CZ181197A3 - Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents
Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ181197A3 CZ181197A3 CZ971811A CZ181197A CZ181197A3 CZ 181197 A3 CZ181197 A3 CZ 181197A3 CZ 971811 A CZ971811 A CZ 971811A CZ 181197 A CZ181197 A CZ 181197A CZ 181197 A3 CZ181197 A3 CZ 181197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- cycloalkyl
- alkyl
- acid
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 heterocyclic amines Chemical class 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 1-Methylcyclohexanol Chemical compound CC1(O)CCCCC1 VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVMAXIWRKVCCRS-UHFFFAOYSA-N sodium;cyclohexylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C1CCCCC1 UVMAXIWRKVCCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003671 mercuric iodide Drugs 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YFDLHELOZYVNJE-UHFFFAOYSA-L mercury diiodide Chemical compound I[Hg]I YFDLHELOZYVNJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- XROWMBWRMNHXMF-UHFFFAOYSA-J titanium tetrafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Ti+4] XROWMBWRMNHXMF-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 4
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHQZZUEERVIGQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-3-octanol Chemical compound CCC(C)(O)CCCC(C)C DLHQZZUEERVIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLFBMBCUGJYAHX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4,7-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N=1C=2C(CCC)=NN(C)C=2CNC=1C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 KLFBMBCUGJYAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051879 analgesics and antipyretics salicylic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- GYIWFHXWLCXGQO-UHFFFAOYSA-N barium(2+);ethanolate Chemical compound [Ba+2].CC[O-].CC[O-] GYIWFHXWLCXGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- VZBOKYRJYFNMMT-UHFFFAOYSA-N copper(1+);ethanolate Chemical compound [Cu+].CC[O-] VZBOKYRJYFNMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- QAYQKAPOTVSWLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)OC QAYQKAPOTVSWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMPSVOPLDKKRH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(=O)OC WEMPSVOPLDKKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů výroby sloučeniny vzorce I
t j. 5- [2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl ] l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d ]pyrimidin-7-onu, který je znám jako sildenafil, a rovněž meziproduktů pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že Sildenafil, který byl poprvé popsán v EP-A-0463756, je zvláště užitečný mj. pro léčbu samčí erektilní dysfunkce (viz WO-A-94/28902).
Způsobem podle vynálezu je možno připravit sildenafil účinněji než podle EP-A-0463756 a s překvapením se při něm přímo získá sildenafil o standardní kvalitě pro klinické použití, takže je možno se vyhnout nutnosti . μ . ·· • * · * • « ··* · * · ·· *« «··
«» ·« zařazení následných purifikačních stupňů. Pod označením sildenafil o standardní kvalitě pro klinické použití se rozumí látka, která je dostatečně čistá, aby ji bylo možno podávat člověku.
Podstata vynálezu
Klíčovým stupněm celého postupu je uzavření kruhu v bezprostředním prekursoru sildenafilu, tj. bisamidu vzorce II
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina vzorce II.
Podle přednostního provedení vynálezu se cyklizace provádí za přítomnosti báze, přednostně v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti peroxidu vodíku nebo peroxosoli a - je-li to potřebné - následuje neutralizace reakčni směsi.
Jako vhodné báze je možno uvést soli kovů, které tvoří alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amoniak, alkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku v každé z alkyiových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, (cykloalkyl)alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(cykloalkyl)alkyl-N-alkylaminy s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, N-(cykloalkyl)alkyl-N-cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a di[(cykloalkyl)alkyllaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heterocyklické aminy zvolené ze souboru zahrnujícího imidazol, triazol, pyrrolidin, piperidin, heptamethylenimin, morfolin, thiomorfolin a 1-alkylpiperazin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; hydridy, fluoridy, hydroxidy, oxidy , .uhličitany. a_hydrogenuhličitany- kovů-, -kde kovje------ —-------------— zvolen ze souboru zahrnujícího lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium, berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum, hliník, indium, thalium, titan, zirkon, kobalt, měď, stříbro, zinek, kadmium, rtut a cer; a bicyklické amidiny se až 12 atomy uhlíku.
Pro reakci se přednostně použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího soli alkalických kovů a kovů alkalic^σ^“~ζβηίη'·ε~3^3ηο1γ-3^1_“ίζ_Χ2_3torny uhLíku, cykloaíkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; soli alkalických kovů, které tvoří amoniak, N-(sekundární nebo terciární alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových Částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku,
N-(cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí a 1-methyl»» ·« ·· piperazin; hydridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin;
l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkanony se 4 až 10 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyrrolidin-2-on, pyridin, vodu a jejich., směs i., _________—... ----- ...... .
Přednost se dává rozpouštědlům zvoleným ze souboru zahrnujícího ethanol, 2-propanol, sekundární nebo terciární alkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, sekundářní nebo terciární cykloalkylalkanoly se 3 až__ atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, l,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran,
1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a vodu a jejich vzájemné směsi.
Podle přednostního provedení vynálezu se použije báze v množství 1,0 až 5,0 molárniho ekvivalentu a reakce se provádí při 50 až 170'C po dobu 3 až 170 hodin.
• · ♦ * * «« ·· *♦
Podle dalšího provedení, jemuž se dává větší přednost, se jako báze použije soli lithia, sodíku a draslíku s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, amoniakem, cyklohexylaminem a 1-methylpiperazinem; hydridů lithia, sodíku a draslíku; uhličitanu česného; a oxidu barnatého; a jako rozpouštědla se použije ethanolu, terciárního alkoholu se 4 až 10 atomy uhlíku, terciárního cykloalkanolu se 6 až 8 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu,
1,4-dioxanu nebo acetonitrilu, přičemž reakce se provádí při teplotě 60 až 105’C za použití 1,1 až 2,0 molárního ekvivalentů báze.
Ještě větší přednost se dává způsobu, při němž se použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího alkoxidy s 1 až 12 atomy uhlíku a hydridy lithia, sodíku a draslíku, amid sodný, natriumcyklohexylamid a uhličitan česný; jako rozpouštědla se použije ethanolu, terč.butanolu, terc.amylalkoholu, 1-methylcyklohexanolu, tetrahydrofuranu a 1,4-dioxanu; přičemž reakce se provádí po dobu 3 až 60 hodin.
Podle zvláště přednostního provedení se při způsobu podle vynálezu použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího ethoxid sodný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný a natriumhydrid a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího ethanol, terč.butanol, terc.amylalkohol a tetrahydrofuran.
Ve výše uvedených definicích, pokud není uvedeno jinak, mohou být alkylové řetězce nebo cykloalkylové kruhy rozvětvené nebo nerozvětvené.
Sloučeninu vzorce I je možno izolovat a čistit konvenčními technikami. Tak se například, v případě, že se sloučenina vzorce I získá ve formě soli, neutralizuje popřípadě předem zředěná reakční směs, vzniklý produkt se shromáždí filtrací/extrakcí a popřípadě překrystaluje.
Alternativně je sloučeninu vzorce I možno účelně izolovat a/nebo čistit standardními chromatografickými postupy.
Sloučeninu vzorce II, která je potřebná pro přípravu sloučeniny vzorce I, je možno získat za použití obvyklých postupů způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
Schéma
·· »·___
Λ 9 · · · · • « ····« · * · · · ♦ • t ·· ··
9
9 9 9 9
99
Sloučeninu vzorce IV je tedy možno připravit chlorsul- fonylací 2-ethoxybenzoové kyseliny, tj. sloučeniny vzorce III. Obvykle se sloučenina vzorce III přidává k ledem _ chlazené směsi asi 1 molárního ekvivalentu thionylchloridu a asi 4 molárních ekvivalentů chlorsulfonové kyseliny, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25°C. Poté se reakce nechá probíhat až do skončení při teplotě místnosti.
Konverze sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V se provádí N-sulfonylací 1-methylpiperazinu a lze ji uskutečňovat jako jednostupňový nebo dvoustupňový postup. Při jednostupňovém postupu se asi 2,3 molárního ekvivalentu 1methylpiperazinu při asi 10 *C přidá k vodné suspenzi sloučeniny vzorce IV, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20°C; teplota vzniklé reakční směsi se poté udržuje při asi 10’C. Alternativně je možno množství 1-methylpiperazinu snížit na asi 1,1 molárního ekvivalentu za použití asi 1 molárního ekvivalentu hydroxidu sodného, jako pomocné zásady. Při dvoustupňovém postupu se roztok sloučeniny vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, přidá ke směsi asi 10% přebytku 1-methylpiperazinu a asi 10% přebytku vhodného akceptoru kyseliny, například terciární báze, jako triethylaminu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20°C. Pokud se jako pomocné zásady použije triethylaminu, izoluje se intermediární hydrochloridová-triethylaminová podvojná sůl sloučeniny vzorce V, která je ve schématu uvedena jako sloučenina vzorce VA. Tato sůl se převede působením vody na sloučeninu vzorce V.
Při účelném alternativním způsobu výroby sloučeniny vzorce V se použije alkyl-2-ethoxybenzoátu s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části (získaného konvenční esterifikací sloučeniny vzorce III), jako chlorsulfonylačního substrátu a získaný sulfonylchlorid se podrobí reakci s 1-methylpiperazinem popsané výše, po níž následuje standardní hydrolýza ·« ·♦· esterové skupiny. Další možnosti syntézy sloučeniny vzorce V z kyseliny salicylové a jejích derivátů jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé.
Kopulaci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VII je možno provádět za použití velkého množství reakcí, jejichž výsledkem je vznik amidické vazby. Tyto reakce jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Tak se například karboxylová funkční skupina sloučeniny vzorce V nejprve aktivuje asi 5% přebytkem reakčního činidla, jako N,N'karbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, při asi teplotě místnosti až asi 80°C, načež se imidazolidový meziprodukt vzorce VII nechá reagovat při asi 20 až asi 60’C.
Aminopyrazol vzorce VII lze získat konvenční redukcí odpovídajícího nitropyrazolu vzorce VI, například za použití hydrogenace katalyzované palladiem ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu. Vzniklý roztok sloučeniny vzorce VII je možno po filtraci přímo použit pro kopulační reakci se sloučeninou vzorce V.
Cyklizační reakcí sloučeniny vzorce II se získá sloučenina vzorce I ve výtěžcích až 95 %. Celkový výtěžek sloučeniny vzorce I vztažený na derivát benzoové kyseliny vzorce III, jako výchozí látku, je tedy v závislosti na tom, zda se použije jednotupňového nebo dvoustupňového sulfonylačního postupu, 51,7 % nebo 47,8 %. Tento výtěžek je velmi příznivý ve srovnání s postupem popsaným v EP-A-0463756, při němž celkový výtěžek sloučeniny vzorce I z 2-ethoxybenzoylchloridu (tedy rovněž ze sloučeniny vzorce III, za předpokladu, že derivát chloridu kyseliny je možno z ní získat kvantitativné) je 27,6 %. Při alternativním porovnání může být celkový výtěžek sloučeniny vzorce I vztažený na nitropyrazol vzorce VI při postupu podle tohoto vynálezu « · · · φ · «» · · « > * · φ · »-^·· · · · • · » dokonce 85,2 %, zatímco při postupu podle EP-A-0463756 je celkový výtěžek sloučeniny vzorce I ze sloučeniny vzorce VI 23,1 %.
Alternativní způsob podle vynálezu pro výrobu slou čeniny vzorce 1, který je popsán výše, je tedy podstatně účinnější a výhodnější než způsob známý z dosavadního stavu techniky. Meziprodukty vzorce XI, V a VA tvoří také součást tohoto vynálezu.
Alternativně je cyklizaci sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce I možno provádět za neutrálních nebo kyselých podmínek.
Ze neutrálních podmínek se sloučenina vzorce II zahřívá, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a/nebo popřípadě za přítomnosti dehydratačního činidla a/nebo za použití systému pro mechanické odstraňování vody, například Dean-Starkova odlučovače.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést 1,2-dichlorbenzen, dimethylsulfoxid, sulfolan, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on a jejich směsi.
Přednostními rozpouštědly jsou 1,2-dichlorbenzen, sulfolan a N-methylpyrrolidin-2-on.
Jako vhodná dehydratační činidla je možno uvést bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný, bezvodý síran hořečnatý, bezvodý síran sodný, oxid fosforečný a molekulární síta.
Přednostním dehydratačním činidlem jsou molekulární síta.
··· ♦ ·
Reakce se přednostně provádí při 180 až 220 °C po dobu 0,5 až 72 hodin.
Za kyselých podmínek se cyklizace provádí reakcí sloučeniny vzorce II s protickou kyselinou nebo Lewisovou kyselinou, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
Jako vhodné protické kyseliny je možno uvést anorganické kyseliny, organické sulfokyseliny, organické fosfonové kyseliny a organické karboxylové kyseliny.
Z protických kyselin se dává přednost koncentrované kyselině sírové, kyselině fosforečné a kyselině p-toluensulfonové.
Jako vhodné Lewisovy kyseliny je možno uvést fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid křemičitý, bromid křemičitý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, fluorid titaničitý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid železitý, fluorid zinečnatý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid rtuůnatý, bromid rtuťnatý a jodid rtuťnatý.
Z Lewisových kyselin se dává přednost fluoridu boritému, chloridu hlinitému, chloridu křemičitému, chloridu ciničitému, chloridu titaničitému, chloridu železitému a chloridu zinečnatému.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkany s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkany s 5 až 8 atomy uhlíku, alkanové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, t . ·_·___· _ ·· · · · • · · • · · · diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, dibrommethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on a jejích směsi.
Z rozpouštědel se dává přednost ledové kyselině octové, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu a chlorbenzenu.
Reakce se přednostně provádí při 65 až 210 OC po dobu 6 až 300 hodin.
Syntézy sloučeniny vzorce I a meziprodukty pro tyto syntézy jsou popsány v následujících příkladech a preparativních postupech. V případě, že sloučenina vzorce I nebyla izolována a (pokud.jé to potřebné) přečištěna, stanovení jejích výtěžků a analýza reakční směsi byly provedeny pomocí kvantitativní chromatografie na tenké vrstvě (TLC) za použití desek se silíkagelem Merck 60 a směsi toluenu, ethanolu denaturovaného methanolem a 0880 vodného amoniaku, jako rozpouštědlového systému a/nebo pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) za použití Gilsonova zařízení s 15cm sloupcem s obrácenými fázemi C18 a směsi triethylaminu, fosforečnanovém pufru ve vodném acetonitrilu a methanolu, jako mobilní fáze.
Spektra 1H nukleární magnetické resonance (NMR) byla zaznamenána pomocí spektrometru Varian Unity 300 a ve všech případech byla v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (5) jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu pomocí obvyklých zkratek pro označování signifikantních píků, například: s - singlet, d - dublet, t - triplet,.
q - kvartet, h - hextet, m - multiplet, br - široký.
• ·«
Pod pojmem teplota místnosti” se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25°C.
Příklady provedeni vynálezu
Příprava titulní sloučeniny, 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazín-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Přiklad l
Terc.butoxid sodný (3,37 g, 0,030 mol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v terč.butanolu (61 ml). Vzniklá směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (62,5 ml). Výsledný roztok se přefiltruje do baňky zbavené stopových nečistot a po kapkách smísí s roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2,3 ml) ve vodě (62,5 ml) zbaveným stopových nečistot. Vysrážený produkt se granuluje při pH = 7 po dobu 1 hodiny při teplotě 10°C, shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se titulní sloučenina (10,70 g,
90,2 %) o teplotě tání 189 až 190’C.
Analýza pro C22H30N6°4S: vypočteno: C 55,68, H 6,37, N 17,71 % nalezeno: C 55,55, H 6,34, N 17,69 % XH NMR (CD3SOCD3): 6 0,94 (3H, t), 1,32 (3H, t,), 1,73 (2H,
h), 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, brs), 2,76 (2H, t), 2,88 (4H, brs), 4,14 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (IH, d), 7,80 (2H, m), 12,16 (IH, brs)
Analýza produktu pomocí HPLC a kvantitativní TLC ukáže, že přímo z reakční směsi byla získána látka o klinické kvalitě.
·«* • * ·· « · · ____ φ ........
φ i »· I · · • · · · ··· *· ··
- 14 Výtěžek látky o klinické kvalitě je možno zvýšit na 95 %, pokud se uvedený postup provádí za použití vyšších koncentrací.
Příklady 2 až 5
Látku o klinické kvalitě je způsobem popsaným v příkladu 1 možno získat za použití různých rozpouštědel, jak je to shrnuto v tabulce 1. Stejně tak, jako v příkladu 1 se reakce provádějí při teplotě zpětného toku, s výjimkou příkladů 2 a 5, kdy se použije teploty 100C.
Tabulka 1
Příklad Rozpouštědlo Reakční doba Výtěžek
| číslo | (h) | (¾) | |
| 2 | terč.amylalkohol | 5 | 78 |
| 3 | ethanol | 9,5 | 83 |
| 4 | tetrahydrofuran | 32 | 81 |
| 5 | 1-methylcyklohexanol | 4 | 65 |
Příklady 6 až 9
Látku o klinické kvalitě je způsobem popsaným v příkladu 1 možno získat za použití různých rozpouštědel a bází, jak je to shrnuto v tabulce 2. Reakce se provádějí při teplotě zpětného toku, s výjimkou příkladu 9, kdy se použije teploty 100’C.
Tabulka 2
| Příklad číslo | Báze | Rozpouštědlo Reakčni doba (h) | Výtěžek (%) | |
| 6 | ethoxid sodný | terč.butanol | 10 | 86 |
| 7 | ethoxid sodný | ethanol | 7 | 82,5 |
| 8 | natriumhydrid | tetrahydrofuran | 48 | 84 |
| 9 | uhliči- | terč.amylalkohol | 17 | 71 |
tan česný
Příklad 10
Látka o klinické kvalitě (88%) se získá za použití jiného kationtu, postupem, jaký je popsán v příkladu 1, při němž se jako báze použije terc.butoxidu sodného a reakce se provádí po dobu 24 hodin.
Příklad li
Látka o klinické kvalitě (71%) se získá za použití jiného molárniho poměru báze postupem, jaký je popsán v příkladu 1, přičemž se použije terc.butoxidu draselného (5,0 molárniho ekvivalentu) a reakce se provádí 18 hodin při teplotě zpětného toku.
Příklad 12
Další obměnou reakčních podmínek, které jsou popsány v příkladu 1, za použití 1,6 molárniho ekvivalentu terc.butoxidu draselného (4,49 g, 0,040 mol) při 60’C po dobu 55 » ' - — w • * . · '· »· ·· · ► · · « k · ·· ·«· · « • · i ·· «· hodin získá se titulní sloučenina (87 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC.
Příklad 13
Titulní sloučenina (87 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu l, přičemž se jako rozpouštědla použije dioxanu a reakce se provádí 4 hodiny při 100°C.
Příklad 14
Titulní sloučenina (85 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako rozpouštědla použije 1,2-dimethoxyethanu a reakce se provádí 30 hodin.
Přiklad 15
Titulní sloučenina (83 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako rozpouštědla použije 3,7-dimethyloktan-3-olu a reakce se provádí 16 hodin při 100C.
Příklad 16
Titulní sloučenina (74 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije n-dekoxidu sodného, jako rozpouštědla 1,4-dioxanu a reakce se provádí 20 hodin při
100°C.
* · «
• · « * *' · · · * · ··· · i» ♦ · ·· · ♦ * · • · • · • · • · ♦ · ··
Příklad
Titulní sloučenina (85 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije amidu sodného, jako rozpouštědla 1,4-dioxanu a reakce se provádí 18 hodin při 100eC.
Příklad 18
Titulní sloučenina (91 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije natriumcyklohexylamidu, jako rozpouštědla 1,4-dioxanu a reakce sé provádí 6,5 hodiny při 100°C.
Příklad 19
Titulní sloučenina (84 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije natrium-4-methylpiperazidu, jako rozpouštědla 1,4-dioxanu a reakce se provádí 8 hodin při ioo°c.
.Příklady 20 a 21
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití methoxidu sodného v methanolu, se po 32 hodinách získá čtyřsložková směs, z níž se izoluje titulní sloučenina ve výtěžku 34,5 % (po chromatografií). Použije-li se však terc.butoxidu draselného v methanolu, získá se po 40 hodinách směs, která podle TLC a spektroskopické analýzy obsahuje 69 % titulní sloučeniny.
** ·
Příklad 22
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití terc.butoxidu draselného v bezvodém dimethylsulfoxidu, se během 50 hodin při 100 C získá surový produkt {výtěžek 88 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 24 % titulní sloučeniny.
Příklad 23
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu l, za použití ethoxidu hořečnatého v pyridinu se během 96 hodin při teplotě zpětného toku získá surový produkt (výtěžek 79 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 16 % titulní sloučeniny.
Příklad 24
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu barnatého (ve formě roztoku v ethanolu o koncentraci 100 g/1 litr) v terc.amylalkoholu, se během 20 hodin při 100eC získá surový produkt (výtěžek 76,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 75,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 25
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu titanu v pyridinu se během 90 hodin při 100’C získá surový produkt (výtěžek 82 % hmotnostního), který podle TLC a HPLC analýzy obsahuje 32 % titulní sloučeniny.
♦ ··· · « · · » ·· • · · * * Σ i fc ·»*· * • *····· · _ « « 9 ·· · * * ’ . * * * »
Příklad 26
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu měďnatého v pyridinu, se během 98 hodin při 100’C získá surový produkt (výtěžek 89,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 18,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 27
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití triterc.butoxidu hlinitého v pyridinu se během 72 hodin při 100eC získá surový produkt, který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje nejvýše (vzhledem ke kontaminaci hlinitou solí) 66 % titulní sloučeniny.
Příklad 28
Pracuje se za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití celkem 3,6 molárního ekvivalentu (přidá se 1,2 molárního ekvivalentu ve třech stupních) lithiumdiisopropylamidu (ve formě 1,5M roztoku mono(tetrahydrofuranového) komplexu v cyklohexanu) v bezvodém 1,4-dioxanu. Reakce se provádí nejprve 15 minut při 0’C, poté 1 hodinu při teplotě místnosti a následně při 100 C po dobu celkem 140 hodin. Získá se surový produkt (výtěžek 60,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 55,5 % titulní sloučeniny.
. Příklad. 29
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití 2,0 molárního ekvivalentu l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v pyridinu se během 44 hodin při 100°C získá • · · · 1 ί i »«<·«« · surový produkt (výtěžek 6,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 3,3 % titulní sloučeniny.
Příklad 30
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití fluoridu draselného v terc.amylalkoholu, se během 44 hodin při 100‘C získá surový produkt (výtěžek 85 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 3,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 31
Pelety 85% hydroxidu draselného (3,96 g, 0,06 mol) se přidají k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (9,85 g, 0,02 mol) v ethanolu (30 ml). Ke vzniklé směsi se přidá voda (30 ml), čímž se získá čirý roztok. Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a za sníženého tlaku se z ní odpaří převážná část ethanolu. Výsledná směs se zředí vodou (60 ml) a pH vodné směsi se za použití zředěné kyseliny sírové nastaví na 7. Vysrážený produkt se 30 minut nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 7,96 g produktu, který podle analýzy HPLC obsahuje 96,4 % titulní sloučeniny.
Příklady 32 až 34
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití oxidu barnatého v acetonitrilu se během 52 hodin při teplotě zpětného toku získá titulní sloučenina (89 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC.
Výše popsaný postup se opakuje za použití dimethylformamidu, jako rozpouštědla a reakce se provádí 31 hodin
při 100“C. Získá se surový produkt (výtěžek 75,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 54 % titulní sloučeniny.
Tento postup se znovu opakuje, přičemž se jako rozpouštědla použije pyridinu a reakce se provádí 16 hodin při 100C. Získá se surový produkt, který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje nejvýše (vlivem kontaminace barnatou solí) % titulní sloučeniny.
Příklad. 35
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití uhličitanu česného v 4-methylpentan-2-onu (methylisobutylketonu) se během 96 hodin při 100“C získá surový produkt (výtěžek 18,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 13 % titulní sloučeniny.
Příklad 36
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití hydrogenuhličitanu draselného v terc.amylalkoholu se během 115 hodin při 100’C získá surový produkt (výtěžek 82,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 20 % titulní sloučeniny.
Příklad 37
Sloučenina z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) se 40 minut zahřívá na 215 až 220°C. Vzniklá tavenina se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Dehtovítý surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu s rostoucí polaritou, jako elučního činidla. Vhodné jednosložkové frakce se odpaří za ·» *· * · · * * * · • t ·· sníženého tlaku, čímž se získá čistá (podle analýzy NMR) titulní sloučenina (1,76 g, 14,8 %), zatímco z dalších frakcí se získá dávka méně čisté titulní sloučeniny (0,87 g, 7,3 %). Takto získaný méně čistý produkt se podrobí další chromatografií, Čímž se získá další množství (0,48 g) čisté titulní sloučeniny. Celkový výtěžek titulní sloučeniny je 2,24 g (18,8 %).
Příklady 38 až 4 0
Míchaná směs sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) a 1,2-dichlorbenzenu (61 ml) se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá tmavohnědá reakčni směs se nechá zchladnout a zředí dichlormethanem (60 ml). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tmavohnědý olej obsahující rozpouštědlo (17,51 g). 28,2 % bezrozpouštědlové látky je tvořeno podlé analýzy TLC a HPLC titulní sloučeninou.
Výše popsaný postup se zopakuje za použití sulfolanu, jako rozpouštědla a reakce se provádí 5 hodin při asi 205’C. Získá se surový produkt (výtěžek 14 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 12 % titulní sloučeniny.
Při dalším opakování uvedeného postupu za použití N-methylpyrrolidin-2-onu, jako rozpouštědla, se po 3 hodinách při 205 až 210“C získá surový produkt (výtěžek 21,5 % hmotnostního), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 6,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 41
Za reakčnich podmínek popsaných v příkladu 38, přičemž se však reakce provádí po dobu 24 hodin za přitom- 23 • ♦ ♦ · » * ·· « · * · «4 * t· nosti molekulárního síta o velikosti pórů 0,4 nm, se získá produkt, který obsahuje rozpouštědlo. Podle analýzy HPLC 6,0 % produktu zbaveného rozpouštědla tvoří titulní sloučenina.
Příklad 42
Koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml, 1,84 g,
18,75 mmol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v chlorbenzenu (61 ml). Vzniklá směs se poté zahřívá, dokud nezačne destilace rozpouštědla. Když už destilát není dále zakalený (po shromáždění asi 20 ml) se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní další množství (20 ml) chlorbenzenu. Poté se reakční směs 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se smísí s dichlorměthanem (100 ml), přičemž vznikne roztok, který se smísí s vodou (100 ml). 5M vodným roztokem hydroxidu sodného se pH vznilé směsi nastaví na 7. Organická fáze se oddělí, spojí s dichlormethanovým extraktem (50 ml) vodné fáze a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,51 g pevné látky, která podle analýzy HPLC obsahuje 5,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 43
Koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml, 1,84 g,
18,75 mmol) se přidá k míchanému roztoku sloučeniny z preparativního postupu 4 (6,16 g, 12,5 mmol) v ledové kyselině octové (31 ml). Vzniklá směs se 115 hodin zahřívá na 100’C a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem (2 x 50 ml).
Olejovitý zbytek (10,5 g) se protřepe s vodou (60 ml) a získaná krystalická pevná látka se oddělí, promyje vodou (10 ml) a vysuší. První frakce (2,03 g) se spojí s druhou frakcí (3,48 g), která se získá tak, že se filtrát neutralizuje • * ·
20% vodným roztokem hydroxidu sodného a vzniklý produkt se shromáždí, promyje a vysuší způsobem popsaným výše. Získá se 5,51 g surového produktu, který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 38 % titulní sloučeniny.
Příklad 44
Míchaná směs sloučeniny z preparativního postupu 4 (6,16 g, 12,5 mmol) v ledové kyselině octové (31 ml) se 7 hodin zahřívá na 100’C a výsledný roztok se nechá zchladnout. Analýza reakčni směsi pomocí TLC ukáže, že reakčni směs v tomto stupni neobsahuje žádnou titulní sloučeninu.
K reakčni směsi se přidá 85% vodný roztok kyseliny fosforečné (0,5 ml) a vzniklá směs se přerušovaně zahřívá na 100°C po dobu celkem 300 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se ázeotropicky předestiluje s toluenem a rozpustí ve vodě (50 ml). 20% vodným roztokem hydroxidu sodného se pH míchaného vodného roztoku nastaví na 7 a v míchání se pokračuje 2 hodiny. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou (20 ml) a vysuší za vakua při 50C. Získá se surový produkt (5,21 g), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 9,1 % titulní sloučeniny.
Příklad 45
Míchaná směs monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (5,71 g, 0,030 mol) a chlorbenzenu (100 ml) se za použití Dean-Starkova zařízení zahřívá ke zpětnému toku, dokud se z ní neodstraní veškerá voda, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní sloučenina z preparativního postupu 4 (24,64 g, 0,050 mol). Reakčni směs se 24 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a přidá se k ní dichlormethan (200 ml) a voda (200 ml). 2M vodným roztokem hydroxidu sodného se pH reakčni směsi
I *
nastaví na 7. Organická vrstva se oddělí a spojí s dichlormethanovým extraktem (100 ml) vodné fáze. Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se špinavě bílá pevná látka (24,86 g), která podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 7,3 % titulní sloučeniny.
Příklad 46
Chlorid titaničitý (3,3 ml, 5,69 g, 0,030 mol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v bezvodém 1,4-dioxanu (61 ml), přičemž je pozorován silný vývoj plynu. Míchaná reakčni směs se 7,5 hodiny zahřívá na asi 70’C, nechá ochladit na teplotu místnosti a poté smísí s vodou (200 ml). K vodné směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml), čímž se získá čirý roztok. Tento roztok se promyje dichlormethanem a 40% vodným roztokem hydroxidu sodného se jeho pH nastaví na
12. Výsledná směs se 10 minut míchá a její pH se 5M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 7. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojených dichlormethanových louhů se použije k extrakci vodného filtrátu. Extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevná látka (11,36 g), která podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 33,7 % titulní sloučeniny.
Příklady 47 až 52
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 46, se za alternativního použití Lewisových kyselin a reakčních podmínek, jejichž varianty jsou uvedeny v tabulce 3, získá titulní sloučenina v korigovaných výtěžcích, které jsou rovněž uvedeny v tabulce 3.
- 26 Tabulka
Příklad Lewisova Rozpouštědlo číslo kyselina
Reakční Výtěžek doba (h) (%)
| 47 | bf3* | tetrahydrofuran | 72 | 7,0 |
| 48 | aici3 | 1,4-dioxan | 30 | 7,8 |
| 49 | FeCl3 | tetrahydrofuran | 24 | 6,3 |
| 50 | ZnCl2 | tetrahydrofuran | 72 | 2,8 |
| 51 | síci4 | 1,4-dioxan | 44 | 20,5 |
| 52 | SnCl4 | 1,4-dioxan | 48 | 30,8 |
*ve formě diethyltherátu
Preparativní postup 1
5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoová kyselina
Roztavená 2-ethoxybenzoová kyselina (25,0 g, 0,150 mol) se přidá k míchané a ledem chlazené směsi thionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a chlorsulfonové kyseliny (41,3 ml, 0,621 mol), přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 25eC. Vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté nalije do míchané směsi ledu (270 g) a vody (60 ml), čímž se získá špinavě bílé sraženina. V míchání se pokračuje 1 hodinu a poté se vyloučený produkt shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (36,08 g). Referenční vzorek má po překrystalováním ze směsi hexanu a toluenu teplotu tání 115 až 116C.
Analýza pro CgHgClO5S:
vypočteno: C 40,84, H 3,43 % nalezeno: C 41,02, H 3,27 % δ (CDC13): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,80 (1H, d)
Preparativní postup 2
2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl Jbenzoová kyselina (a) Jednostupňový postup
1-Methylpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) se při asi 10°C přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 1 (34,4 g, 0,130 mol) ve vodě (124 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20’C. Vzniklý roztok se ochladí na asi 10°C a po 5 minutách započne krystalizace pevné látky. Po dalších 2 hodinách se pevná látka shromáždí filtrací, promyje ledovou vodou a vysuší za vakua. Získá se surový produkt (36,7 g). Vzorek tohoto produktu (15,0 g) se přečistí jednohodinovým mícháním v refluxujícím acetonu. Vzniklá suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti a krystalická pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (11,7 g) o teplotě tání 198 až 199’C, jejíž NMR spektrum je shodné se spektrem produktu získaného podle dále popsaného postupu b).
(b) Dvoustupňový postup
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 1 (50,0 g, 0,189 mol) v acetonu (150 ml) se přikape k míchané směsi 1-methylpiperazinu (20,81 g, 0,208 mol) a triethylaminu (28,9 ml, 0,207 mol), přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 20°C. Během přídavku vzniká bílá krystalická pevná látka. V míchání se pokračuje další 1,5 hodiny. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje acetonem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (78,97 g) ve formě hydrochloridové-triethylaminové podvojné soli o teplotě tání 166 až 169^0.
* ··
Analýza pro Ci4 H20N2°5s . CgH15N . HCl:
vypočteno; C 51,55, H 7,79, N 9,02, Cl 7,61 % nalezeno: C 51,33, H 8,14, N 9,06, Cl 8,02 % δ (CD3SOCD3): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d)
Podvojná sůl (30,0 g) se míchá ve vodě (120 ml), čímž se získá téměř čirý roztok, který začne rychle krystalovat. Po 2 hodinách se vyloučená pevná látka shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,61 g) ve formě bílé pevné látky. Referenční vzorek, který se získá překrystalováním z vodného ethanolu, má teplotu tání 201°C.
Analýza pro ci4H2oN2°5S: vypočteno: C 51,21, H 6,14, N 8,53 % nalezeno: C 51,09, H 6,16, N 8,43 % δ (CD3SOCD3): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, brs), 2,84 (4H, brs), 4,20 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,86 (1H, d)
Preparativní postup 3
-Amino-1-methyl - 3-n-propy lpyra ζο1-5-karboxamid
Míchaná suspenze l-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol5-karboxamidu (EP-A-0 463 756, 237,7 g, 1,12 mol) a 5% palladia na uhlíku (47,5 g) v ethylacetátu (2,02 litru) se 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 344,7 kPa při 50eC až do skončení absorpce vodíku. Chladná reakční směs se přefiltruje a filtrační vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty a promývací louhy poskytnou ethylacetátový roztok sloučeniny uvedené v nadpisu (EP-A-0 463 756) o čistotě, která je dostatečná, aby ho bylo možno použít v následujícím stupni reakční sekvence (viz preparativní postup 4).
• · ♦
Μ · * ··· • ·
» • · ·· • ·· · » « .
Pr epar a t i νη ί p os tup 4
4-( 2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzamido]-lmethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Ν,Ν’-Karbonyldiimidazol (210,8 g, 1,30 mol) se pomocí ethylacetátu (1,36 litru) spláchne do míchané suspenze sloučeniny z preparativního postupu 2 (408,6 g,
1,24 mol) v ethylacetátu (1,50 litru). Vzniklá směs se 0,5 hodiny zahřívá na 55’C, poté 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se k ní přidá ethylacetátový roztok sloučeniny z preparativního postupu 3 (2,185 kg roztoku, který obsahuje 204 g, 1,12 mol aminu). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a vyloučená krystalická pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua. Získaný produkt, sloučenina uvedená v nadpisu, (425 g) o teplotě tání 204 až 206°C se spojí s druhou frakcí (70 g), která se získá zkoncentrováním matečného louhu. Referenční vzorek má po překrystalování z vodného methanolu teplotu tání 206 až 208’C.
Analýza pro C22H32N6°5S: vypočteno: C 53,64, H 6,55, N 17,06 % nalezeno: C 53,65, H 6,54, N 17,07 %
S (CDC13): 0,96 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, brs), 4,40 (2H, q), 5,61 (1H, brs), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, brs), 7,90 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 9,25 (1H, brs)
Preparativní postup 5
Methyl-2-ethoxybenzoát
Koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) se přidá k roztoku 2-ethoxybenzoové kyseliny (50 g, 0,301 mol) v methanolu (500 ml). Vzniklá směs se 70 hodin zahřívá ke
» *·♦
zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se promyje postupně vodou (150 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a vodou (150 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (49,7 g) ve formě oleje.
δ (CDC13): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 6,95 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, d)
Preparativní postup 6
Methyl-5-chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoát
Sloučenina z preparativního postupu 5 (36,04 g,
0,20 mol) se během 10 minut přikape k ledem chlazené kyselině chlorsulfonové (59,8 ml, 0,90 mol), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 22eC. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá thionylchlorid (14,6 ml, 0,20 mol). Vzniklý roztok se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do míchané směsi ledu (530 g) a vody (120 ml). Rozložená smés se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina uvedená v nadpisu (44,87 g) ve formě bílé pevné látky. Referenční vzorek má po překrystalování z toluenu teplotu tání 99 až 100‘C.
δ (CDC13): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, s), 7,12 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,46 (1H, d)
Preparativní postup 7
Methyl-2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l-ylsulf onyl) benzoát
Roztok surové sloučeniny z preparativního postupu 6 (27,87 g) v acetonu (140 ml) se během 10 minut přikape k *
·« · ♦
i.
* * ·· »·* · · « · * míchanému ledem chlazenému roztoku 1-methylpiperazinu (11,02 g, 0,11 mol) a triethylaminu (15,3 ml, 0,11 mol) v acetonu (140 ml), přičemž se teplota reakčni směsi udržuje pod 20 °c. Během přídavku se vyloučí bílá sraženina a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Reakčni směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se ázeotropicky předestiluje s toluenem, čímž se získá světle hnědá pryskyřice (41,9 g). Takto připravený surový produkt se granuluje dvouhodinovým mícháním s vodou (100 ml). Získaný produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší za vakua při 50’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 110 až 111°C.
(CDC13); 1,48 (3H, t), 2,27 (3H, t), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,04 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,15 (1H, d)
Potvrdí se, že sloučenina získaná výše popsaným postupem je identická se sloučeninou získanou konvenční esterifikaci sloučeniny z preparativního postupu 2 methanolem.
Kromě toho se konvenční bázickou hydrolýzou sloučeniny získané výše popsaným postupem získá produkt identický se sloučeninou z preparativního postupu 2.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazinl-ylsulf onyl )fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce I so2n nch3 vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina vzorce II ' za bázických, neutrálních nebo kyselých podmínek.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se cyklizace provádí za přítomnosti báze, přednostně v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti peroxidu vodíku nebo peroxosoli, a je-li to potřebné, neutralizuje se následně reakční směs.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující s e t í m , že se použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího soli kovů, které tvoří alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amoniak, alkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, (cykloalkyl)alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,N-(cykloalkyl)alkyl-N-alkylaminy s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v první a l až 12 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, N-(cykloalkyl)alkyl-N-cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a di[(cykloalkyl)alkyl]aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heterocyklické aminy zvolené ze souboru zahrnujícího imidazol, triazol, pyrrolidin, piperidin, heptamethylenimin, morfolin, thiomorfolin a 1-alkylpiperazin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; hydridy, fluoridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany kovů, kde kov je zvolen ze souboru zahrnujícího lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium, berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum, hliník, indium, thalium, titan, zirkon, kobalt, med, stříbro, zinek, kadmium, rtuť. a cer; a bicyklické amidiny se 7 až 12 atomy uhlíku a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy w» φ φ * φ φ · « φ φ φ φφφ φ• φ φ · ·'«.!Φ » »Φ Φ Φ· ·· Φ Φ Φ ·· ·· uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkanony se 4 až 10 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku,1.2- dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlořbenzen, dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dímethylformamid, dimethylacetamid, N-metfiylpyrrolidin-2on, pyrrolidin-2-on, pyridin a vodu a jejich směsi.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i ra , že se použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; soli alkalických kovů, které tvoří amoniak, N-(sekundární nebo terciární alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-(cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí a 1-methylpiperazin; hydridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin; 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího ethanol, 2-propanol, sekundární nebo terciární alkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, sekundární nebo terciární cykloalkylalkanoly se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan,1.2- diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlořbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, * · · • φ · « * *• Φ ··· ♦ ΦΦ* β* ··» • * · Φ ··· · Φ φ • Φ . • Φ « Φ dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a vodu a jejich směsi.
- 5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 50 do 170’C po dobu v rozmezí od 3 do 170 hodin.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se báze použije v množství v rozmezí od 1,0 do 5,0 molárního ekvivalentu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se jako báze použije soli lithia, sodíku a draslíku s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, amoniakem, cyklohexylaminem a. lmethylpiperazinem; hydridů lithia, sodíku a draslíku; uhličitanu česného; a oxidu barnatého; a jako rozpouštědla se použije ethanolu, terciárního alkoholu se 4 až 10 atomy uhlíku, terciárního cykloalkanolu s 6 až 8 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo acetonitrilu, přičemž reakce se provádí při teplotě 60 až 105’C za použití 1,1 až 2,0 molárního ekvivalentu báze.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že se použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího alkoxidy s 1 až 12 atomy uhlíku a hydridy lithia, sodíku a draslíku, amid sodný, natriumcyklohexylamid a uhličitan česný; jako rozpouštědla se použije ethanolu, terč.butanolu, terc.amylalkoholu, 1-methylcyklohexanolu, tetrahydrofuranu nebo 1,4-dioxanu; přičemž reakce se provádí po dobu 3 až 60 hodin.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se použije báze zvolené ze souboru zahrnu36 »» • · · · » ·· »« ♦»« · » »· «• *· • · · • · ··· ♦ » · ·· »* ·· ·· jícího ethoxid sodný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný a natriumhydrid a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího ethanol, terč.butanol, terc.amylalkohol a tetrahydrofuran.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se cyklizace provádí zahříváním sloučeniny vzorce II popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a/nebo popřípadě za přítomnosti dehydratačního činidla a/nebo za použití mechanického systému odstraňování vody.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědla používá látky zvolené ze souboru zahrnujícího 1,2-dichlorbenzen, dimethylsulfoxid, sulfolan, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on a jejich směsi a jako dehydratačního činidla se používá látky zvolené ze souboru zahrnujícího bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný, bezvodý síran hořečnatý, bezvodý síran sodný, oxid fosforečný a molekulární síta.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědla používá látky zvolené ze souboru zahrnujícího 1,2-dichlorbenzen, sulfolan a Nmethylpyrrolidin-2-on a jako dehydratačního činidla se používá molekulového síta, přičemž reakce se provádí provádí při 180 až 220’C po dobu 0,5 až 72 hodin.
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se cyklizace provádí za protické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že se jako protické kyseliny použije anorganické kyseliny, organické sulfokyseliny, organické fosfonové kyseliny nebo organické karboxylové kyseliny a·.· ··· • · jako Lewisovy kyseliny se použije látky zvolené ze souboru zahrnujícího fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid křemičitý, bromid křemičitý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid fosforečný,. bromid fosforečný, fluorid titaničitý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid železitý, fluorid zinečnatý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid rtuřnatý, bromid rtuinatý a jodid rtuřnatý a jako rozpouštědla se použije látky zvolené ze souboru zahrnujícího alkany s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkany s 5 až 8 atomy uhlíku, alkanové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku,1.2- dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, dibrommethan,1.2- dichlorethan, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on a jejich směsi.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t i m , že se jako protické kyseliny použije koncentrované kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny p-toluensulfonové, jako Lewisovy kyseliny se použije fluoridu boritého, chloridu hlinitého, chloridu křemičitého, chloridu ciničitého, chloridu titaničitého, chloridu železitěho nebo chloridu zinečnatého, jako rozpouštědla se použije ledové kyseliny octové, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu a chlorbenzenu a reakce se provádí při 65 až 210 °C po dobu 6 až 300 hodin.*♦· • · · · ~ * · * · ·· • · · * Ϊ ft φ * · * · · **..· ./ ·>/ .......
- 16. Sloučenina vzorce II (II)
- 17. Sloučenina vzorce V (V) nebo její hydrochloridová-triethylaminová podvojná sůl nebo její alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.01-1087-97-Ho ' .....~~ >0/1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) | 1996-06-14 | 1996-06-14 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ181197A3 true CZ181197A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ290942B6 CZ290942B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=10795332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971811A CZ290942B6 (cs) | 1996-06-14 | 1997-06-12 | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob |
Country Status (47)
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060222647A1 (en) * | 1993-05-27 | 2006-10-05 | Beavo Joseph A | Methods and compositions for modulating the activity of PDE5 |
| EA002057B1 (ru) * | 1997-04-25 | 2001-12-24 | Пфайзер Инк. | ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЦИКЛИЧЕСКИЙ ГУАНОЗИН-3',5'-МОНОФОСФАТ-ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ ТИПА 5 (cGMP PDE5), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА |
| EP0992240A4 (en) * | 1997-05-29 | 2003-04-16 | Mochida Pharm Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR TREATING ANERECTION |
| US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| SI1049695T1 (en) | 1997-11-12 | 2002-06-30 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| PT1073658E (pt) * | 1998-04-20 | 2003-12-31 | Pfizer | Inibidores de ogmp pdes de pirazolopirimidinona para o tratamento da disfuncao sexual |
| CA2235642C (en) | 1998-05-15 | 2007-11-13 | Torcan Chemical Ltd. | Processes for preparing sildenafil |
| DE69916627T2 (de) * | 1998-09-04 | 2005-07-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-heterozyklyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen |
| GB9822238D0 (en) * | 1998-10-12 | 1998-12-09 | Pfizer Ltd | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US6087362A (en) * | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| WO2000078760A1 (fr) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez | Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine |
| CN1094492C (zh) * | 1999-06-21 | 2002-11-20 | 杭州神鹰医药化工有限公司 | 西地那非的制备方法 |
| CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
| WO2001019827A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Cipla Ltd. | A novel process for the synthesis of sildenafil citrate |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| KR20020038941A (ko) | 1999-10-11 | 2002-05-24 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| US6730786B2 (en) | 2000-06-22 | 2004-05-04 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| DE60107248T2 (de) * | 2000-06-22 | 2005-12-01 | Pfizer Inc. | Neues verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidonen |
| GB0015462D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| EP1176147A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| CN1127506C (zh) * | 2001-06-29 | 2003-11-12 | 刘宝顺 | 一种治疗阳痿的新化合物 |
| JP4450365B2 (ja) * | 2001-08-28 | 2010-04-14 | シェーリング コーポレイション | 多環式グアニンホスホジエステラーゼｖ阻害剤 |
| EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
| PT1633364E (pt) * | 2004-01-05 | 2008-05-29 | Teva Pharma | Métodos para a produção de sildenafil base e sal citrato de sildenafil |
| EP1779852A3 (en) * | 2004-01-05 | 2007-05-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of sildenafil base and citrate salt |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| WO2008074194A1 (fr) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires |
| ES2310144B1 (es) | 2007-06-15 | 2010-01-12 | Galenicum Health, S.L. | Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. |
| EP2374460A4 (en) | 2008-12-12 | 2013-08-21 | Rhein Siegfried Sa De Cv | SILDENAFIL COMPOSITION WITH PULSED RELEASE AND METHOD FOR PRODUCING THIS COMPOSITION |
| MX2010006227A (es) | 2010-06-07 | 2011-12-14 | World Trade Imp Exp Wtie Ag | Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5. |
| CN102993205B (zh) * | 2012-12-27 | 2015-04-15 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法 |
| CN103044330B (zh) * | 2013-01-14 | 2018-11-13 | 常州亚邦制药有限公司 | 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺 |
| CN105085526B (zh) * | 2014-05-15 | 2017-08-01 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的西地那非制备方法 |
| CN105753870B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-05-22 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用 |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN105837578A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-10 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种西地那非杂质d的合成方法 |
| EP3522920A2 (en) | 2016-10-10 | 2019-08-14 | Transgene SA | Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy |
| CN113493459B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-12-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
| CN112961160A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-06-15 | 遂成药业股份有限公司 | 一种西地那非的改良合成工艺 |
| CN113754612B (zh) * | 2021-10-26 | 2023-09-26 | 山东安舜制药有限公司 | 一种西地那非中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282361A (en) | 1978-03-16 | 1981-08-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines |
| US4871843A (en) * | 1983-10-18 | 1989-10-03 | Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle | Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EA002057B1 (ru) * | 1997-04-25 | 2001-12-24 | Пфайзер Инк. | ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЦИКЛИЧЕСКИЙ ГУАНОЗИН-3',5'-МОНОФОСФАТ-ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ ТИПА 5 (cGMP PDE5), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
-
1996
- 1996-06-14 GB GBGB9612514.1A patent/GB9612514D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-14 HN HN1997000072A patent/HN1997000072A/es unknown
- 1997-05-30 NO NO972481A patent/NO304551B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 AP APAP/P/1997/001009A patent/AP717A/en active
- 1997-06-04 AT AT98123740T patent/ATE246194T1/de active
- 1997-06-04 DE DE69700321T patent/DE69700321T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 DK DK97303832T patent/DK0812845T3/da active
- 1997-06-04 SI SI9730005T patent/SI0812845T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 PT PT98123740T patent/PT916675E/pt unknown
- 1997-06-04 ES ES97303832T patent/ES2134051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 DE DE69723846T patent/DE69723846T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 ES ES98123740T patent/ES2201397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 SI SI9730577T patent/SI0916675T1/xx unknown
- 1997-06-04 AT AT97303832T patent/ATE182150T1/de active
- 1997-06-04 DK DK98123740T patent/DK0916675T3/da active
- 1997-06-04 EP EP97303832A patent/EP0812845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 EP EP98123740A patent/EP0916675B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-05 IL IL12100097A patent/IL121000A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 TR TR97/00470A patent/TR199700470A2/xx unknown
- 1997-06-05 IL IL12541197A patent/IL125411A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 BG BG101569A patent/BG62554B1/bg unknown
- 1997-06-06 US US08/869,532 patent/US5955611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 SK SK1786-2001A patent/SK283896B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 IS IS4503A patent/IS1922B/is unknown
- 1997-06-10 SK SK1783-2001A patent/SK283894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 SK SK1784-2001A patent/SK283895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 IN IN1548DE1997 patent/IN187350B/en unknown
- 1997-06-10 SK SK743-97A patent/SK283893B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 SA SA97180124A patent/SA97180124B1/ar unknown
- 1997-06-10 SK SK1787-2001A patent/SK283897B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 PE PE2001000983A patent/PE20011303A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 MA MA24655A patent/MA24205A1/fr unknown
- 1997-06-11 DZ DZ970097A patent/DZ2247A1/fr active
- 1997-06-11 PE PE1997000483A patent/PE1299A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 TN TNTNSN97102A patent/TNSN97102A1/fr unknown
- 1997-06-11 EA EA199700061A patent/EA000102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 SG SG1997002037A patent/SG50024A1/en unknown
- 1997-06-12 EG EG54097A patent/EG24123A/xx active
- 1997-06-12 AR ARP970102564A patent/AR003401A1/es unknown
- 1997-06-12 UA UA97062802A patent/UA27085C2/uk unknown
- 1997-06-12 CZ CZ19971811A patent/CZ290942B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 CA CA002207694A patent/CA2207694C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 ID IDP972004A patent/ID18745A/id unknown
- 1997-06-13 HR HR970326A patent/HRP970326B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 RS YUP-2006/0484A patent/RS49924B/sr unknown
- 1997-06-13 KR KR1019970024457A patent/KR100207352B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-13 MX MX9704433A patent/MX9704433A/es unknown
- 1997-06-13 ZA ZA9705259A patent/ZA975259B/xx unknown
- 1997-06-13 AU AU24878/97A patent/AU697684B2/en not_active Ceased
- 1997-06-13 CN CN97113261A patent/CN1106399C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 OA OA70024A patent/OA10426A/en unknown
- 1997-06-13 CO CO97032741A patent/CO4780028A1/es unknown
- 1997-06-13 UY UY24585A patent/UY24585A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 NZ NZ328084A patent/NZ328084A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 PL PL97320555A patent/PL189333B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 HU HU9701048A patent/HU224497B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 RS YUP-254/97A patent/RS49653B/sr unknown
- 1997-06-13 JP JP9156422A patent/JP2866841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-16 BR BR9703580A patent/BR9703580A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 UY UY24612A patent/UY24612A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-20 IL IL12541198A patent/IL125411A0/xx unknown
- 1998-09-25 JP JP10271067A patent/JP3058863B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-30 NO NO985064A patent/NO306115B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-23 US US09/360,128 patent/US6066735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 GR GR990402170T patent/GR3031087T3/el unknown
-
2000
- 2000-07-05 CN CNB001200542A patent/CN1149206C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-24 IN IN518DE2001 patent/IN187318B/en unknown
- 2001-04-24 IN IN520DE2001 patent/IN187320B/en unknown
- 2001-04-24 IN IN517DE2001 patent/IN187317B/en unknown
- 2001-04-24 IN IN519DE2001 patent/IN187319B/en unknown
-
2002
- 2002-11-25 IS IS6634A patent/IS1923B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| TWI774791B (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| CZ353299A3 (cs) | Způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů a jejich meziprodukty | |
| KR20010050935A (ko) | 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법 | |
| SK7122002A3 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| EP0586376B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of anxiolytic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines | |
| JPH07188180A (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法 | |
| JP2022535112A (ja) | ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法 | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| US5455350A (en) | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| KR100364226B1 (ko) | 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법 | |
| TW391961B (en) | Process for preparing sildenafil | |
| JPH05294942A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| HK1033459B (en) | Intermediate compound for preparing sildenafil | |
| JPS582949B2 (ja) | シンキナ ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンジオンユウドウタイ ノ セイゾウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130612 |