KR20030031484A

KR20030031484A - 치환된 5-아미노-ｎ-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드의제조방법

Info

Publication number: KR20030031484A
Application number: KR1020027015596A
Authority: KR
Inventors: 바이에르크리스티안; 란츠쉬라인하르트
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2003-04-21
Also published as: DE10038020A1

Abstract

본 발명은 용매의 부재하에 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸을 일반식 (III)의 치환된 아닐린과 반응시키는 것을 특징으로 하여 일반식 (I)의 치환된 5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 제조하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

X는 할로겐(특히 불소, 염소 또는 브롬), 시아노 또는 니트로이고,

R은 수소 또는 임의로 할로겐-치환된 C₁-C₄-알킬이며,

n은 1 또는 2 이다.

Description

치환된 5-아미노-Ｎ-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드의 제조방법{Method for preparing substituted 5-amino-Ｎ-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides}

트리아졸로피리미딘설폰아미드는 트리아졸 피리미딘 설포닐 클로라이드를 알킬아민 또는 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것이 알려져 있다(GB-A 951 652, EP-A 0 142 152, DE-A 36 40 155, US 4,740,233). 그러나 이들 방법에서는 n-부틸리튬 또는 알칼리 금속 하이드라이드를 사용하여 금속화에 의해 아민을 우선 부분적으로 활성화시켜야 한다. 피리미딘 환을 산화적으로 개환한 다음 다시 폐환(ring reclosure)하는 것을 포함하여 다른 트리아졸로피리딘설폰아미드로부터 다단계 반응에 의해(US 4,734,123; J. Heterocyclic Chem.,30, 169 (1993)) 또는 트리알킬실릴 유도체로의 중간체 전환에 의해 다른 트리아졸로피리미딘설폰아미드로부터 다단계 반응으로(US 4,910,306) 제초 효력에 적합한 치환 패턴을 갖는 트리아졸로피리미딘설폰아미드를 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다. 이들 제초활성을 갖는 트리아졸로피리미딘설폰아미드의 합성 경로에서는 유기금속 화합물을 사용하는 점이나 보호그룹의 도입과 분리 단계 및 변환 단계에서 손실이 발생한다는 점에서 불리하다.

따라서 다른 경로를 통한 고수율 및 고효율의 트리아졸로피리미딘설폰아미드의 제조방법이 요구된다.

이 때문에, 적절한 클로로설포닐트리아졸을 치환된 아닐린 유도체와 반응시켜 미리 수득한 5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드로부터 트리아졸로피리미딘설폰아미드를 제조할 수 있다는 것이 제안되었다(EP-A 0 375 061). 그러나, 유기 용매의 존재하에 2,6-디클로로-3-메틸아닐린을 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸과 반응시켜 화합물 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드을 제조하는 방법에 의해서는 5 일이라는 매우 긴 반응시간 후에 겨우 67%의 수율로 수득되는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 동일한 반응 방법에서 아세트산이 용매로 사용된 경우에도 5.5 시간의 반응시간 후에 겨우 67 %의 수율로 제공된다.

5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-트리아졸설폰아미드를 제조하기 위한 또 다른 공지 방법도 목적하는 수율에 전혀 만족스럽지 못하다(EP-A 0 246 749).

본 발명은 농업에서 활성 성분, 특히 제초 활성을 갖는 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-설폰아미드에 대한 중간체로서 잘 알려진 5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 트리아졸로피리미딘설폰아미드를 제조하는데 필요한 치환된 5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드는 놀랍게도 아닐린 용융물로서 반응이 수행되는 경우 용매의 부재하 및 보조 염기의 첨가없이도 30 분 내지 6 시간의 짧은 반응시간으로 적절한 완속반응성 디할로겐화 아닐린 유도체를 적절한 클로로설포닐트리아졸 유도체와 반응시킴으로써 무시해도 좋을 만큼의 부산물을 형성하면서 매우 우수한 효율로 수득되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 방법에서 반응 생성물 및 전환되지 않은 아닐린 모두 고순도로 매우 효과적으로 분리될 수 있다.

따라서, 일반식 (I)의 치환된 5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드는 용매의 부재하에 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸을 일반식 (III)의 치환된 아닐린과 반응시키는 경우 매우 우수한 수율 및 고순도로 수득되는 것으로 밝혀졌다:

상기 식에서,

R은 수소 또는 임의로 할로겐-치환된 C₁-C₄-알킬이며,

n은 1 또는 2 이다.

일반식 (I)에서, X는 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬이다.

본 발명에 따른 방법은 구조식 (Ia)의 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 제조하는데 특히 유리하다:

이 경우, 상기 생성물은 본 발명에 따라 용매의 부재하에 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸을 구조식 (IIIa)의 2,6-디클로로-3-메틸아닐린과 반응시킴으로써 수득된다:

본 발명에 따른 방법에서는 또한 일반적으로 보조 염기(예를 들어, 탄산칼륨)를 첨가하는 것도 불필요하다.

EP-A 0 375 061의 예시적인 실시예에 기술된 용매를 사용하지 않는 용융물에 의한 직접 반응은 놀랍게도 짧은 반응시간 후에 매우 우수한 효율 및 고순도로 5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 제조할 수 있는 신규한 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법의 반응은 용매의 부재하에 수행되기 때문에 반응을 수행한 후 복잡한 유기 용매의 회수공정이 달리 필요하지 않다는 추가의 이점을 제공한다. 보조 염기도 필요없기 때문에 폐 생성물도 형성되지 않는다. 본 발명에 따른 방법의 실질적인 이점은 짧은 반응시간에 있다. 불과 30 분 내지 6 시간 후에 사실상 정량적인 수율이 달성된다.

마지막으로, 본 발명에 따른 방법은 부산물로서 결합이 용이한 HCl 가스만이 생성된다는 점에서 주목할만하다. 과량의 아닐린은 추출에 의해 간단히 제거될 수 있으며 따라서 효과적으로 회수될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예로는 출발물질의 반응후 추가의 반응단계에서 수불혼화성 유기 용매를 사용하여 과량의 아닐린을 추출한 다음 이것을 분리하는 것을 포함하는 변형예가 있다. 이로써 간단한 방법에 의해 고순도로 과량의 아닐린을 정량적으로 회수할 수 있다.

더욱 바람직한 구체예에서, 상기 반응의 반응 생성물은 염-형성성 산(salt-forming acid), 바람직하게는 HCl을 사용하여 수용액으로부터 침전시킨 다음 여과함으로써 분리된다.

따라서 본 발명에 따른 반응은 5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 매우 유리하게 제조할 수 있기 때문에 선행 기술을 개선시킨 것이다. 이로써 이들 중간체를 기본으로 하는 제초성 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-설폰아미드에의 접근이 용이하다.

본 발명에 따른 방법에서 출발 화합물로서 사용되는 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 및 일반식 (III)의 치환된 아닐린과 구조식 (IIIa)의 2,6-디클로로-3-메틸아닐린은 이미 공지되어 있으며 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참조예, EP-A 0 375 061).

5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸과 치환된 아닐린의 본 발명에 따른 반응은 일반적으로 90 내지 150 ℃, 바람직하게는 115 내지 145 ℃의 온도에서 수행된다.

5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸과 치환된 아닐린의 본 발명에 따른 반응은 일반적으로 30 분 내지 6 시간, 바람직하게는 30 내지 120 분의 반응 시간동안 수행된다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는데 과량의 아닐린을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 1 몰당 1.2 내지 10 몰, 바람직하게는 1.5 내지 5몰의 일반식 (III)의 아닐린이 사용된다.

상술한 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에는, 반응 종료후 반응 혼합물을 염기성 수용액(바람직하게는 수성 수산화나트륨)과 혼합하고 이것을 실질적으로 수불혼화성 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 톨루엔과 함께 진탕한 다음 유기 상을 물로 세척하여 건조시키고 용매를 증발시킨 후 출발 물질로서 사용된 전환되지 않은 일반식 (III)의 아닐린을 분리하는 것이 포함된다.

일반식 (I)의 화합물은 후처리하여 통상의 방법으로 분리할 수 있다. 반응 종료후 반응 혼합물을 염기성 수용액(바람직하게는 수성 수산화나트륨)과 혼합하고 이것을 실질적으로 수불혼화성 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 함께 진탕하여 생성물을 포함하는 수성 상을 수득하는 것이 바람직하다. 일반식 (I)의 최종 생성물은 또한 실질적으로 수불혼화성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테아트로 산성화시킨 후 수성 상으로부터 추출하고 용매를 증류시킨 후 분리될 수 있다. 그러나, 수득된 수성 상을 염-형성성 산(예를 들어, HCl)과 혼합하는 것이 바람직하다. 이 경우, 침전된 일반식 (I)의 최종 생성물은 여과후 잔류물로 수득될 수 있으며, 필요에 따라 통상의 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.

본 방법의 바람직한 구체예에서 사용되는 침전제는 바람직하게는 염산 용액(농도: 1 노르말 농도)이며, 침전은 pH 0 내지 6, 바람직하게는 pH 0-3의 산성 범위에서 수행된다.

본 발명에 따른 추가의 변형예에서, 구조식 (II)의 화합물 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸은 일반식 (III)의 아닐린에 나누어(in portions) 첨가되거나 연속적으로 첨가된다.

이러한 바람직한 변형예에서, 트리아졸은 아닐린에 적어도 10 분, 바람직하게는 적어도 30 분에 걸쳐 나누어 첨가되거나 연속적으로 첨가된다. 10 분 내지 2 시간에 걸쳐 첨가하는 것이 특히 유리하다.

본 발명에 따른 방법은 또한 구조식 (II)의 트리아졸을 아닐린과 완전히 연속적으로 반응시키는 방법, 즉 반응물을 반응 챔버에 연속적으로 도입하고 반응 생성물을 연속적으로 제거하는 방법으로 수행될 수 있다. 과량의 아닐린을 사용하는 것이 바람직하다. 유용한 반응 챔버로는 특히 튜블라(tubular) 또는 루프 (loop) 반응기가 포함된다.

제조실시예:

실시예 1

내부 온도계, 환류 냉각기 및 기계적 교반기를 구비한 250 ㎖ 3 목 플라스크내에서 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 66 g(0.375 몰)을 130 ℃로 예열한 오일 배쓰로 아르곤 대기하에 가열하여 내부온도를 약 120-130 ℃가 되게 하였다. 이 교반 용융물에 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 27.3 g(0.15 몰)을 첨가한 다음 혼합물을 격렬히 교반하였다. 30 분후, HPLC에 의해 더 이상의 설포닐클로라이드는 검출할 수 없었지만 대신 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 및 2,6-디클로로-3-메틸아닐린을 검출할 수 있었다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 약 pH 12가 되도록 교반하면서 45% 수산화나트륨 수용액과 천천히 혼합하였다. 알칼리 용액을 1 시간동안 교반한 다음 매회 200 ㎖의 디클로로메탄으로 3 회 추출하여 과량의 아닐린을 제거하였다. 과량의 아닐린을 제거시킨 유기 상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음 감압하에 용매를 제거하였다. 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 43.8 g(순도＞99%, HPLC/UV 퍼센트 영역)을 수득하였다. 추출한 수성 상을 32% HCl을 사용하여 약 pH 1로 산성화시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전 고체를 흡인여과하고 차가운 물로 세척한 다음 감압하에 밤새 건조시켰다. 240-241 ℃의 융점을 갖는 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 40.0 g을 순도 98.7%(HPLC/UV 퍼센트 영역)의 무색 고체로 수득하였다. 이론적인 수율은 82.7%로 관찰되었으며, 회수되지 않은 아닐린을 기준으로 수율은 이론치의 98.4%이었다.

실시예 2

2,6-디클로로-3-메틸아닐린 4.4 g(0.025 몰)을 110 ℃로 가열한 다음 아르곤 대기하에 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 1.8 g(0.01 몰)을 첨가하고 이 현탁액을 이 온도에서 90 분간 교반하였다. 실시예 1과 유사하게 후처리한 후, 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 3.1 g(99.4% 순도) 및 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 1.81 g(95.3% 순도)을 수득하였다. 이론적인 수율은 56.2%로 관찰되었으며, 회수되지 않은 아닐린을 기준으로 수율은 이론치의 76.1%이었다.

실시예 3

2,6-디클로로-3-메틸아닐린 4.4 g(0.025 몰)을 110 ℃로 가열한 다음 아르곤 대기하에 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 1.8 g(0.01 몰)을 첨가하고 이 현탁액을 이 온도에서 6 시간동안 교반하였다. 실시예 1과 유사하게 후처리한 후, 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 2.9 g(99.3% 순도) 및 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 2.21 g(96.1% 순도)을 수득하였다. 이론적인 수율은 68.6%로 관찰되었으며, 회수되지 않은 아닐린을 기준으로 수율은 이론치의 80.5%이었다.

실시예 4 (EP 0 375 061에 따른 비교실시예)

5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 3.65 g(0.02 몰) 및 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 3.5 g(0.02 몰)을 아르곤 대기하에 아세토니트릴 40 ㎖에 현탁시키고 16 시간동안 환류온도에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 흡인여과하여 건조시켰다. 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 2.0 g(99.4% 순도)을 수득하였다. 여액을 물과 혼합하고 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 수성 상을 32% 염산을 사용하여 약 pH 1로 산성화시킨 다음, 침전 고체를 흡인여과하고 감압하에 건조시켰다. 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 0.775 g(96.9% 순도)을 수득하였다. 이론적인 수율은 12%로 관찰되었으며, 회수되지 않은 아닐린을 기준으로 수율은 이론치의 28%이었다.

실시예 5 (EP 0 375 061에 따른 비교실시예)

5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 0.9 g(0.005 몰), 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 0.9 g(0.005 몰) 및 무수 탄산칼륨 0.7 g(0.005 밀리몰)을 아르곤 대기하에 무수 아세토니트릴 40 ㎖에 현탁시키고 16 시간동안 환류온도에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 흡인여과하여 건조시켰다. 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 0.8 g(88.9%, 94.1% 순도)을 수득하였다. 이 여액에서는, 사용된 설포클로라이드의 가수분해 생성물로서 설폰산만을 HPLC에 의해 검출할 수 있었다.

실시예 6

120 ℃로 가열한 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 22 g(0.125 몰)의 용융물에 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸(83.7% 순도) 9.1 g(0.05 몰)을 아르곤 대기하에 1 시간에 걸쳐 나누어 첨가하여 교반한 다음, 이 현탁액을 이 온도에서 90 분간 교반하였다. 실시예 1과 유사하게 후처리한 후, 2,6-디클로로-3-메틸아닐린 14.8 g(99.0% 순도) 및 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드 13.5 g(90.8% 순도)을 수득하였다. 이론적인 수율은 90.9%로 관찰되었으며, 회수되지 않은 아닐린을 기준으로 수율은 이론치의 98.1%이었다.

Claims

용매의 부재하에 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸을 일반식 (III)의 치환된 아닐린과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 치환된 5-아미노-N-페닐-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 제조하는 방법:

상기 식에서,

X는 할로겐(특히 불소, 염소 또는 브롬), 시아노 또는 니트로이고,

R은 수소 또는 임의로 할로겐-치환된 C₁-C₄-알킬이며,

n은 1 또는 2 이다.
용매의 부재하에 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸을구조식 (IIIa)의 2,6-디클로로-3-메틸아닐린과 반응시킴을 특징으로 하여 구조식 (Ia)의 5-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드를 제조하는 방법:
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응을 보조 염기를 첨가하지 않고 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 90 내지 150 ℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 115 내지 145 ℃의온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응을 위한 반응 시간이 30 분 내지 6 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (II)의 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸 1 몰당 1.2 내지 10 몰의 일반식 (III)의 아닐린을 반응에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 과량의 아닐린을 반응후 추가의 반응 단계에서 수불혼화성 유기 용매 추출에 의해 추출하여 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응의 반응 생성물을 염-형성성(salt-forming acid) 산을 사용하여 수용액으로부터 침전시킨 다음 여과하여 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (II)의 화합물 5-아미노-3-클로로설포닐-1,2,4-트리아졸을 일반식 (III)의 아닐린에 나누어(in portions) 첨가하거나 연속적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.