PL189333B1 - Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL189333B1 PL189333B1 PL97320555A PL32055597A PL189333B1 PL 189333 B1 PL189333 B1 PL 189333B1 PL 97320555 A PL97320555 A PL 97320555A PL 32055597 A PL32055597 A PL 32055597A PL 189333 B1 PL189333 B1 PL 189333B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- group
- alkanol
- sodium
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 peroxide salt Chemical class 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 3
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVMAXIWRKVCCRS-UHFFFAOYSA-N sodium;cyclohexylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C1CCCCC1 UVMAXIWRKVCCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 1-Methylcyclohexanol Chemical compound CC1(O)CCCCC1 VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- NOTVAPJNGZMVSD-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical class [K]O[K] NOTVAPJNGZMVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- XROWMBWRMNHXMF-UHFFFAOYSA-J titanium tetrafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Ti+4] XROWMBWRMNHXMF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHQZZUEERVIGQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-3-octanol Chemical compound CCC(C)(O)CCCC(C)C DLHQZZUEERVIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GYIWFHXWLCXGQO-UHFFFAOYSA-N barium(2+);ethanolate Chemical compound [Ba+2].CC[O-].CC[O-] GYIWFHXWLCXGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QKEOZZYXWAIQFO-UHFFFAOYSA-M mercury(1+);iodide Chemical compound [Hg]I QKEOZZYXWAIQFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAYQKAPOTVSWLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)OC QAYQKAPOTVSWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMPSVOPLDKKRH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(=O)OC WEMPSVOPLDKKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N silicon tetrabromide Chemical compound Br[Si](Br)(Br)Br AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N sodium;ethanol;ethanolate Chemical compound [Na+].CCO.CC[O-] GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-di- hydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu o wzorze l znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie cyklizacji w obecnosci zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci nadtlenku wodoru lub soli nadtlenowej, po czym ewentualnie zobojetnia sie mieszanine reakcyjna, przy czym jako zasade stosuje sie zwiazek wybrany z grupy obejmujacej sole metali i C 1-C 1 2 -alkanolu, C3-C 1 2-cykloalkanolu, (C3-C8-cykloalkilo)- -C 1 -C6-alkanolu, amoniaku, C 1 -C 1 2 -alkiloaminy, d i(C 1- C 1 2 -alkilo)am iny, C 3-C8-cykloalkiloammy, N-(C3-C8-cyklo- alkilo)-N-(C1-C 1 2 -alkilo)aminy, di(C3 -C8 -cykIoalkilo)aminy, (C3-C8-cykloalkilo)-C 1 C6-alkiloaminy, N-(C3-C8-cyklo- alkilo)-C1 -C6-alkilo-N-(C1 -C 1 2 -alkilo)aminy, N-(C3 -C8-cykloalkilo)-C1 -C6-alkilo-N-(C3-C8-cykloalkilo)aminy, di[(C3-C8- -cykloalkilo)-C1 -C6-alkilo]aminy i heterocyklicznych amin wybranych z grupy obejmujacej imidazol, triazol, pirolidyne, piperydyne, heptametylenoimine, morfoline, tiomorfoline i 1-(C 1 -C 4-alkilo)piperazyne, oraz wodorki, wodorotlenki i tlenki metali, przy czym w wyzej wymienionych zwiazkach metale sa wybrane z grupy obejmujacej lit, sód, potas, rubid, cez, beryl, magnez, wapn, stront i bar, a jako rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik wybrany z grupy obejm u- jacej C 1 -C1 2 -alkanol, C3-C 1 2 -cykloalkanol, (C3-C8-cykloalkilo)-C1 C6-alkanol, C3-C9 )-alkanon, C4-C 1 0 -cykloalkanon, eter C 5-C 1 2 -alkilowy, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran, 1,4-di- oksan, benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, dichlorobenzen, acetonitryl, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, dimetyloforma- mid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirolidyn-2-on, pirydyne i wode oraz ich mieszaniny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie.
5-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on znany jako sildenafil ujawniony po raz pierwszy w EP-A-0463756, okazał się szczególnie użyteczny w leczeniu, między innymi, zaburzeń wzwodu u samców (patrz WO-A-94/28902).
Nieoczekiwanie okazało się, że sposób według wynalazku umożliwia wytwarzania sildenafilu ze znacznie wyższą wydajnością niż sposób ujawniony w EP-A-0463756, przy czym ten cenny produkt można otrzymać bezpośrednio i o jakości klinicznej, co czyni zbędnym stosowanie etapów oczyszczania. Przez sildenafil o jakości klinicznej rozumie się produkt dostatecznie czysty by podawać go ludziom.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu o wzorze
polega na tym, ze związek o wzorze 2 ch3ch2o ch3
H.NOC
CONH \ ch2ch2ch3
SO,N
NCF
189 333 poddaje się cyklizacji w obecności zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności nadtlenku wodoru lub soli nadtlenowej, po czym ewentualnie zobojętnia się mieszaninę reakcyjną, przy czym jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej sole metali i Ci-C 12-alkanolu, C 3-C i2-cykloalkanolu, (C3-C 8-cykloalkilo)-C1-C 6-alkanolu, amoniaku, Ci-C12-alkiloaminy, di(Ci-Ci2-alkilo)aminy, C3-Cs-cykloalkiloaminy, N-(C3-C8-cykloalkilo)-N-(Ci-C i2-alkilo)aminy, di(C3-C8-cykloalkilo)aminy, (C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkiloaminy, N-(C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkilo-N-(Ci-Ci2-alkilo)aminy, N-(C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkilo-N-(C 3-C 8-cykloalkilo)aminy, di[(C 3-C 8-cykloalkilo)-Ci-C 6-alkilo] aminy i heterocyklicznych amin wybranych z grupy obejmującej imidazol, triazol, pirolidynę, piperydynę, heptametylenoiminę, morfolinę, tiomorfolinę i 1-(Ci-C4-alkilo)piperazynę; oraz wodorki, wodorotlenki i tlenki metali, przy czym w wyżej wymienionych związkach metale są wybrane z grupy obejmującej lit, sód, potas, rubid, cez, beryl, magnez, wapń, stront i bar; a jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej Ci-C 12-alkanol, C 3-C12-cykloalkanol, (C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, C4-Cio-cykloalkanon, eter C5-C 12-alkilowy, i,2-dimetoksyetan, i,2-dietoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran, i,4-dioksan, benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, dichlorobenzen, acetonitryl, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirolidyn-2-on, pirydynę i wodę oraz ich mieszaniny.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i Ci-C 12-alkanolu, C3-Ci2-cykloalkanolu lub (C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkanolu; sole metali alkalicznych i amoniaku, N-(sec- lub t-C3-C6-alkilo)-N-(n-, sec- lub t-C3-C6-alkilo)aminy, C3-C8-cykloalkiloaminy, N-(C3-C8-cy-kloalkilo)-N-(n-, sec- lub t-C3-C6-alkilo)aminy, di(C3-C8-cykloalkilo)aminy lub 1 -metylopi-perazyny; wodorki, wodorotlenki i tlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych; oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, 2-propanol, drugorzędowy lub trzeciorzędowy C4-C 12-alkanol, C3-C 12-cykloalkanol, trzeciorzędowy C4-C 12-cykloalkanol, drugorzędowy lub trzeciorzędowy (C3-C7-cykloalkilo)-C2-C6-alkanol, C3-Ćę-alkanon, i,2-dime-toksyetan, i,2-dietoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran, i,4-dio-ksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydynę i wodę oraz ich mieszaniny.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 50 - I70°C przez 3-I70 godzin, a ilość użytej zasady wynosi i,0 - 5,0 równoważników molowych.
Korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej sole litowe, sodowe lub potasowe Ci-C 12-alkanolu, C4-Ci2-cykloalkanolu, amoniaku, cykloheksyloaminy lub 1 -metylopiperazyny, wodorek litowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy i tlenek barowy, oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, trzeciorzędowy C4-Cio-alkohol, trzeciorzędowy C6-C8-cykloalkanol, tetrahydrofuran, i,4-dioksan i acetonitryl. Reakcję prowadzi się w temperaturze 60 - I05°C, a zasady używa się w ilości 1,1 -2,0 równowżzników molowych.
Jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej Ci-C ^-alkoholan, wodorek litowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, amidek sodowy i cykloheksyloamidek sodowy, oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, t-butanol, alkohol t-umylow-y, 1-metylocykloheksazol, tetrahydrofuran i i,4-dioksan. Reakcję prowadzi się w ciągu 3-60 godzin.
Najkorzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej etanolan sodowy, t-butanolan sodowy, t-butanolan potasowy i wodorek sodowy, oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, t-butanol, alkohol t-amylowy i tetrahydrofuran
Wynalazek dotyczy również nowych związków pośrednich, tj. nowego bis-amidu o wzorze 2
189 333
oraz nowego związku o wzorze 5
oraz jego podwójnej soli będącej chlorowodorkiem i soli trietyloaminy, albo jego estru Ci-C4-alkilowego.
Reakcja cyklizacji związku o wzorze 2 z wytworzeniem związku o wzorze 1 zachodzi z wydajnością do 95%. Tak więc całkowita wydajność wytwarzania związku o wzorze 1 w przeliczeniu na pochodną kwasu benzoesowego o wzorze 3 jako związku wyjściowego, w zalezności od tego czy stosuje się jedno- czy dwustopniową procedurę sulfonylowania, wynosi odpowiednio aż 51,7% lub 47,8%. Jest to znacznie wyższa wydajność w porównaniu z wydajnością sposobu znanego z EP-A-0463756, w którym całkowita wydajność związku o wzorze 1 w przeliczeniu na chlorek 2-etoksybenzoilu (a zatem także na związek o wzorze 3, przy założeniu, że chlorek kwasowy można zeń wytworzyć z wydajnością ilościową) wynosi zaledwie 27,6%. W alternatywnym porównaniu należy wziąć pod uwagę, ze całkowita wydajność związku o wzorze 1 w przeliczeniu na nitropirazol o wzorze 6 wynosi aż 85,2% w sposobie według wynalazku, podczas gdy w sposobie ujawnionym w EP-A-0463756 całkowita wydajność związku o wzorze 1 w przeliczeniu na związek o wzorze 6 wynosi zaledwie 23,1%. Jest zatem oczywiste, sposób według wynalazku jest znacznie efektywniejszy od znanego.
Alternatywnie cykbzację związku o wzorze 2 do związku o wzorze 1 można prowadzić w warunkach obojętnych lub kwasowych. .
W warunkach obojętnych związek o wzorze 2 ogrzewa się, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika i/lub ewentualnie z użyciem środka odwadniającego i/lub mechanicznego układu usuwającego wodę, np. aparatu Deana-Starka.
Odpowiedni rozpuszczalnik można wybrać z grupy obejmującej 1,2-dichlorobenzen, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, N-metylopirolidyn-2-on i pirolidyn-2-on oraz ich mieszaniny. Szczególnie odpowiednim rozpuszczalnikiem jest 1,2-dichlorobenzen, sulfolan lub N-metylopirolidyn-2-on.
189 333
Odpowiedni środek odwadniający można wybrać z grupy obejmującej bezwodny węglan potasowy, bezwodny węglan sodowy, bezwodny siarczan magnezowy, bezwodny siarczan sodowy, pięciotlenek fosforu i sita molekularne. Szczególnie odpowiednim środkiem odwadniającym są sita molekularne.
Ponadto korzystnie reakcję prowadzi się w 180 - 220°C przez 0,5 - 72 godzin.
W warunkach kwasowych cyklizację prowadzi się drogą reakcji związku o wzorze 2 z kwasem protonowym lub kwasem Lewisa, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika.
Odpowiedni kwas karboksylowy można dobrać spośród kwasów nieorganicznych, organicznych kwasów sulfonowych, organicznych kwasów fosfonowych i organicznych kwasów karboksylowych.
Korzystnie kwasem protonowym jest stężony kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
Odpowiedni kwas Lewisa można wybrać z grupy obejmującej trifluorek boru, trichlorek boru, tribromek boru, chlorek glinu, bromek glinu, tetrachlorek krzemu, tetrabromek krzemu, chlorek cyny, bromek cyny, pentachlorek fosforu, pentabromek fosforu, tetrafluorek tytanu, tetrachlorek tytanu, tetrabromek tytanu, chlorek żelaza, fluorek cynku, chlorek cynku, bromek cynku, jodek cynku, chlorek rtęci, bromek rtęci i jodek rtęci. Szczególnie odpowiednim kwasem Lewisa jest trifluorek boru, chlorek glinu, tetrachlorek krzemu, chlorek cyny, tetrachlorek tytanu, chlorek żelaza lub chlorek cynku.
Odpowiedni rozpuszczalnik można wybrać z grupy obejmującej C5-Ci2-alkan, C5-C8-cykloalkan, kwas CrCn-alkanokarboksylowy, C1-C4-alkanol, C3-Cę-alkanon, eter Cs-Ci2-alkilowy, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, dichlorobenzen, nitrobenzen, dichlorometan, dibromometan, 1,2-dichloroetan, acetonitryl, sulfotlenek dimetylowy, sulfolan, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on i pirohdyn-2-on, a także ich mieszaniny Szczególnie odpowiednim rozpuszczalnikiem jest lodowaty kwas octowy, tetrahydrofuran. 1,4-dioksan lub chlorobenzen.
Ponadto korzystnie reakcję prowadzi się w 65 - 210°C przez 6 - 300 godzin.
Związek o wzorze 1 można wyodrębnić i oczyścić znanymi technikami. Przykładowo, gdy związek o wzorze 1 otrzyma się w postaci soli, prowadzi się zobojętnienie ewentualnie rozcieńczonej wstępnie mieszaniny reakcyjnej, po czym produkt wyodrębnia się drogą odsączema/ekstrakcji i ewentualnie krystalizacji. Alternatywnie związek o wzorze 1 można wyodrębnić i/lub oczyścić znanymi technikami chromatograficznymi.
Nowy bis-amid o wzorze 2 stosowany do wytwarzania związku o wzorze 1 można wytworzyć sposobem zilustrowanym poniższym schematem, z użyciem znanych procedur.
189 333
Schemat
co2h
(4)
(6) (Ό
(2)
Tak więc związek o wzorze 4 można wytworzyć drogą chlorosulfonylowania kwasu 2-etoksybenzoesowego, to jest związku o wzorze 3. Na ogół związek o wzorze 3 dodaje się do ochłodzonej wodą mieszaniny około 1 równoważnika molowego chlorku tionylu i około 4 równoważników molowych kwasu chlorosulfonowego, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 25°C, a następnie pozwala się, by reakcja zaszła do końca w temperaturze pokojowej.
189 333
Przemianę związku o wzorze 4 w związek o wzorze 5 uzyskuje się drogą N-sulfonylowama 1 -metylopiperazyny i można ją przeprowadzić jednoetapowo lub dwuetapowo. Zgodnie z jednoetapową procedurą około 2,3 równoważnika molowego 1-metylopiperazyny dodaje się do wodnej suspensji związku o wzorze 4 w temperaturze około 10°C, utrzymuje się temperaturę reakcji poniżej 20°C, a temperaturę powstałej mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się następnie na poziomie około 10°C. Alternatywnie ilość 1-metylopiperazyny można zmniejszyć do około 1,1 równoważnika molowego przez zastosowanie około 1 równoważnika molowego wodorotlenku sodowego jako zasady pomocniczej. W dwuetapowej procedurze roztwór związku o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonie, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej około 10% nadmiaru 1 -metylopiperazyny i około 10% nadmiaru odpowiedniego akceptora kwasu, np. trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina, utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Gdy stosuje się trietyloaminę jako zasadę pomocniczy wyodrębnia się pośrednią sól chlorowodorku związku o wzorze 5 i trietyloaminy, związek o wzorze 5a. Tę sól mozna przeprowadzić w związek o wzorze 5 działaniem wody.
Korzystny alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze 5 stanowi zastosowanie 2-etoksybenzoesanu Ci-C 4-alkilu (otrzymanego drogą znanej estryfikacji związku o wzorze 3) jako związku chlorosulfonylowanego, następnie podziałanie na powstały chlorek sulfonylu 1 -metylopiperazyną wyżej opisanym sposobem, a potem zwykła hydroliza grupy estrowej. Fachowcom będzie znany alternatywny sposób syntezy związku o wzorze 5 z kwasu salicylowego i jego pochodnych.
Sprzęganie związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 7 można przeprowadzić dowolnym spośród sposobów stosowanych w reakcjach wytwarzania wiązań amidowych, dobrze znanych fachowcom. Przykładowo funkcyjne ugrupowanie kwasu karboksylowego w związku 0 wzorze 5 aktywuje się najpierw z użyciem około 5% nadmiaru reagenta, takiego jak N,N'-karbonylodiimidazol, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. octanie etylu, w temperaturze od zblizonej do pokojowej do około 80°C, po czym prowadzi się reakcję pośredniego irmdazolidu ze związkiem o wzorze 7 w około 20 - 60°C.
Aminopirazol o wzorze 7 można wytworzyć drogą znanej redukcji odpowiedniego nitropirazolu o wzorze 6, np. uwodornienia z użyciem palladu jako katalizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu. Powstały roztwór związku o wzorze 7 można zastosować, po przesączeniu, bezpośrednio w reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze 5.
Związki pośrednie o wzorach 2, 5 i 5a są związkami nowymi.
Wytwarzanie związku o wzorze 1 opisano w następujących przykładach 1 - 29, a związków pośrednich w przykładach 30 - 36. W przypadkach, gdy związek o wzorze 1 nie był wyodrębniany i (w razie potrzeby) oczyszczany, wydajność określano i analizy mieszanin reakcyjnych dokonywano metodą ilościowej chromatografii cienkowarstwowej (TLC), z użyciem płytek z żelem krzemionkowym Merck 60 oraz mieszanin toluen:metylowany alkohol: wodny roztwór amoniaku jako układów rozpuszczalnikowych, a także metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z użyciem oprzyrządowania Gilson z 15 cm kolumną z odwróconymi fazami C18 i trietyloaminy:kwasu fosforowego (bufor) w wodnych mieszaninach acetonitryl:metanol jako fazy ruchomej.
Widma magnetycznego rezonansu jądrowego 'H (NMR) rejestrowano z użyciem spektrometru Vanan Unity 300 i we wszystkich przypadkach były one zgodne z załozoną budową. Wartości przesunięcia chemicznego (δ) podano w częściach na milion względem tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego, z użyciem znanych skrótów określających rodzaj znaczących pików: np s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; h, hekstet; m, multiplet; br, szeroki.
Skrót „t.t.” oznacza temperaturę topnienia. Określenie „temperatura pokojowa” oznacza 20 - 25°C.
W przykładach 1-29 określenie „związek tytułowy” oznacza 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperaz^i-l-ylosulfonylo)ffnylo]]--metylo-3-n-propylo-l,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on.
Przykład l.W trakcie mieszania do suspensji związku tytułowego z przykładu 33 (12,32 g, 0,025 mol) w t-butanolu (61 ml) dodano t-butanolanu potasowego (3,37 g, 0,030 mola) 1 powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu
189 333 skroplin przez 8 godzin, a następnie pozwolono by mieszanina ochłodziła się do temperatury pokojowej. Dodano wody (62,5 ml) i powstały roztwór przesączono do kolby nie zawierającej żadnych zanieczyszczeń, a potem do tego roztworu wkroplono stężony kwas solny (2,3 ml) w wodzie (62,5 ml). Wytrącony produkt poddano granulacji przy pH = 7 w 10°C w ciągu 1 godziny, a potem go odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (10,70 g, 90,2%). T.t. = 189-190°C.
Stwierdzono: C, 55,55; H, 6,34; N, 17,69;
dla C22H30N6O4S obliczono: C, 55,68; H, 6,37; N, 17,71%.
δ (CD3SOCD3): 0,94 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,73 (2H, h), 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, br s), 2,76 (2H, t), 2,88 (4H, br s), 4,14 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (1H, d), 7,80 (2H, m), 12,16 (1H, br s).
Analiza produktu drogą HPLC i ilościowej TLC wykazała, ze w reakcji otrzymano bezpośrednio materiał o jakości klinicznej.
Wydajność otrzymywania materiału o jakości klinicznej można zwiększyć do 95% przez prowadzenie cyklizacji w warunkach większego stężenia.
Przykłady 2-5. Związek tytułowy o jakości klinicznej otrzymano zastosowawszy sposoby podobne do opisanego w przykładzie 1 z użyciem różnych rozpuszczalników podanych w tabeli 1. Podobnie jak w przykładzie 1, reakcje prowadzono w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z tym wyjątkiem, że w przypadku przykładów 2 i 5 temperatura wynosiła 100°C.
Tabela 1
| Przykład | Rozpuszczalnik | Czas reakcji (godziny) | Wydajność (%) |
| 2 | alkohol t-amylowy | 5,0 | 78 |
| 3 | etanol | 9,5 | 83 |
| 4 | tetrahydiofuran | 32,0 | 81 |
| 5 | 1 -metylocykloheksanol | 4,0 | 65 |
Przykłady 6-9. Związek tytułowy o jakości klinicznej otrzymano zastosowawszy sposoby podobne do opisanego w przykładzie 1 z użyciem różnych rozpuszczalników podanych w tabeli 2. Reakcje prowadzono w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z tym wyjątkiem, ze w przypadku przykładu 9 temperatura wynosiła 100°C.
Tabela 2
| Przykład | Zasada | Rozpuszczalnik | Czas reakcji (godziny) | Wydajność (%) |
| 6 | etanolan sodowy | t-butanolan | 10 | 86,0 |
| 7 | etanolan sodowy | etanol | 7 | 82,5 |
| 8 | wodorek sodowy | tetrahydrofuran | 48 | 84,0 |
| 9 | węglan cezowy | alkohol t-amylowy | 17 | 71,0 |
Przykład 10. Związek tytułowy o jakości klinicznej (88%) otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1, zmieniwszy kation przez użycie jako zasady t-butanolanu sodowego, przy czym reakcję prowadzono w ciągu 24 godzin.
189 333
Przykład 11. Związek tytułowy o jakości klinicznej (71%) otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1, zmieniwszy stosunek molowy zasady, przez użycie t-butanolanu potasowego (5,0 równoważników molowych), przy czym reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 18 godzin.
Przykład 12 Dalsza zmiana w warunkach reakcji z przykładu 1 polegała na użyciu 1,6 równoważnika molowego t-butanolanu potasowego (4,49 g, 0,040 mola) w 60°C w ciągu 55 godzin, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (87%) o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC.
Przykład 13. Związek tytułowy (87%), o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako rozpuszczalnika użyto 1,4-dioksanu i reakcję przeprowadzono w W0°C w ciągu 4 godzin.
Przykład 14. Związek tytułowy (85%), o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako rozpuszczalnika użyto 1,2-dimetoksyetanu i reakcję przeprowadzono w ciągu 30 godzin.
Przykład 15. Związek tytułowy (83%) o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako rozpuszczalnika użyto 3,7-dimetyloktano-3-olu i reakcję przeprowadzono w 100°C w ciągu 16 godzin.
Przykład 16. Związek tytułowy (74%), o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako zasady użyto n-dekanolanu sodowego, a jako rozpuszczalnika użyto
1,4-dioksanu i reakcję przeprowadzono w 100°C w ciągu 20 godzin.
Przykład 17. Związek tytułowy (85%), o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako zasady użyto amidku sodowego, a jako rozpuszczalnika użyto 1,4-dioksanu i reakcję przeprowadzono w 100°C w ciągu 18 godzin.
Przykład 18. Związek tytułowy (91%), o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako zasady użyto cykloheksyloamidku sodowego, jako rozpuszczalnika użyto
1,4-dioksanu i reakcję przeprowadzono w 100°C w ciągu 6,5 godziny.
Przykład 19. Związek tytułowy (84%), o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC, otrzymano z użyciem sposobu podobnego do opisanego w przykładzie 1, gdy jako zasady użyto 4-metylopiperazydku sodowego, a jako rozpuszczalnika użyto
1,4-dioksanu i reakcję przeprowadzono w 100°C w ciągu 8 godzin.
Przykłady 20-21. W warunkach reakcji podobnych do opisanych w przykładzie 1 zastosowano metanolan sodowy w ciągu 32 godzin i otrzymano czteroskładnikową mieszaninę, z której wyodrębniono drogą chromatografii, z wydajnością 34,5%, związek tytułowy, natomiast w wyniku zastosowania t-butanolanu potasowego w metanolu otrzymano w ciągu 40 godzin mieszaninę, która według analizy TLC i spektroskopowej analizy NMR zawierała około 69% związku tytułowego.
Przykład 22. W warunkach reakcji podobnych do opisanych w przykładzie 1 zastosowano t-butanolan potasowy w bezwodnym sulfotlenku dimetylu w 1O0°C w ciągu 50 godzin, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (wydajność 88% wag.), który według analizy TLC i HPLC zawierał około 24% związku tytułowego.
Przykład 23.W warunkach reakcji podobnych do opisanych w przykładzie 1 zastosowano etanolan magnezowy w pirydynie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 96 godzin, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (wydajność 79% wag ), który według analizy TLC i HPLC zawierał około 16% związku tytułowego.
Przykład 24. W warunkach reakcji podobnych do opisanych w przykładzie 1 zastosowano etanolan barowy (jako 10% wag./obj. roztwór w etanolu) w alkoholu t-amylowym w 100°C w ciągu 20 godzin, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (wydajność 76,5% wag.), który według analizy TLC i HPLC zawierał około 75,5% związku tytułowego.
189 333
Przykład 25.W warunkach reakcji podobnych do opisanych w przykładzie 1 zastosowano ogółem 3,6 równoważnika molowego (1,2 równoważnika molowego dodawano w trzech porcjach) diizopropyloamidku litowego (w postaci 1,5M roztworu kompleksu mono (tetrahydrofuranowego) w cykloheksanie) w bezwodnym 1,4-dioksanie, przy czym reakcję prowadzono początkowo w 0°C przez 15 minut, potem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w końcu w 100°C w ciągu ogółem 140 godzin, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (wydajność 60,5% wag.), który według analizy TLC i HPLC zawierał około 55,5% związku tytułowego.
Przykład 26. W trakcie mieszania do suspensji związku tytułowego z przykładu 33 (9,85 g, 0,02 mola) w etanolu (30 ml) dodano 85% wodorotlenku potasowego w postaci pastylek (3,96 g, 0,06 mola), a potem wody (30 ml) i otrzymano przejrzysty roztwór. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, a następnie etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą mieszaninę rozcieńczono wodą (60 ml) i odczyn jej doprowadzono do pH 7 z użyciem rozcieńczonego kwasu siarkowego, a wytrącony produkt poddano granulacji w ciągu 30 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 7,96 g produktu (96,4%), który, jak wykazała analiza HPLC, był związkiem tytułowym.
Przykłady 27 - 29. W warunkach reakcji podobnych do opisanych w przykładzie 1 zastosowano tlenek barowy w acetonitrylu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 52 godzm, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (89%) o czystości > 99% według wyników analizy metodami HPLC i TLC.
Powtórzywszy tę reakcję z użyciem dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika, w 100°C i w ciągu 31 godzin, otrzymano surowy produkt (wydajność Ί5,5% wag.), który według wyników analizy metodami HPLC i TLC zawierał około 54% związku tytułowego.
Tę reakcję powtórzono, lecz z użyciem jako rozpuszczalnika pirydyny w 100°C w ciągu 16 godzin, i otrzymano surowy produkt, który według wyników analizy metodami HPLC i TLC zua^witer^^^ maksimum (-w zależności od solą barową) około 90% związku tytułowego.
Przykład 30. Kwas 5-chlorosulfonylo-2-etoksybenzoesowy
W trakcie mieszania do ochłodzonej lodem mieszaniny chlorku tionylu (11 ml, 0,151 mola) i kwasu chlorosulfonowego (41,3 ml, 0,621 mola) dodano stopionego kwasu 2-etoksybenzoesowego (25,0 g, 0,150 mola), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 25°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie w trakcie mieszania wlano ją do mieszaniny lodu (270 g) i wody (60 ml), w wyniku czego otrzymano szarawy osad. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę, a potem produkt odsączono, przemyto go wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (36,08 g). Próbkę wzorcową o temperaturze topnienia 115-116°C otrzymano drogą krystalizacji z heksanu/toluenu.
Stwierdzono: C, 41,02; H, 3,27;
dla C9H 9CIO 5S obliczono: C, 40,84; H, 3,43%
S (CDCI3): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,80 (1H, d).
Przykład 31. Kwas 2-etoksy-5-(4-metylopiperaz)yi-l-ylosulfonylo)benzoesowy (a) Procedura jednoetapowa
W trakcie mieszania w 10°C suspensji związku tytułowego z przykładu 30 (34,4 g, 0,130 mola) w wodzie (124 ml) dodano 1-metylopiperazyny (33,6 ml, 0,303 mola), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 20°C. Powstały roztwór ochłodzono do około 10°C 1 po 5 minutach rozpoczęła się krystalizacja. Po 2 godzinach substancję stałą odsączono, przemyto ją wodą z lodem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy produkt (36,7 g). Próbkę (15,0 g) oczyszczono drogąjej mieszania w acetonie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, a następnie powstałą suspensję pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i krystaliczną substancję stałą odsączono, a potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (11,7 g) o temperaturze topnienia 198-199°C, którego widmo H NMR było identyczne z widmem dla produktu otrzymanego poniższym sposobem (b)
189 333 (b) Procedura dwuetapowa
W trakcie mieszania mieszaniny 1-metylopiperazyny (20,81 g, 0,208 mola) i trietyloaminy (28,9 ml, 0,207 mola) wkroplono roztwór związku tytułowego z przykładu 30 (50,0 g, 0,189 mola) w acetonie (150 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 20°C. W trakcie dodawania utworzyła się biała substancja stała, po czym mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1,5 godziny. Po odsączeniu, a następnie przemyciu acetonem i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano podwójną sól związku tytułowego będącą chlorowodorkiem i soląz trietyloaminą(78,97 g), o t.t. 166-169°C.
Stwierdzono: C, 51,33; H, 8,14; N, 9,06; Cl, 8,02;
dla C14H20N2O5S · C6H15N · HCl obliczono: C, 51,55; H, 7,79; N, 9,02; Cl, 7,61%. δ (CDjSOCD 3): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, br s), 2,86 (2H, br s),
3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d).
Tę podwójną sól (30,0 g) poddano mieszaniu w wodzie (120 ml) i otrzymano prawie przejrzysty roztwór, w którym nastąpiła szybka krystalizacja substancji stałej. Po 2 godzinach substancję stalą odsączono, przemyto ją wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (14,61 g) w postaci w postaci białej substancji stałej. Próbkę wzorcową o temperaturze topnienia 201°C otrzymano drogą rekrystalizacji z etanolu
Stwierdzono: C, 51,09; H, 6,16; N, 8,43;
dla C14H20N2O5S obliczono: C, 51,21; H, 6,14; N, 8,53%.
δ (CD3SOCD 3) 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,84 (4H, br s), 4,20 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,86 (1H, d).
Przykład 32. 4-Amino-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamid
W trakcie mieszania Suspcnsję 1-metylo-4-nitro-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamidu (EP-A-0463756; 237,7 g, 1,12 mola) i 5% palladu na węglu (47,5 g) w octanie etylu (2,02 litra) poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 344,7 kPa w 50°C w ciągu 4 godzin, po upływie którego to okresu czasu wodór został całkowicie zużyty. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, a następnie placek filtracyjny przemyto octanem etylu, po czym przesącz 1 ciecz z przemycia połączono, w wyniku czego otrzymano octanowy roztwór związku tytułowego (EP-A-04ó375ó), który był dostatecznie czysty na to, by użyć go w następnym etapie sekwencji reakcji (patrz przykład 33).
Przykład 33. 4-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)benzi&mido]-1-metylo-3-n-propylopirazolo-5-karboksyamid
Z użyciem octanu etylu (1,36 litra) N,N'-karbonylodiimidazol (210,8 g, 1,30 mola) dodano w trakcie mieszania do suspensji związku tytułowego z przykładu 31 (408,6 g, 1,24 mola) w octanie etylu (1,50 litra). Powstałą mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 0,5 godziny, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez jeszcze 2 godziny, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Do tej mieszaniny dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 32 w octanie etylu (2,185 kg roztworu zawierającego 204 g, 1,12 mola aminy), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny 1 otrzymano krystaliczną substancję stalą, którą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy (425 g) o temperaturze topnienia 204-206°C otrzymano przez połączenie z dalszym rzutem (70 g), który odzyskano przez zatężenie macierzystej cieczy. Próbkę wzorcową o temperaturze topnienia 206-208°C otrzymano drogą rekrystalizacji z wodnego roztworu metanolu.
Stwierdzono: C, 53,65; H, 6,54; N, 17,07;
dla C22H 32N 6O 5S obliczono: C, 53,64; H, 6,55; N, 17,06%.
δ (CDCh). 0,96 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, br s), 4,05 (3H, s), 4,40 (2H, q), 5,61 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, br s), 7,90 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 9,25 (1H, br s).
Przykład 34. 2-Etoksybenzoesan metylu
Do roztworu kwasu 2-etoksybenzoesowego (50 g, 0,301 mola) w metanolu (500 ml) dodano stężonego kwasu siarkowego (0,5 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 70 godzin, a następnie odparowano ją pod
189 333 zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml). Ten roztwór przemyto kolejno wodą (-50 ml), wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (-50 ml) i wodą (-50 ml), a potem odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (49,7 g) w postaci oleju.
(CDCI3): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,-2 (2H, q), 6,95 (2H, m), 7,44 (SH, t), 7,78 (1H, d).
Przykład 35. 5-Chlorosulfonyło-2-etoksybenzoesan metylu
W trakcie mieszania do ochłodzonego lodem kwasu chlorosulfonowego (59,8 ml, 0,90 mola) wkroplono w ciągu -0 minut związek tytułowy z przykładu 34 (36,04 g, 0,20 mola), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 22°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a potem dodano chlorku tionylu (14,6 ml, 0,20 mola) i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a potem w trakcie mieszania wlano go do mieszaniny lodu (530 g) i wody (-20 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml) i połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy związek tytułowy (44,87 g) w postaci białej substancji stałej. Próbkę wzorcową o temperaturze topnienia 99--00°C otrzymano drogą krystalizacji z toluenu.
(CDCI3): -,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, q), 7,12 (-H, d), 8,-2 (1H, dd), 8,46 (1H, d)
Przykład 36. 2-Etoksy-5-(4-metylopiperazyn-l-ylosulfonylo)benzoesan metylu
W trakcie mieszania do ochłodzonego lodem roztworu 1-metylopiperazyny (-1,02 g, 0,1- mola) i trietyloaminy (15,3 ml, 0,-- mola) w acetonie (-40 ml) wkroplono w ciągu 10 minut roztwór surowego związku tytułowego z przykładu 35 (27,87 g) w acetonie (-40 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 20°C. W trakcie dodawania wytrącił się biały osad i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę przesączono, a potem przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem, w wyniku czego otrzymano bladobrązową żywicę (41,9 g). Ten surowy produkt poddano granulacji przez zmieszanie z wodą (100 ml) w ciągu 2 godzin, a otrzymany produkt odsączono, przemyto wodą (2 x 50 ml) i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia H0--H°C δ (CDC1C· 1,^8 (-H, t(, 2,2-7 (2H, s), 2,4*7 (2H, t), 3,03 (4H, t(, 3,90 (3H, s), 4, 18 (2H, q), 7,04 (-H, d), 7,8- (-H, dd), 8,-5 (-H, d).
Wyżej otrzymany związek okazał się identyczny z produktem wytworzonym drogą znanej estryfikacji związku tytułowego z przykładu 3- z wprowadzeniem grupy metylowej.
Ponadto w wyniku zwykłej zasadowej hydrolizy wyżej otrzymanego związku otrzymano produkt identyczny z produktem z przykładu 3 -.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-l-ylosulfonylo)fenylo]-l-metylo-3-n-propylo-l,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-onu o wzorze 1 znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się cyklizacji w obecności zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności nadtlenku wodoru lub soli nadtlenowej, po czym ewentualnie zobojętnia się mieszaninę reakcyjną, przy czym jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej sole metali i Ci-C]2-alkanolu, C3-Ci2-cykloalkanolu, (CTCg-cykloalkiloj-Ci-Có-alkanolu, amoniaku, Ci-Cn-alkiloaminy, di(C]-Ci2-alkilo)aminy, C3-C8-cykloalkiloammy, N-(C3-Cs-cykloalkilo)-N-(C i -C, 2-alkilo)aminy, di(C3-C8-cykloalkilo)aminy, (C3-C8-cykloalkilo)-Ci -Có-alkiloammy, N-(C3-C8-cykloalkilo)-C]-C6-alkilo-N-(Ci-Ci2-alkilo)aminy, N-(C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkilo-N-(Ć3-C8-cykloalkilo)aminy, di[(C3-C8-cykloalkilo)-Ci-C6-alkilo]aminy i heterocyklicznych amin wybranych z grupy obejmującej imidazol, tnazol, pirolidynę, piperydynę, heptametylenoiminę, morfolinę, tiomorfolinę i l-(Ci-C4-alkilo)piperazynę; oraz wodorki, wodorotlenki i tlenki metali, przy czym w wyzej wymienionych związkach metale są wybrane z grupy obejmującej lit, sód, potas, rubid, cez, beryl, magnez, wapń, stront i bar; a jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej Ci-C]2-alkanol, C3-C|2-cykloalkanol, (Ca-Cg-cykloalkiloj-Ci-Có-alkanol, C3-Ć9-alkanon, Ćzj-Cio-cykloalkanon, eter C5-C|2-alkilowy, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego,189 333 tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, dichlorobenzen, acetonitryl, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirolidyn-2-on, pirydynę i wodę oraz ich mieszaniny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i Ct-C^-alkanolu, C3-C12-cykloalkanolu lub (Ca-Cs-cykloalkiloj-Ct-Có-alkanolu; sole metali alkalicznych i amoniaku, N-(sec- lub t-C3-C6-alkilo)-N-(n-, sec- lub t-C3-C6-alkilo)aminy, C3-C8-cykloalkiloaminy, N-(C3-Cg-cykloalkilo)-N-(n-, sec- lub t-C3-C6-alkilo)aminy, di(C3-C8-cykloalkilo)aminy lub 1-metylopiperazyny; wodorki, wodorotlenki i tlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych; oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, 2-propanol, drugorzędowy lub trzeciorzędowy C4-Ci2-alkanol, C3-C2-cykloalkanol, trzeciorzędowy C4-Ct2-cykloalkanol, drugorzędowy lub trzeciorzędowy (C3-C7-cykloalkilo)-C2-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, sulfotlenek dimetylu, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydynę i wodę oraz ich mieszaniny.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 50 - 170°C przez 3-170 godzin.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się 1,0 - 5,0 równoważników molowych zasady.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej sole litowe, sodowe lub potasowe Ć-C^-alkanolu, C4-C12-cykloalkanolu, amoniaku, cykloheksyloammy lub 1-metylopiperazyny, wodorek litowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy i tlenek barowy, oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, trzeciorzędowy C4-Cu)-alkohol, trzeciorzędowy Có-C8-cykloalkanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i acetonitryl, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 60 - 105°C, a zasady używa się w ilości 1,1 - 2,0 równoważników molowych.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej CrC^-alkoholan, wodorek litowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, amidek sodowy i cykloheksyloamidek sodowy, oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, t-butanol, alkohol t-amylowy, 1-metylocykloheksanol, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan, przy czym reakcję prowadzi się w ciągu 3 - 650 godzin.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej etanolan sodowy, t-butanolan sodowy, t-butanolan potasowy i wodorek sodowy, oraz rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol, t-butanol, alkohol t-amylowy i tetrahydrofuran.
- 8. Nowy bis-amid o wzorze 2
- 9. Nowy związek o wzorze 5189 333 albo jego podwójna sól będąca chlorowodorkiem i solą trietyloaminy, albo jego ester Ci-C 4-alkilowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) | 1996-06-14 | 1996-06-14 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320555A1 PL320555A1 (en) | 1997-12-22 |
| PL189333B1 true PL189333B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=10795332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97320555A PL189333B1 (pl) | 1996-06-14 | 1997-06-13 | Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie |
Country Status (48)
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060222647A1 (en) * | 1993-05-27 | 2006-10-05 | Beavo Joseph A | Methods and compositions for modulating the activity of PDE5 |
| EP0977756A1 (en) * | 1997-04-25 | 2000-02-09 | Pfizer Limited | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
| EP0992240A4 (en) * | 1997-05-29 | 2003-04-16 | Mochida Pharm Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR TREATING ANERECTION |
| US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| DE19881732D2 (de) | 1997-11-12 | 2000-08-24 | Bayer Ag | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren |
| CN1134442C (zh) | 1998-04-20 | 2004-01-14 | 美国辉瑞有限公司 | 吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体 |
| CA2235642C (en) | 1998-05-15 | 2007-11-13 | Torcan Chemical Ltd. | Processes for preparing sildenafil |
| DK1109814T3 (da) * | 1998-09-04 | 2004-08-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 5-Heterocyclylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oner til behandling af mandlig erektil dysfunktion |
| GB9822238D0 (en) * | 1998-10-12 | 1998-12-09 | Pfizer Ltd | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US6087362A (en) * | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| WO2000078760A1 (fr) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez | Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine |
| CN1094492C (zh) * | 1999-06-21 | 2002-11-20 | 杭州神鹰医药化工有限公司 | 西地那非的制备方法 |
| CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
| WO2001019827A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Cipla Ltd. | A novel process for the synthesis of sildenafil citrate |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| SK4562002A3 (en) | 1999-10-11 | 2003-04-01 | Pfizer | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| GB0015462D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| JP2004501154A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジノン製造のための新規方法 |
| US6730786B2 (en) | 2000-06-22 | 2004-05-04 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| YU51701A (sh) * | 2000-07-28 | 2003-12-31 | Pfizer Inc. | Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CN1127506C (zh) * | 2001-06-29 | 2003-11-12 | 刘宝顺 | 一种治疗阳痿的新化合物 |
| CN1781920A (zh) * | 2001-08-28 | 2006-06-07 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 |
| EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
| ATE387203T1 (de) * | 2004-01-05 | 2008-03-15 | Teva Pharma | Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz |
| EP1779852A3 (en) * | 2004-01-05 | 2007-05-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of sildenafil base and citrate salt |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| WO2008074194A1 (fr) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires |
| ES2310144B1 (es) | 2007-06-15 | 2010-01-12 | Galenicum Health, S.L. | Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. |
| WO2010067140A1 (es) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Siegfried Rhein S.A. De C.V. | Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla |
| MX2010006227A (es) | 2010-06-07 | 2011-12-14 | World Trade Imp Exp Wtie Ag | Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5. |
| CN102993205B (zh) * | 2012-12-27 | 2015-04-15 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法 |
| CN103044330B (zh) * | 2013-01-14 | 2018-11-13 | 常州亚邦制药有限公司 | 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺 |
| CN105085526B (zh) * | 2014-05-15 | 2017-08-01 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的西地那非制备方法 |
| CN105753870B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-05-22 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用 |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN105837578A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-10 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种西地那非杂质d的合成方法 |
| US20190328869A1 (en) | 2016-10-10 | 2019-10-31 | Transgene Sa | Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy |
| CN113493459B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-12-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
| CN112961160A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-06-15 | 遂成药业股份有限公司 | 一种西地那非的改良合成工艺 |
| CN113754612B (zh) * | 2021-10-26 | 2023-09-26 | 山东安舜制药有限公司 | 一种西地那非中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4871843A (en) * | 1983-10-18 | 1989-10-03 | Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle | Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0977756A1 (en) * | 1997-04-25 | 2000-02-09 | Pfizer Limited | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
-
1996
- 1996-06-14 GB GBGB9612514.1A patent/GB9612514D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-14 HN HN1997000072A patent/HN1997000072A/es unknown
- 1997-05-30 NO NO972481A patent/NO304551B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 AP APAP/P/1997/001009A patent/AP717A/en active
- 1997-06-04 DK DK98123740T patent/DK0916675T3/da active
- 1997-06-04 DE DE69723846T patent/DE69723846T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 DE DE69700321T patent/DE69700321T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 ES ES97303832T patent/ES2134051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 AT AT97303832T patent/ATE182150T1/de active
- 1997-06-04 DK DK97303832T patent/DK0812845T3/da active
- 1997-06-04 SI SI9730577T patent/SI0916675T1/xx unknown
- 1997-06-04 AT AT98123740T patent/ATE246194T1/de active
- 1997-06-04 EP EP98123740A patent/EP0916675B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 SI SI9730005T patent/SI0812845T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 ES ES98123740T patent/ES2201397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 PT PT98123740T patent/PT916675E/pt unknown
- 1997-06-04 EP EP97303832A patent/EP0812845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-05 TR TR97/00470A patent/TR199700470A2/xx unknown
- 1997-06-05 IL IL12100097A patent/IL121000A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 IL IL12541197A patent/IL125411A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 BG BG101569A patent/BG62554B1/bg unknown
- 1997-06-06 US US08/869,532 patent/US5955611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 IN IN1548DE1997 patent/IN187350B/en unknown
- 1997-06-10 SK SK1787-2001A patent/SK283897B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 SK SK1784-2001A patent/SK283895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 IS IS4503A patent/IS1922B/is unknown
- 1997-06-10 SA SA97180124A patent/SA97180124B1/ar unknown
- 1997-06-10 SK SK1783-2001A patent/SK283894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 SK SK743-97A patent/SK283893B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 SK SK1786-2001A patent/SK283896B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 EA EA199700061A patent/EA000102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 DZ DZ970097A patent/DZ2247A1/fr active
- 1997-06-11 PE PE2001000983A patent/PE20011303A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 PE PE1997000483A patent/PE1299A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 TN TNTNSN97102A patent/TNSN97102A1/fr unknown
- 1997-06-11 MA MA24655A patent/MA24205A1/fr unknown
- 1997-06-12 EG EG54097A patent/EG24123A/xx active
- 1997-06-12 UA UA97062802A patent/UA27085C2/uk unknown
- 1997-06-12 ID IDP972004A patent/ID18745A/id unknown
- 1997-06-12 AR ARP970102564A patent/AR003401A1/es unknown
- 1997-06-12 CA CA002207694A patent/CA2207694C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 CZ CZ19971811A patent/CZ290942B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 SG SG1997002037A patent/SG50024A1/en unknown
- 1997-06-13 HR HR970326A patent/HRP970326B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 RS YUP-2006/0484A patent/RS49924B/sr unknown
- 1997-06-13 CO CO97032741A patent/CO4780028A1/es unknown
- 1997-06-13 RS YUP-254/97A patent/RS49653B/sr unknown
- 1997-06-13 UY UY24585A patent/UY24585A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 NZ NZ328084A patent/NZ328084A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 HU HU9701048A patent/HU224497B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 OA OA70024A patent/OA10426A/en unknown
- 1997-06-13 CN CN97113261A patent/CN1106399C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 ZA ZA9705259A patent/ZA975259B/xx unknown
- 1997-06-13 AU AU24878/97A patent/AU697684B2/en not_active Ceased
- 1997-06-13 JP JP9156422A patent/JP2866841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 MX MX9704433A patent/MX9704433A/es unknown
- 1997-06-13 PL PL97320555A patent/PL189333B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 KR KR1019970024457A patent/KR100207352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 BR BR9703580A patent/BR9703580A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 UY UY24612A patent/UY24612A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-20 IL IL12541198A patent/IL125411A0/xx unknown
- 1998-09-25 JP JP10271067A patent/JP3058863B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-30 NO NO985064A patent/NO306115B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-23 US US09/360,128 patent/US6066735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 GR GR990402170T patent/GR3031087T3/el unknown
-
2000
- 2000-07-05 CN CNB001200542A patent/CN1149206C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-24 IN IN518DE2001 patent/IN187318B/en unknown
- 2001-04-24 IN IN517DE2001 patent/IN187317B/en unknown
- 2001-04-24 IN IN520DE2001 patent/IN187320B/en unknown
- 2001-04-24 IN IN519DE2001 patent/IN187319B/en unknown
- 2001-06-15 HK HK01104141A patent/HK1033459A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-25 IS IS6634A patent/IS1923B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189333B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie | |
| EP0282236B1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| HU210870A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| US6207829B1 (en) | Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof | |
| US4803270A (en) | Process of producing fluoroaniline derivatives | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| EP0041359A1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| KR100412248B1 (ko) | 선택적으로2-치환된5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의제조방법 | |
| US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
| US20120190849A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| US4375435A (en) | 3-,4-Dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-pyrimidines and 4,5-dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-diazepines | |
| US4461728A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins | |
| US4443375A (en) | Tetrahydroimidazo(3,4-c)-1,3-diazocine intermediates for production of guanidines | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| JPS62192361A (ja) | ピラゾ−ル類とその製法 | |
| JPS63112580A (ja) | テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| MXPA99009326A (en) | Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130613 |