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−アセチル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−アセチル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−アセチル−ニトロベンゼン又は２−ヨ−ド−５−アセチル−ニトロベンゼンを挙げることができ、好ましくは２−クロロニトロベンゼン、又は２−ブロモニトロベンゼンである。
【００４４】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表されるチオサリチル酸誘導体の具体例としては、例えばチオサリチル酸、５−メトキシ−チオサリチル酸、５−メチル−チオサリチル酸、５−フェニル−チオサリチル酸又は５−アセチル−チオサリチル酸を挙げることができ、好ましくはチオサリチル酸又は５−メトキシチオサリチル酸である。
【００４５】
一般式（１）のニトロベンゼン誘導体は、チオサリチル酸誘導体１モルに対して通常０．７〜１０倍モル、特に１．０〜５倍モルの割合になる使用量で用いることが好ましい。
【００４６】
第１工程で使用される溶媒としては、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾリドン等のアミド系有機溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのような脂肪族アルコール系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン系有機溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなアミド系有機溶媒が用いられ、好ましくは水、アミド系有機溶媒、脂肪族アルコール系有機溶媒である。
【００４７】
第１工程の溶媒は、溶媒に対する原料化合物の合計量が、０．０５〜０．８倍量（原料化合物合計重量／溶媒の容量）の範囲の割合になる量で用いることが好ましく、特に０．１〜０．６倍量（原料化合物合計重量／溶媒の容量）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００４８】
第１工程における反応温度は、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは０〜１５０℃の範囲であり、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲である。
【００４９】
第１工程の製造における反応時間は、反応温度によって著しく影響を受けるが、通常は２０時間以内に反応は完結する。
【００５０】
第１工程で好ましく使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはナトリウムメチラートを挙げることができ、特に好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。これら塩基は、原料化合物合計量に対して１〜１０倍モルの範囲の割合になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜５倍モルの割合になる量が用いることが好ましい。
【００５１】
第１工程においては、塩基以外に、反応を促進させる添加物を更に加えてもよく、そのような添加物としては、ヨウ化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。この時の添加物の使用量としては、原料化合物合計量に対して、０．０５〜１０モル％（添加物のモル数／原料化合物合計量のモル数）の範囲の割合となる量が好ましく、特に０．１〜５モル％（同）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００５２】
本発明の製法の第１工程で得られる一般式（３）で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体は、前記の一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と、一般式（２）で表されるチオサリチル酸誘導体とによって規定されるが、そのような２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体としては、例えば２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−メチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−フェニル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−アセチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、および２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを挙げることができ、好ましくは２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、又は２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
【００５３】
第１工程において２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物に酸を添加して酸性とし、析出した結晶を濾別して粗生成物を得る方法や、反応液に水と抽出溶媒（有機溶媒）を添加し、これに酸を添加して水層のｐＨを酸性とする。有機層を減圧濃縮することで粗生成物が得られる。通常はこれらの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。上記の処理において用いる酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、燐酸、又は酢酸である。
【００５４】
本発明の製法における第２工程は、一般式（３）で表わされる２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を、還元して一般式（４）で表わされる２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を製造する方法である。
【００５５】
第２工程において使用される還元剤としては、ニトロ基の一般的な還元に用いられるものであれば特に限定はされないが、好ましくはラネ−ニッケル法（以下反応（Ａ）という）又は第一鉄塩法（以下反応（Ｂ）という）である。
【００５６】
反応（Ａ）：ラネーニッケル法
この方法に使用するラネ−ニッケルの使用量としては、ニッケル量として２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して、通常１．０〜８０重量％であり、好ましくは５．０〜４０重量％である。ラネーニッケルの種類としては１０〜６０％Ｎｉ−Ａｌ合金であり、それに添加物としてＣｒおよびＭｏを含むものを用いてもよい。また安定化ニッケルの使用も可能である。ラネーニッケルの展開方法により収率にさほど影響を与えないが、Ｗ−６の方法（久保 松照夫、小松 信一郎、”ラネ−触媒”、（川研ファインケミカル株式会社）、（昭和４６年５月１０日）、５５頁参照）が最も良い結果を与えた。もちろん、他の展開方法でも十分な活性を示した。反応（Ａ）で反応を行う場合、通常水素加圧下で行うため、オートクレーブ中で反応を行う。水素圧力は高いほど良好な結果を与えるが、通常５〜１００気圧で行う。常圧で反応を行うこともでき、この時は水素を流しながら反応を行う。
【００５７】
反応（Ａ）で使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル又はｎ−ブタノ−ルのような脂肪族アルコール系有機溶媒が好ましい。この溶媒は、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の溶媒に対する割合が、０．０５〜０．６倍量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／溶媒の容量）の範囲になる量が好ましく、特に０．１〜０．６倍量（同）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００５８】
反応（Ａ）における反応温度としては、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは２０〜２００℃の範囲であり、特に好ましくは２５〜１５０℃の範囲である。反応時間としては、反応温度や水素圧力によって著しく影響を受けるが、通常は２０時間以内に反応は完結する。
【００５９】
反応（Ａ）において２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮することで粗生成物が得られる。通常はこの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。
【００６０】
反応（Ｂ）：第一鉄塩法
この方法に使用される第一鉄塩としては、例えば硫酸第一鉄類又は塩化第一鉄を挙げることができ、これらは水和物もしくは無水物のいずれの状態で用いられてもよく、好ましくは硫酸第一鉄・７水和物、無水塩化第一鉄、塩化第一鉄・４水和物又は塩化第一鉄・ｎ水和物である。これらの使用量としては、鉄量として２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して０．１〜３０倍重量の範囲内の量であり、好ましくは０．５〜１０倍重量の範囲内の量である。
【００６１】
反応（Ｂ）で使用される溶媒としては、通常、水とアンモニア水の混合溶媒を用いる。用いるアンモニア水は通常、濃アンモニア水（アンモニア濃度２５〜２８ｗｔ％）を用いて行うが、含有しているアンモニア量さえ十分であれば、より低濃度のアンモニア水を用いたり、水にアンモニアガスを吹き込んだものを用いたりしてもよい。水は、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の水に対する量が、０．０１〜０．４倍当量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／水の容量）の範囲の割合になる量であることが好ましく、特に０．０２〜０．２倍当量（同）の範囲の割合になる量が好ましい。アンモニアは、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体のアンモニアに対する使用量が、０．００５〜０．５倍当量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／アンモニアの重量）の範囲の割合になる量となるように用いることが好ましく、特に０．０１〜０．５倍当量（同）の割合になる量が好ましい。
【００６２】
反応（Ｂ）における反応温度としては、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは２０〜１００℃の範囲であり、特に好ましくは４０〜９０℃の範囲である。反応時間としては、反応温度によって著しく影響を受けるが、通常は２時間以内に反応は完結する。
【００６３】
反応（Ｂ）において２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、濾液に酸を添加して水層のｐＨを酸性とする。有機層を減圧濃縮することで粗生成物が得られる。通常はこの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。上記の酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、燐酸又は酢酸である。
【００６４】
本発明の製法の第２工程で得られる一般式（４）で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体は、前記の一般式（３）で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体によって規定され、このような２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体としては、例えば２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−メチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−フェニル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−アセチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、および２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを挙げることができ、好ましくは２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、又は２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
【００６５】
本発明の製法における第３工程は、一般式（４）で表わされる２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合して、一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法である。
【００６６】
第３工程の反応は、無溶媒で行ってもよいが、好ましくは疎水性で、かつ反応に不活性な溶媒を用いる。このような溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化物系溶媒、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の環状炭化水素系溶媒又は酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ブチル等の脂肪族エステル系溶媒等を挙げることができ、特に好ましくはトルエン、キシレン、又は１，２−ジクロロベンゼンである。
【００６７】
第３工程で使用される溶媒の使用量としては特に限定はないが、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の重量に対する溶媒の体積比（Ｗ／Ｖ％）が、例えば３％以上を挙げることができ、好ましくは４％〜４０％の範囲である。また反応速度や転化率を高めるために、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて共沸脱水操作（副生する水を除去しながら環流をする）を行ってもよい。第３工程での反応温度としては、前述した有機溶媒の沸点以下であれば特に限定することはないが、好ましくは１００℃〜２００℃程度である。
【００６８】
第３工程で得られる一般式（５）で表されるジベンゾチアゼピン誘導体は、前記の一般式（４）で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体によって規定され、そのような目的物のジベンゾチアゼピン誘導体としては、例えばジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−メチル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−フェニル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを挙げることができ、好ましくはジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンである。
【００６９】
第３工程における精製法としては、反応混合物を冷却すればジベンゾチアゼピン誘導体が結晶として析出してくる。従ってこの結晶を濾取することで高純度のジベンゾチアゼピン誘導体を得ることができる。更に精製が必要な場合には、再結晶を行うか、カラムクロマトグラフィーを用いればよい。
【００７０】
本発明の好ましい態様は、以下のとおりである。
（１）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、ニトロベンゼン誘導体が、２−クロロニトロベンゼン、又は２−ブロモニトロベンゼンであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（２）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、チオサリチル酸誘導体が、チオサリチル酸又は５−メトキシチオサリチル酸であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７１】
（３）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、塩基が炭酸カリウムであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（４）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、又は２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（５）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第１工程の溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７２】
（６）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第２工程の反応（Ａ）で用いる還元剤がラネ−ニッケルまたは硫酸第一鉄・７水和物であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（７）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第２工程の反応（Ａ）で用いる還元剤がラネ−ニッケルで、溶媒がメタノ−ル又はｎ−ブタノ−ルであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（８）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第２工程の反応（Ｂ）で用いる還元剤が硫酸第一鉄・７水和物で、溶媒が２８％アンモニア水溶液であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７３】
（９）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（１０）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、ジベンゾチアゼピン誘導体がジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７４】
（１１）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、ニトロベンゼン誘導体が、２−クロロニトロベンゼン、もしくは２−ブロモニトロベンゼンであり、チオサリチル酸誘導体が、チオサリチル酸もしくは５−メトキシチオサリチル酸であり、塩基が炭酸カリウムであり、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、もしくは２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドであり、第１工程の溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、もしくは２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドであり、ジベンゾチアゼピン誘導体がジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンであり、第２工程の反応（Ａ）で用いる還元剤がラネ−ニッケルで、溶媒がメタノ−ルもしくはｎ−ブタノ−ルであり、第２工程の反応（Ｂ）で用いる還元剤が硫酸第一鉄・７水和物で、溶媒が２８％アンモニア水溶液であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７５】
【発明の効果】
本発明のジベンゾチアゼピンの製造方法によれば、ニトロベンゼン誘導体とチオサリチル酸誘導体とを、塩基の存在下に反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、還元して得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体生成させた後、脱水縮合を行なうことにより、医薬品の中間体として有用である前記一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体を、高収率かつ簡単な操作で製造することができる。
【００７６】
【実施例】
次に、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明の製法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７７】
［実施例１］
２−クロロニトロベンゼン９４．５ｇ（０．６０モル）と炭酸カリウム１５９．０ｇ（１．１５モル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに加えて溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。得られたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、チオサリチル酸７７．１ｇ（０．５０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに溶解したものを滴下し、７０℃で６時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に、水８００ｍｌと酢酸エチル７００ｍｌとを加えた。分離した水層に氷４００ｇと濃塩酸１９４ｍｌとを加えて水層のｐＨを酸性とした後、この溶液を室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して、黄色粉末の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３４．０ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率＝９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝７．１〜８．３（ｍ，８）、１３．１〜１３．５（ｂｒ，１）
【００７８】
［実施例２］
２−クロロニトロベンゼン９４．５ｇ（０．６０モル）と炭酸カリウム１５９．０ｇ（１．１５モル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに加えて溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。得られたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、チオサリチル酸７７．１ｇ（０．５０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに溶解したものを滴下し、７０℃で６時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に、水２００ｍｌと濃塩酸１９４ｍｌとを加えて水層のｐＨを酸性とした後、この溶液を室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して、黄色粉末の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１２３．０ｇ（０．４５モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率＝９０％）
【００７９】
［実施例３］
実施例１の２−クロロニトロベンゼンの代わりに２−ブロモニトロベンゼンを使用し、その使用量を１２１．２ｇ（０．６０モル）とした他は全て実施例１と同様の操作を行って、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３４．０ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率＝９８％）
【００８０】
［実施例４］
実施例１のチオサリチル酸の代わりに５−メトキシチオサリチル酸を使用し、その使用量を９３．８ｇ（０．５０モル）とした他は全て実施例１と同様の操作を行って、２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１３７．３ｇ（０．４５モル）を得た。（５−メトキシチオサリチル酸に対する収率＝９０％）
融点；１８５〜１８７℃
【００８１】
［実施例５］
３００ｍｌのオートクレーブ内に、ラネーニッケル（５０％合金としてＮｉ量４ｇ）、実施例１と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３．８ｇ（０．０５モル）とメタノール１００ｍｌとを加え、水素圧２０気圧とした後、室温で５時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．３ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝５．０〜５．９（ｂｒ，２）、６．５〜８．１（ｍ，８）、１２．８〜１３．５（ｂｒ，１）
【００８２】
［実施例６］
ラネーニッケル（５０％合金としてＮｉ量１ｇ）と実施例１と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド４．０ｇ（１４．５ミリモル）とを、ｎ−ブタノール５０ｍｌに懸濁してｎ−ブタノール懸濁液を得た。得られたｎ−ブタノール懸濁液に、水素吹き込みながら１００℃で１５時間撹拌して反応させた。
得られた反応懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド３．２４ｇ（１３．２ミリモル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９１％）
【００８３】
［実施例７］
実施例１と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２．７５ｇ（１０．０ミリモル）を濃アンモニア水溶液（アンモニア濃度＝２８重量％）４０ｍｌに溶解して、アンモニア混合液を得た。得られたアンモニア混合液に、硫酸第１鉄７水和物２１．６ｇ（７７．８ミリモル）を水７０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、８０℃で１０分間加熱して反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を３０ｍｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル７０ｍｌと酢酸２ｍｌとを加えた。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２．３３ｇ（９．５０ミリモル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９５％）
【００８４】
［実施例８］
実施例４と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１５．２ｇ（０．０５モル）を使用した他は全て実施例６と同様の操作を行って、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１２．７ｇ（０．４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９２％）
融点；１５０〜１５１℃
【００８５】
［実施例９］
実施例５と同様の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をトルエン３００ｍｌに溶解し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を２０時間環流して反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶濾過した。得られた濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として１５．７ｇ（０．０６９モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝６９％）
融点；２５９〜２６０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝７．０５〜７．８０（ｍ，８）、１０．７（ｓ，１）
【００８６】
［実施例１０］
実施例５と同様の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をトルエン３００ｍｌに溶解し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を２０時間共沸脱水（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いる）しながら環流を行って反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶濾過した。得られた濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として１８．２ｇ（０．０８０モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝８０％）
【００８７】
［実施例１１］
実施例１０の反応溶媒をキシレンに代えて、反応時間を１５時間とした他は、実施例１０と同様に反応を行い、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２２．３ｇを得た。（０．０９８モル）（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９８％）
【００８８】
［実施例１２］
実施例８と同様の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド２７．５ｇ（０．１０モル）を用いて実施例１１と同様に反応を行い、２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２３．６ｇ（０．０９２モル）を得た。（２−アミノ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９２％）
融点；２２０〜２２３℃
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の中間体として有用なジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。本発明は特に、抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピンおよびその誘導体の中間体として有用な下記一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。
【０００２】
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）。
【０００４】
【従来の技術】
上記一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体については、ＥＰ−０２８２２３６−Ａ1 公報に記載があり、このジベンゾチアゼピン誘導体を原料として、抗精神病薬として有用な１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることが示されている。即ち、一般式（５）のジアゼピン誘導体の代表化合物である、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンをオキシ塩化燐と反応させて１１−クロロ−ジベンゾチアゼピン誘導体を得て、次にこの１１−クロロ−ジベンゾチアゼピン誘導体にピペラジンを付加させて１１−ピペラジニル−ジベンゾチアゼピン誘導体を得て、最後にこの１１−ピペラジニル−ジベンゾチアゼピン誘導体と２−クロロエトキシエタノ−ルを、塩基性条件下で反応させて、上記の１１−〔４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピペラジニルジベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることが示されている。
【０００５】
上記のＥＰ−０２８２２３６−Ａ1 公報には、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンの製法として、２−（フェニルチオ）フェニルカルバミン酸フェニルあるいはその類似化合物の環化反応（ポリリン酸存在下）を利用する方法が記載されている。
【０００６】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．４２巻，１２６３頁（１９５９年）には、チオサリチル酸メチル誘導体と２−ハロゲン化−ニトロベンゼン誘導体とを、ナトリウム存在下、加熱反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を合成し、これをラネ−ニッケルを用いて還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体とし、最後に高温下で反応させることで、ジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００７】
Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２８７頁（１９７４年）には、チオサリチル酸エステル誘導体と２−ヨード−ニトロベンゼン誘導体とをナトリウムメチラ−トと銅との存在下加熱した後、アルカリ及び酸処理を行って２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を合成し、これを硫酸第１鉄のアンモニア水溶液を用いて還元して２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体とし、最後に加熱減圧下で反応させることで、ジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００８】
ＷＯ９２／１９６０７号公報には、２−アミノチオフェノールと２−フルオロベンゾニトリルとを反応させて、２−（２−アミノフェニルチオ）ベンゾニトリルを得たのち、この化合物を加水分解して、２−（２−カルボキシフェニルチオ）アニリンとし、最後にこの化合物を環化反応に付して、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００９】
上記のように、一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製法として、既にいくつかの方法が知られているが、これらの方法は、収率が低い、反応に高温が必要である、特殊な原料を用いる必要がある、あるいは工業的に後処理が面倒な化合物を用いるなどの、工業的な製法として改良を必要とする問題がある。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、前記一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製法として、工業的に有利な方法、すなわち、容易に入手可能な原料化合物を用いて、煩雑な後処理を行うことなく、ジベンゾチアゼピン誘導体を高収率で得る製造方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために鋭意研究した結果、容易に入手可能なニトロベンゼン誘導体とチオサリチル酸誘導体とを用いて、高収率かつ簡単な操作でジベンゾチアゼピン誘導体を製造できる新規な方法を見い出して本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明は、一般式（１）：
【００１３】
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わし、そしてＸはハロゲン原子を表わす）
で表されるニトロベンゼン誘導体と、
一般式（２）：
【００１５】
【化８】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、同一または互いに異なっていてもよく、水素原子、または置換基を有してもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはアリールカルボニル基を表わす）
で表されるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中で塩基の存在下にて反応させて、
一般式（３）：
【００１７】
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元して、
一般式（４）：
【００１９】
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）
で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合することを特徴とする、
一般式（５）：
【００２１】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は前記と同じ意味を表わす）で表されるジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法にある。
【００２３】
本発明の一般式（５）のジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法は、例えば、下記の反応スキームによって表わすことができる。
【００２４】
【化１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアルキル基」とは、（１）「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」か、又は（２）「置換基を有する炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」を意味する。
【００２６】
（１）の「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」としては、炭素原子数１〜８個（特に炭素原子数１〜５個）の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）、ノニル基（異性体を含む）、デシル基（異性体を含む）等を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）、ヘキシル基（異性体を含む）、ヘプチル基（異性体を含む）、オクチル基（異性体を含む）であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体を含む）である。
【００２７】
（２）「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」のアルキル部分としては、前記の（１）で述べたアルキル基を挙げることができる。
【００２８】
「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基」の置換基としては、アルキル部分の任意の位置に置換してよい、（２−１）例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（異性体を含む）、ブトキシ基（異性体を含む）、ペンチルオキシ基（異性体を含む）、ヘキシルオキシ基（異性体を含む）、ヘプチルオキシ基（異性体を含む）、オクチルオキシ基（異性体を含む）、ノニルオキシ基（異性体を含む）、デシルオキシ基（異性体を含む）のような炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルコキシ基、（２−２）アセチル基、プロピオニル基（異性体を含む）、ブタノイル基（異性体を含む）、ペンタノイル基のような炭素原子数１〜５の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜６のアルキルカルボニル基、（２−３）「置換されてもよいフェニルカルボニル基」、または（２−４）「置換されてもよいフェニル基」を挙げることができる。
【００２９】
（２−３）の「置換されてもよいフェニルカルボニル基」としては、「置換基を有していないフェニルカルボニル基」か、または「置換基を有するフェニルカルボニル基」を挙げることができる。（２−４）の「置換されてもよいフェニル基」としては、「置換基を有していないフェニル基」か、又は「置換基を有するフェニル基」を挙げることができる。「置換基を有するフェニルカルボニル基」又は「置換を有するフェニル基」の各置換基としては、フェニル基、フェニルカルボニル基、前記のようなアルキル基、前記のようなアルコシキ基又は前記のようなアルキルカルボニル基を挙げることができる。
【００３０】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアルコキシ基」は、（３）「置換基を有しない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」か、または（４）「置換基を有する炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」を意味する。
【００３１】
（３）の「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」としては、前記の（２−１）で述べたアルコキシ基を挙げることができる。（４）の「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数１〜１０個のアルコキシ基」の置換基としては、前記の（１）で述べたアルキル基、（２−２）で述べた炭素原子数２〜６のアルキルカルボニル基、（２−３）で述べた「置換されてもよいフェニルカルボニル基」、（２−４）で述べた「置換されてもよいフェニル基」を挙げることができる。
【００３２】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアルキルカルボニル基」は、（５）「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」、（６）「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」を意味する。
【００３３】
（５）の「置換基を有していない炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル基部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」のアルキル部分としては、前記の（１）で述べたアルキル基を挙げることができる。そして（６）の「置換基を有している炭素原子数１〜１０個の直鎖状または分岐状のアルキル部分を持つ炭素原子数２〜１１個のアルキルカルボニル基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３４】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアリール基」は、（７）「置換基を有していないアリール基」か、又は（８）「置換基を有しているアリール基」を意味する。
【００３５】
（７）の「置換基を有していないアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基等を挙げることができ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、特に好ましくはフェニル基である。（８）の「置換基を有しているアリール基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３６】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアリールオキシ基」は、（９）「置換基を有していないアリール部分を持つアリールオキシ基」か、又は（１０）「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールオキシ基」を意味する。
【００３７】
（９）の「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールオキシ基」のアリール基としては、前記（７）で述べたアリール基を挙げることができる。そして（１０）の「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールオキシ基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００３８】
本発明の製法において、Ｒ1乃至Ｒ8が表わす「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」は、（１１）「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールカルボニル基」か、又は（１２）「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールカルボニル基」を意味する。
【００３９】
（１１）の「置換基を有していないアリール基部分を持つアリールカルボニル基」のアリール基としては、前記の（７）で述べたアリール基を挙げることができる。（１２）の「置換基を有しているアリール基部分を持つアリールカルボニル基」の置換基としては、前記の（２）で述べたアルキル基の置換基を挙げることができる。
【００４０】
Ｒ1乃至Ｒ8は、同一または互いに異なっていてよく、好ましくは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、またはアリールカルボニル基であり、特に好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルカルボニル基である。
【００４１】
本発明の製法において、Ｘが表わすハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子を挙げることができ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。
【００４２】
第１工程では、一般式（１）で表わされるニトロベンゼン誘導体と一般式（２）で表わされるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中で塩基の存在下にて、反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を製造する。
【００４３】
本発明の第１工程で使用される一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体の具体例としては、例えば２−クロロニトロベンゼン、２−ブロモニトロベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、２−ヨ−ドニトロベンゼン、２−クロロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−ヨ−ド−５−メトキシ−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−メチル−ニトロベンゼン、２−ヨ−ド−５−メチル−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−ヨ−ド−５−フェニル−ニトロベンゼン、２−クロロ−５−アセチル−ニトロベンゼン、２−ブロモ−５−アセチル−ニトロベンゼン、２−フルオロ−５−アセチル−ニトロベンゼン又は２−ヨ−ド−５−アセチル−ニトロベンゼンを挙げることができ、好ましくは２−クロロニトロベンゼン、又は２−ブロモニトロベンゼンである。
【００４４】
本発明の製法で使用される一般式（２）で表されるチオサリチル酸誘導体の具体例としては、例えばチオサリチル酸、５−メトキシ−チオサリチル酸、５−メチル−チオサリチル酸、５−フェニル−チオサリチル酸又は５−アセチル−チオサリチル酸を挙げることができ、好ましくはチオサリチル酸又は５−メトキシチオサリチル酸である。
【００４５】
一般式（１）のニトロベンゼン誘導体は、チオサリチル酸誘導体１モルに対して通常０．７〜１０倍モル、特に１．０〜５倍モルの割合になる使用量で用いることが好ましい。
【００４６】
第１工程で使用される溶媒としては、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾリドン等のアミド系有機溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのような脂肪族アルコール系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン系有機溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなアミド系有機溶媒が用いられ、好ましくは水、アミド系有機溶媒、脂肪族アルコール系有機溶媒である。
【００４７】
第１工程の溶媒は、溶媒に対する原料化合物の合計量が、０．０５〜０．８倍量（原料化合物合計重量／溶媒の容量）の範囲の割合になる量で用いることが好ましく、特に０．１〜０．６倍量（原料化合物合計重量／溶媒の容量）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００４８】
第１工程における反応温度は、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは０〜１５０℃の範囲であり、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲である。
【００４９】
第１工程の製造における反応時間は、反応温度によって著しく影響を受けるが、通常は２０時間以内に反応は完結する。
【００５０】
第１工程で好ましく使用される塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはナトリウムメチラートを挙げることができ、特に好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。これら塩基は、原料化合物合計量に対して１〜１０倍モルの範囲の割合になる量で用いることが好ましく、特に１．５〜５倍モルの割合になる量が用いることが好ましい。
【００５１】
第１工程においては、塩基以外に、反応を促進させる添加物を更に加えてもよく、そのような添加物としては、ヨウ化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。この時の添加物の使用量としては、原料化合物合計量に対して、０．０５〜１０モル％（添加物のモル数／原料化合物合計量のモル数）の範囲の割合となる量が好ましく、特に０．１〜５モル％（同）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００５２】
本発明の製法の第１工程で得られる一般式（３）で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体は、前記の一般式（１）で表されるニトロベンゼン誘導体と、一般式（２）で表されるチオサリチル酸誘導体とによって規定されるが、そのような２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体としては、例えば２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−メチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−フェニル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−ニトロ−４−アセチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、および２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを挙げることができ、好ましくは２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、又は２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
【００５３】
第１工程において２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物に酸を添加して酸性とし、析出した結晶を濾別して粗生成物を得る方法や、反応液に水と抽出溶媒（有機溶媒）を添加し、これに酸を添加して水層のｐＨを酸性とする。有機層を減圧濃縮することで粗生成物が得られる。通常はこれらの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。上記の処理において用いる酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、燐酸、又は酢酸である。
【００５４】
本発明の製法における第２工程は、一般式（３）で表わされる２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を、還元して一般式（４）で表わされる２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を製造する方法である。
【００５５】
第２工程において使用される還元剤としては、ニトロ基の一般的な還元に用いられるものであれば特に限定はされないが、好ましくはラネ−ニッケル法（以下反応（Ａ）という）又は第一鉄塩法（以下反応（Ｂ）という）である。
【００５６】
反応（Ａ）：ラネーニッケル法
この方法に使用するラネ−ニッケルの使用量としては、ニッケル量として２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して、通常１．０〜８０重量％であり、好ましくは５．０〜４０重量％である。ラネーニッケルの種類としては１０〜６０％Ｎｉ−Ａｌ合金であり、それに添加物としてＣｒおよびＭｏを含むものを用いてもよい。また安定化ニッケルの使用も可能である。ラネーニッケルの展開方法により収率にさほど影響を与えないが、Ｗ−６の方法（久保 松照夫、小松 信一郎、”ラネ−触媒”、（川研ファインケミカル株式会社）、（昭和４６年５月１０日）、５５頁参照）が最も良い結果を与えた。もちろん、他の展開方法でも十分な活性を示した。反応（Ａ）で反応を行う場合、通常水素加圧下で行うため、オートクレーブ中で反応を行う。水素圧力は高いほど良好な結果を与えるが、通常５〜１００気圧で行う。常圧で反応を行うこともでき、この時は水素を流しながら反応を行う。
【００５７】
反応（Ａ）で使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル又はｎ−ブタノ−ルのような脂肪族アルコール系有機溶媒が好ましい。この溶媒は、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の溶媒に対する割合が、０．０５〜０．６倍量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／溶媒の容量）の範囲になる量が好ましく、特に０．１〜０．６倍量（同）の範囲の割合になる量が好ましい。
【００５８】
反応（Ａ）における反応温度としては、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは２０〜２００℃の範囲であり、特に好ましくは２５〜１５０℃の範囲である。反応時間としては、反応温度や水素圧力によって著しく影響を受けるが、通常は２０時間以内に反応は完結する。
【００５９】
反応（Ａ）において２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮することで粗生成物が得られる。通常はこの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。
【００６０】
反応（Ｂ）：第一鉄塩法
この方法に使用される第一鉄塩としては、例えば硫酸第一鉄類又は塩化第一鉄を挙げることができ、これらは水和物もしくは無水物のいずれの状態で用いられてもよく、好ましくは硫酸第一鉄・７水和物、無水塩化第一鉄、塩化第一鉄・４水和物又は塩化第一鉄・ｎ水和物である。これらの使用量としては、鉄量として２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体に対して０．１〜３０倍重量の範囲内の量であり、好ましくは０．５〜１０倍重量の範囲内の量である。
【００６１】
反応（Ｂ）で使用される溶媒としては、通常、水とアンモニア水の混合溶媒を用いる。用いるアンモニア水は通常、濃アンモニア水（アンモニア濃度２５〜２８ｗｔ％）を用いて行うが、含有しているアンモニア量さえ十分であれば、より低濃度のアンモニア水を用いたり、水にアンモニアガスを吹き込んだものを用いたりしてもよい。水は、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の水に対する量が、０．０１〜０．４倍当量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／水の容量）の範囲の割合になる量であることが好ましく、特に０．０２〜０．２倍当量（同）の範囲の割合になる量が好ましい。アンモニアは、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体のアンモニアに対する使用量が、０．００５〜０．５倍当量（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体重量／アンモニアの重量）の範囲の割合になる量となるように用いることが好ましく、特に０．０１〜０．５倍当量（同）の割合になる量が好ましい。
【００６２】
反応（Ｂ）における反応温度としては、通常使用する溶媒の沸点までの温度であればよいが、好ましくは２０〜１００℃の範囲であり、特に好ましくは４０〜９０℃の範囲である。反応時間としては、反応温度によって著しく影響を受けるが、通常は２時間以内に反応は完結する。
【００６３】
反応（Ｂ）において２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせて、例えば反応混合物を濾過し、濾液に酸を添加して水層のｐＨを酸性とする。有機層を減圧濃縮することで粗生成物が得られる。通常はこの状態で次工程に用いても問題ないが、更に精製するには、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作によって精製すればよいが、精製法については各化合物について適宣選択すればよい。上記の酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、燐酸又は酢酸である。
【００６４】
本発明の製法の第２工程で得られる一般式（４）で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体は、前記の一般式（３）で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体によって規定され、このような２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体としては、例えば２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−メチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−フェニル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−４−アセチル−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、および２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドを挙げることができ、好ましくは２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、又は２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドである。
【００６５】
本発明の製法における第３工程は、一般式（４）で表わされる２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合して、一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法である。
【００６６】
第３工程の反応は、無溶媒で行ってもよいが、好ましくは疎水性で、かつ反応に不活性な溶媒を用いる。このような溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化物系溶媒、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の環状炭化水素系溶媒又は酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ブチル等の脂肪族エステル系溶媒等を挙げることができ、特に好ましくはトルエン、キシレン、又は１，２−ジクロロベンゼンである。
【００６７】
第３工程で使用される溶媒の使用量としては特に限定はないが、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の重量に対する溶媒の体積比（Ｗ／Ｖ％）が、例えば３％以上を挙げることができ、好ましくは４％〜４０％の範囲である。また反応速度や転化率を高めるために、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて共沸脱水操作（副生する水を除去しながら環流をする）を行ってもよい。第３工程での反応温度としては、前述した有機溶媒の沸点以下であれば特に限定することはないが、好ましくは１００℃〜２００℃程度である。
【００６８】
第３工程で得られる一般式（５）で表されるジベンゾチアゼピン誘導体は、前記の一般式（４）で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体によって規定され、そのような目的物のジベンゾチアゼピン誘導体としては、例えばジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−メチル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−フェニル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、８−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを挙げることができ、好ましくはジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンである。
【００６９】
第３工程における精製法としては、反応混合物を冷却すればジベンゾチアゼピン誘導体が結晶として析出してくる。従ってこの結晶を濾取することで高純度のジベンゾチアゼピン誘導体を得ることができる。更に精製が必要な場合には、再結晶を行うか、カラムクロマトグラフィーを用いればよい。
【００７０】
本発明の好ましい態様は、以下のとおりである。
（１）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、ニトロベンゼン誘導体が、２−クロロニトロベンゼン、又は２−ブロモニトロベンゼンであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（２）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、チオサリチル酸誘導体が、チオサリチル酸又は５−メトキシチオサリチル酸であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７１】
（３）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、塩基が炭酸カリウムであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（４）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、又は２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（５）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第１工程の溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７２】
（６）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第２工程の反応（Ａ）で用いる還元剤がラネ−ニッケルまたは硫酸第一鉄・７水和物であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（７）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第２工程の反応（Ａ）で用いる還元剤がラネ−ニッケルで、溶媒がメタノ−ル又はｎ−ブタノ−ルであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（８）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、第２工程の反応（Ｂ）で用いる還元剤が硫酸第一鉄・７水和物で、溶媒が２８％アンモニア水溶液であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７３】
（９）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
（１０）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、ジベンゾチアゼピン誘導体がジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンであるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７４】
（１１）本発明のジベンゾチアゼピン誘導体の製法において、ニトロベンゼン誘導体が、２−クロロニトロベンゼン、もしくは２−ブロモニトロベンゼンであり、チオサリチル酸誘導体が、チオサリチル酸もしくは５−メトキシチオサリチル酸であり、塩基が炭酸カリウムであり、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、もしくは２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドであり、第１工程の溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体が、２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド、もしくは２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドであり、ジベンゾチアゼピン誘導体がジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オン、又は２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンであり、第２工程の反応（Ａ）で用いる還元剤がラネ−ニッケルで、溶媒がメタノ−ルもしくはｎ−ブタノ−ルであり、第２工程の反応（Ｂ）で用いる還元剤が硫酸第一鉄・７水和物で、溶媒が２８％アンモニア水溶液であるジベンゾチアゼピン誘導体の製法。
【００７５】
【発明の効果】
本発明のジベンゾチアゼピンの製造方法によれば、ニトロベンゼン誘導体とチオサリチル酸誘導体とを、塩基の存在下に反応させて、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、還元して得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体生成させた後、脱水縮合を行なうことにより、医薬品の中間体として有用である前記一般式（５）で表わされるジベンゾチアゼピン誘導体を、高収率かつ簡単な操作で製造することができる。
【００７６】
【実施例】
次に、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明の製法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７７】
［実施例１］
２−クロロニトロベンゼン９４．５ｇ（０．６０モル）と炭酸カリウム１５９．０ｇ（１．１５モル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに加えて溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。得られたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、チオサリチル酸７７．１ｇ（０．５０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに溶解したものを滴下し、７０℃で６時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に、水８００ｍｌと酢酸エチル７００ｍｌとを加えた。分離した水層に氷４００ｇと濃塩酸１９４ｍｌとを加えて水層のｐＨを酸性とした後、この溶液を室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して、黄色粉末の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３４．０ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率＝９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝７．１〜８．３（ｍ，８）、１３．１〜１３．５（ｂｒ，１）
【００７８】
［実施例２］
２−クロロニトロベンゼン９４．５ｇ（０．６０モル）と炭酸カリウム１５９．０ｇ（１．１５モル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに加えて溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。得られたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、チオサリチル酸７７．１ｇ（０．５０モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに溶解したものを滴下し、７０℃で６時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液に、水２００ｍｌと濃塩酸１９４ｍｌとを加えて水層のｐＨを酸性とした後、この溶液を室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して、黄色粉末の２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１２３．０ｇ（０．４５モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率＝９０％）
【００７９】
［実施例３］
実施例１の２−クロロニトロベンゼンの代わりに２−ブロモニトロベンゼンを使用し、その使用量を１２１．２ｇ（０．６０モル）とした他は全て実施例１と同様の操作を行って、２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３４．０ｇ（０．４９モル）を得た。（チオサリチル酸に対する収率＝９８％）
【００８０】
［実施例４］
実施例１のチオサリチル酸の代わりに５−メトキシチオサリチル酸を使用し、その使用量を９３．８ｇ（０．５０モル）とした他は全て実施例１と同様の操作を行って、２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１３７．３ｇ（０．４５モル）を得た。（５−メトキシチオサリチル酸に対する収率＝９０％）
融点；１８５〜１８７℃
【００８１】
［実施例５］
３００ｍｌのオートクレーブ内に、ラネーニッケル（５０％合金としてＮｉ量４ｇ）、実施例１と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１３．８ｇ（０．０５モル）とメタノール１００ｍｌとを加え、水素圧２０気圧とした後、室温で５時間撹拌して反応させた。
得られた反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド１１．３ｇ（０．０４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝５．０〜５．９（ｂｒ，２）、６．５〜８．１（ｍ，８）、１２．８〜１３．５（ｂｒ，１）
【００８２】
［実施例６］
ラネーニッケル（５０％合金としてＮｉ量１ｇ）と実施例１と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド４．０ｇ（１４．５ミリモル）とを、ｎ−ブタノール５０ｍｌに懸濁してｎ−ブタノール懸濁液を得た。得られたｎ−ブタノール懸濁液に、水素吹き込みながら１００℃で１５時間撹拌して反応させた。
得られた反応懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド３．２４ｇ（１３．２ミリモル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９１％）
【００８３】
［実施例７］
実施例１と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２．７５ｇ（１０．０ミリモル）を濃アンモニア水溶液（アンモニア濃度＝２８重量％）４０ｍｌに溶解して、アンモニア混合液を得た。得られたアンモニア混合液に、硫酸第１鉄７水和物２１．６ｇ（７７．８ミリモル）を水７０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、８０℃で１０分間加熱して反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を３０ｍｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル７０ｍｌと酢酸２ｍｌとを加えた。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２．３３ｇ（９．５０ミリモル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９５％）
【００８４】
［実施例８］
実施例４と同様の方法で得られた２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１５．２ｇ（０．０５モル）を使用した他は全て実施例６と同様の操作を行って、無色粉末の２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド１２．７ｇ（０．４６モル）を得た。（２−ニトロ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９２％）
融点；１５０〜１５１℃
【００８５】
［実施例９］
実施例５と同様の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をトルエン３００ｍｌに溶解し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を２０時間環流して反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶濾過した。得られた濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として１５．７ｇ（０．０６９モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝６９％）
融点；２５９〜２６０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝７．０５〜７．８０（ｍ，８）、１０．７（ｓ，１）
【００８６】
［実施例１０］
実施例５と同様の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド２４．５ｇ（０．１０モル）をトルエン３００ｍｌに溶解し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を２０時間共沸脱水（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いる）しながら環流を行って反応させた。
得られた反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶濾過した。得られた濾取物を乾燥させて、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として１８．２ｇ（０．０８０モル）を得た。（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝８０％）
【００８７】
［実施例１１］
実施例１０の反応溶媒をキシレンに代えて、反応時間を１５時間とした他は、実施例１０と同様に反応を行い、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２２．３ｇを得た。（０．０９８モル）（２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９８％）
【００８８】
［実施例１２］
実施例８と同様の方法で得られた２−アミノ−２’−カルボキシ−４’−メトキシ−ジフェニルスルフィド２７．５ｇ（０．１０モル）を用いて実施例１１と同様に反応を行い、２−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１、４〕チアゼピン−１１−オンを無色針状結晶として２３．６ｇ（０．０９２モル）を得た。（２−アミノ−４−メトキシ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィドに対する収率＝９２％）
融点；２２０〜２２３℃
Claims (3)
- 一般式（１）：
で表されるニトロベンゼン誘導体と、
一般式（２）：
で表されるチオサリチル酸誘導体とを、水、アミド系溶媒、脂肪族アルコール系溶媒、およびケトン系溶媒からなる群より選ばれる溶媒中で塩基の存在下にて反応させて、
一般式（３）：
で表される２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−ニトロ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を還元して、
一般式（４）：
で表される２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を生成させた後、該２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体を脱水縮合することを特徴とする、
一般式（５）：
- 一般式（１）のニトロベンゼン誘導体と一般式（２）のチオサリチル酸誘導体との反応に用いる溶媒が、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン、ジメチルイミダゾリドン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、およびベンゾニトリルからなる群より選ばれる溶剤である請求項１に記載のジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法。
- 一般式（４）の２−アミノ−２’−カルボキシ−ジフェニルスルフィド誘導体の脱水縮合を有機溶媒中にて行なう請求項１もしくは２に記載のジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法。
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| JP4688383B2 (ja) * | 1999-07-09 | 2011-05-25 | 宇部興産株式会社 | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| JP2011126887A (ja) * | 2011-01-11 | 2011-06-30 | Ube Industries Ltd | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
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1998
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