KR960007088B1 - 티아제핀 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

티아제핀 화합물의 제조방법
본 발명은 항도파민 활성을 갖는 티아제핀 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 그의 염에 관한 것으로서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 항도파민 활성을 나타내며, 따라서, 예를 들면 항정신질환제로서 또는 활동항진 치료용으로 사용될 수 있다:
Figure kpo00001
상기 화합물은 기타 항정신질환제 또는 신경이완제를 사용할 때 나타날 수도 있는 부작용들인 급성 근긴장이상, 급성 운동장해, 의사 파킨슨증후군 및 만발성 운동장해와 같은 부작용을 실질적으로 감소시키는 항정신질환제라는 측면에서 관심이 고조되고 있다. 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은 영국 특허 출원 제8607684호에 기술되어 있으며, 이의 각종 제조 방법 또한 상기 문헌에 기술되어 있다.
본 발명은 개량된 식 (Ⅰ) 화합물의 제조 방법의 발견을 기초로 한 것으로서, 상기 방법에는 화합물 2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-피레파진(HEEP)을 제조 및 정제하는 단계가 필요하지 않다. 또한, 본 발명의 방법은 카르복시에틸 피페라진을 사용할 필요가 없으며, 그 결과 식 (Ⅰ) 화합물의 제조원가를 크게 감소시킨다. 2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-피페라진(HEEP)의 통상적인 제조 방법에는 카르복시에틸 피페라진이 사용되어 왔으며, 이어서 상기 생성물을 11-클로로-디벤조[b,f][1,4]티아제핀과 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 수득하였다.
본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물과 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 경우에, 수득된 식(Ⅰ)의 화합물이 염기나 염이 필요할 때에는 수득된 염기 상태의 식(Ⅰ) 화합물을 산과 반응시켜 염을 생성시키고, 식(Ⅰ)의 화합물이 염으로서 수득되었으나 염기가 필요하다면 수득된 염형태의 식(Ⅰ) 화합물을 염기, 바람직하게는 강염기와 반응시켜 상술한 식(Ⅰ) 화합물을 염기로 수득하는 것을 특징으로 한다 :
Figure kpo00002
상기 식에서, X는 음이온 상태로 제거가능한 원자 또는 기이다.
상기 강염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 사용하는 것이 바람직하다.
식(Ⅲ)의 화합물로는 X가 메실옥시 또는 토실옥시기, 바람직하게는 할로겐, 가장 바람직하게는 염소원자인 화합물을 사용하는 것이 유리하다.
상기 반응은 용매, 바람직하게는 벤젠, 특히 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소의 존재하에 수행하는 것이 용이하다. 특히 상기 용매들은 반응 혼합물로부터 불순물들을 제거하는데 도움이 되므로 바람직하다. 기타 다른 바람직한 용매로는 극성 유기용매, 보다 바람직하게는 알콜, 특히 C1-C6알칸올(예; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올) 및 이들의 이성질체(특히, 이소부탄올), 그중에서도 n-프로판올을 들 수 있다. 또 다른 유용한 용매로는 비양성자성 용매(aprotic solvent), 예를 들면 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 N-메틸 피롤리돈을 사용할 수도 있다. 또한 t-부틸 메틸 에테르 및 t-아밀 메틸 에테르와 같이 비점이 50℃ 이상인 디(C1-6)알킬 에테르류 및 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 시클릭알킬 에테르류를 용매로서 사용하는 것도 편리하다.
필요에 따라, 극성 유기 용매 및 비양성자성 용매의 적절한 혼합물을 사용할 수도 있다.
식(Ⅱ)의 화합물을, 이하에 기술하는 바와 같이 염의 형태로 사용하는 경우에는 용매로서 디메틸포름아미드, 바람직하게는 N-메틸 피롤리돈을 단독으로 사용하는 것이 유리하고, 더욱 바람직하게는 상술한 용매들중 임의의 것과 공용매로서 상기 N-메틸 피롤리돈을 사용하는 것이다. 염기 형태의 식(Ⅱ) 화합물을 사용하는 경우에 있어서는 상술한 용매들중 임의의 것을 단독 사용하는 것이 편리하나, 부가적으로 공용매로서 디메틸포름아미드, 또는 특히 N-메틸 피롤리돈을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 공용매로서 N-메틸 피롤리돈을 사용하고, 용매로서 톨루엔을 사용하는 것이다.
필요에 따라, 식(Ⅱ)의 화합물을 염의 형태로 사용할 수도 있으나, 염으로 사용하는 경우에 있어서는 상기 염을 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키기 전에 염기, 바람직하게는 앞서 예시한 바 있는 강염기로 처리하여 상응하는 유리 염기를 수득하여 사용한다.따라서, 예를 들면 상기 처리 반응은 동일계에서 수행할 수 있다. 그러나, 상기 처리 반응은 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 보다 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에서 실시하는 것이 유리하다.
상기 반응 혼합물에 부가적으로 알칼리 금속 할로겐화물, 유리하게는 촉매량의 알칼리 금속 할로겐화물을 임의로 첨가할 수 있다. 상기 알칼리 금속 할로겐화물로는 요오드화나트륨이 바람직하다. 이와 같이 알칼리 금속 할로겐화물을 첨가함으로써 식(Ⅲ)의 X를 할로겐, 바람직하게는 요오드로 전환시켜 식(Ⅱ)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물의 반응을 촉진시킨다.
상기 반응은 주변 온도 또는 고온, 바람직하게는 주변 온도와 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도, 보다 바람직하게는 환류 온도에서 수행하는 것이 용이하고, 긴 시간 동안, 바람직하게는 15-30시간, 보다 바람직하게는 약 24시간 동안 실시하는 것이 유리하다.
본 발명 방법에 따라 제조되는 식(Ⅰ) 화합물의 염은 약학적 활성을 갖는 염이 바람직하지만, 기타 다른 염들도 제조될 수 있다. 이처럼 다른 염들은, 예컨대 식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적 활성을 갖는 거의 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 유용한 염으로서는 당해 기술 분야에 공지되어 있는 약학적 활성을 갖는 염들로부터 선택할 수 있으며, 예를 들면 식(Ⅰ)의 화합물을 유용한 산, 예를 들면 염산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 인산, 메탄술폰산 및 황산과 같은 산과 반응시킴으로써 수득할 수도 있다.
식(Ⅱ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅳ)의 11-치환된-디벤조[b,f][1,4]티아제핀과 피페라진의 반응 생성물인 것이 바람직하다:
Figure kpo00003
상기 식에서, Y는 음이온으로서 제거가능한 원자 또는 기이다. 사용가능한 식(Ⅳ) 화합물의 예로는 Y가 알콕시, 알킬티오 또는 술포노닐옥시기인 화합물을 들 수 있다. 따라서 Y는, 예컨대 C1-6알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 또는 C1-6알킬티오, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오를 나타낼 수 있거나, 또는 Y는 메실옥시 또는 토실옥시기일 수도 있다. Y가 할로겐원자, 예를 들면 브롬, 특히 염소인 것이 바람직하다. 상기 반응은 주변온도 또는 고온, 바람직하게는 주변온도와 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도, 보다 바람직하게는 환류온도에서, 불활성 유기용매, 바람직하게는 크실렌 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에서 수행하는 것이 좋다. 또한, 상기 반응은 2-15시간, 바람직하게는 3-10시간, 보다 바람직하게는 약 5시간 동안 실시하는 것이 좋다.
식(Ⅳ)의 화합물은 당해 기술 분야에 공지되어 있는 유사한 방법들을 이용하여 제조할 수 있으며, Y가 할로겐인 화합물은 하기 구조식(Ⅴ)의 디벤죠[b,f][1,4]티아제핀-11(10-H)온을 할로겐화제, 바람직하게는 오할로겐화인 또는 옥시할로겐화인(POHal3)과 반응시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다 :
Figure kpo00004
상기 할로겐화물은 예컨대 염소 또는 브롬에서 선택되고, 특히 염소가 바람직하다. Y가 염소 원자인 식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 할로겐화제로서는 옥시염화인(POCl3)이 바람직하다. Y가 브롬 원자인 식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에 있어서는, 할로겐화제는 오브롬화인이 바람직하다. 상기 반응은 N,N-2치환 아닐린, 바람직하게는 N,N-디(C1-6알킬)치환 아닐린, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸아닐린 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 반응온도는 고온, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도가 좋고, 반응 시간은 3-15시간, 바람직하게는 4-10시간, 보다 바람직하게는 6시간이 적당하다.
식(Ⅴ)의 화합물은 당해 기술 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들면 제이. 쉬무츠(J. Schmutze)등에 의해 발표된 방법[Helv Chim Acta, 48권, 336페이지(1965년)]을 이용하여 제조할 수 있으며, 바람직하게는 하기 구조식(Ⅵ),(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물로부터 선택된 화합물을 고리화시킴으로서 식(Ⅴ) 의 화합물을 제조할 수도 있다 :
Figure kpo00005
상기 식에서, OR 및 OR1은 음이온으로서 제거가능한 기이다.
상기 고리화 반응은 산성조건하, 바람직하게는 황산 또는 인산, 예를 들면 진한 황산, 보다 바람직하게는 폴리인산의 존재하에서, 고온, 바람직하게는 60-120℃, 특히 95-105℃의 온도로 약 4-8시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 수행하는 것이 유리하다.
식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물에서, R 및 R1은, 예를 들면 수소, C1-6알킬 또는 임의 치환된 페닐일 수 있다. R은 메틸 또는 에틸이 바람직하고, R1은 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 가장 바람직한 것은 페닐이다.
식(Ⅷ)의 화합물은, 예를 들면 2-아미노디페닐술피드 및 페닐 클로로포르메이트의 반응에 의해 수득될 수 있다.
이하에는 비-제한적인 실시예들에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하며, 이들 실시예에서 사용된 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.
[실시예 1]
(a) 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐] -디벤조[b,f][1,4]티아제핀
11-피페라지닐디벤조[b,f][1,4]티아제핀 디히드로클로라이드(25밀리몰), 탄산나트륨(150밀리몰), 요오드화나트륨(1밀리몰) 및 2-클로로에톡시에탄올(27밀리몰)을 n-프로판올(60㎖)과 N-메틸 피롤리돈(15㎖)과 함께 배합하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열시켰다. 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물(2×250㎖)로 세척했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에탄올에 용해시키고, 푸마르산(14밀리몰)으로 처리하였다. 이 생성물을 78%의 수율로 헤미-푸마레이트염으로서 분리하였다(융점 172-173℃). 출발 물질로서 사용된 티아제핀 유도체의 제법은 다음과 같다.
(b) 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀
피페라진(1,7몰)을 따뜻한 톨루엔(약 50℃)(750㎖)에 용해시키고, 11-클로로-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 상기 온도로 5시간 동안 유지시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 피페라진 히드로클로라이드를 제거하고, 유기상을 물로 수회 세척하여 과량의 피페라진을 제거하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에서 제거하여 오일상 생성물을 수득하였다. 상기 오일을 에탄올에 용해시키고, 에탄올에 용해된 염화수소 용액으로 처리하였다.
11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 약 88%의 수율로 디히드로클로라이드염으로 수득하였다.
융점 103-105°(연화), 135-140℃(분해)
(c) 11-클로로-디벤조[b,f][1,4]티아제핀
자기 교반 막대 및 질소유입구를 구비한 환류 응축기를 장치한 2ℓ들이 둥근바닥 플라스크에 115.0g(0.506몰)의 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11(10-H)온, 옥시염화인 700㎖(7.5몰) 및 N,N-디메틸아닐린 38.0g(0.313몰)을 투입하였다. 가열 맨틀을 이용하여 상기 회색 현탁액을 6시간 동안 완만하게 환류가열한 후, 생성된 호박색 용액을 실온(약 18-25℃)으로 냉각시킨 다음, 실리카 겔 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하고, 에테르-헥산(1 : 1)으로 전개하고 자외선으로 검출하였다. 분석결과, Rf=0.70에서 목적하는 아미노 클로라이드가 나타났고, 출발 락탐은 나타나지 않았다.
과량의 옥시염화인을 회전 증발기를 사용하여 진공중에서 제거하였다. 갈색 시럽상 잔류물을 톨루엔 1500㎖에 용해시키고, 빙수 혼합물 500㎖로 처리한 후, 30분간 교반하였다. 톨루엔층을 분리하여 물 200㎖로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 회전 증발기를 이용하여 여액을 진공중에서 농축시킨 결과 담황색 고체상의 미정제(crude) 아미노 클로라이드를 수득하였다: 115.15g(92.6% 수율) : 융점(mp) 106-108℃.
(d) 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11(10-H)온
폴리인산(1.2몰)을 65℃로 가열하고, 교반하에 페닐 2-(페닐티오)페닐 카르바메이트(0.16몰)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃±5℃로 가열하고, 상기 온도로 6시간 동안 유지시킨 후, 약 80℃로 냉각시킨 다음, 물(1.5ℓ)을 서서히 첨가하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 회백색 고체를 수득하였고, 상기 고체를 소량의 아세톤으로 세척한 다음 건조시켰다. 수율은 약 87%이었다.
(e)페닐 2-(페닐티오)-페닐카르바메이트
2-아미노 디페닐술피드(0.4몰)를 톨루엔(500㎖)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 상기 교반 용액에 톨루엔(50㎖)에 용해된 페닐 클로로 포르메이트(0.24몰)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 첨가를 완결시킨 후, 톨루엔(50㎖)에 용해된 페닐 클로로포르메이트(0.24몰)와 수산화나트륨(0.3몰) 및 탄산나트륨(0.35몰)의 수용액(200㎖)을 동시에 첨가한다.
첨가를 완결시킨 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 수성상을 기우려 따라 제거하고, 유기상을 묽은 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 톨루엔을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 재결정하여 약 90%의 수율로 우레탄을 수득하였다.
[실시예 2]
(a) 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]-디벤조[b,f][1,4]티아제핀
11-피페라지닐디벤조[b,f][1,4]티아제핀(0.1몰), 탄산나트륨(0.18몰), 요오드화나트륨(0.016몰) 및 2-클로로에톡시에탄올(0.108몰)을 톨루엔(250㎖) 및 N-메틸피롤리돈(55㎖)과 함께 배합하였다. 이 반응 혼합물 24시간에 걸쳐 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(1×175㎖, 2×60㎖)로 수세했다. 유기상을 공비증류하여 건조시켰다. 에탄올(110㎖)에 용해된 푸마르산(0.06몰) 용액을 60-70℃에서 톨루엔 용액에 첨가했다. 냉각시킴으로써 헤미푸마레이트를 결정으로 석출하였고, 이를 여과하여 75%의 수율로 분리시켰다. 융점 172-173℃
(b) 11-피페라지닐디벤조[b,f][1,4]티아제핀
11-피페라지닐디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 실시예 1에 기술한 바대로 제조하되, 단계(b)의 생성물을 디히드로클로라이드염의 형태로 분리하지 않고, 단계(a)의 오일 형태로 직접 사용하였다.

Claims (11)

  1. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 그 결과 수득한 하기구조식(Ⅰ)의 화합물이 염기로서 수득되었으나 염이 필요한 경우에는 수득된 염기 형태의 식(Ⅰ)의 화합물을 산과 반응시켜 염을 수득하고; 식(Ⅰ)의 화합물이 염으로서 수득되었으나 염기가 필요한 경우에는 수득된 염형태의 식(Ⅰ)의 화합물을 염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
  2. 제 1 항에 있어서, X가 할로겐 원자 또는 메실옥시 또는 토실옥시기인 식(Ⅲ)의 화합물을 사용하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 염소원자인 식(Ⅲ)의 화합물을 사용하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 반응을 주변온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 반응을 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 반응을 방향족 탄화수소, 극성 유기 용매 또는 비양성자성 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 반응을 비점이 50℃를 초과하는 디(C1-6알킬), C1-6알칸올 또는 디메틸포름아미드, 부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-메틸 피롤리돈, 테트라히드로푸란 또는 디옥산의 존재하에서 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 반응을 벤젠, 톨루엔 n-프로판올, 이소부탄올, t-부틸 메틸 에테르, t-아밀 메틸 에테르 또는 에틸 아세테이트의 존재하에서 수행하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 반응을 톨루엔 및 N-메틸 피롤리돈의 존재하에서 수행하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 반응을 부가적으로 알칼리 금속 할로겐화물이 존재하는 조건하에서 수행하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 반응을 요오드화나트륨의 존재하에서 수행하는 방법.
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