CN101676275B - 一种富马酸喹硫平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种更适合于工业化的制备高纯度富马酸喹硫平的制备方法，以11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐为起始原料，经过N-取代及成盐，共两步反应合成富马酸喹硫平，其得到的精制品纯度高，操作方法简单，生产成本低、收率高，更适合工业化生产，通过加入相转移催化剂，缩短了反应时间。

Description

一种富马酸喹硫平的制备方法
技术领域
本发明涉及一种富马酸喹硫平的合成和精制工艺。
背景技术
富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)即2-[2-(4-dibenzo[b，f][1，4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]-ethanol，hemifumarate，2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇1/2富马酸盐，具有如下式结构：
富马酸喹硫平为非典型抗精神病药物，是一种新型噻吩嗪类抗精神病药，可阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-AT)等多种神经递质受体。
EP240228公开了通过11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐，和2-(2-氯乙氧基)乙醇反应得到游离碱再与富马酸成盐得到，但是原料反应不完全且产品纯度较低。对富马酸喹硫平的精制采用乙醇重结晶，得到的产品杂质较多，还公开了用柱层析的方法对游离碱进行纯化，收率低且不利于工业化。
《喹硫平的合成改进研究》(中国新药杂志，2007，16(11)：867[3])，《半富马酸喹硫平的合成研究》(中国医药工业杂志，2004，35(12)：705)，WO 0155125A1、US2004/02204000A1、EP0282236A1、EP1602650A1均未公开精制方法，CN1777594A提到用乙醇精制。
WO2005/028458A1、WO2005/028459A1、US2007/0111986A1提到了加入盐酸后，使用氢氧化钠调节PH值到10-11，然后用甲苯萃取得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。CN1537847A提到了加入盐酸后，使用氨水调节PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。US2006/0276641A1提到了加入盐酸后，用甲苯萃取，水箱使用碳酸钠调节PH值到8-9，然后用甲苯萃取，得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。CN1537847A提到了加入盐酸后，使用氨水调节PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。
发明内容
本发明的目的是避免上述现有技术存在的不足之处而提供一种操作简单、收率高、高纯度、更容易实现工业化生产的富马酸喹硫平的制备工艺及精制方法。通过该工艺能够得到纯度高、质量好的富马酸喹硫平产品。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
一种富马酸喹硫平的制备工艺，其特征在于以11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇对接，通过加入相转移催化剂，特别是PEG400缩短了原料反应完全的时间，减少了原料带进的杂质，然后通过成盐解盐，除去了反应中生成的杂质，调节PH值所用碳酸钠可以为对接反应所回收的物料，降低了成本。得到富马酸喹硫平。得到的产品通过室温搅拌得到精制品，降低了能耗。最终得到了高纯度产品。具体内容如下：
本发明方法包括的反应操作步骤为：在适当的容器中，优选在搅动(如搅拌)条件下使11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在正丙醇和N-甲基吡咯烷酮溶剂中，在碳酸钠、碘化钾和相转移催化剂存在条件下反应，反应在回流条件下进行。
相转移催化剂的使用为本发明的一大优点，其重要性对于有机合成领域的技术人员来说是公知的，可用于本发明的相转移催化剂的例子包括十六烷基三甲基溴化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵和聚乙二醇(PEG)，本发明的实践中，聚乙二醇400是优选的相转移催化剂，该相转移催化剂具有价廉、无毒、稳定性好等优点。
本发明的另一优点为采用分批投料的方法，其特征在于步骤(a)所述的11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的摩尔比例介于1：1.3～1：2.5之间，优选1：2.33的摩尔比例。通过该方法和相转移催化剂的使用，使原料反应完全，并且缩短了反应时间，减少了原料带进的杂质，为得到高纯度的产品奠定了基础。
为了得到高纯度的产品，我们使用了成盐解盐的方法，成为盐酸盐后，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，除去了反应中生成的杂质，水相调节PH值所用碳酸钠可以为对接反应所回收的物料，降低了成本。并且精简了减压浓缩的操作，减低了能耗，得到富马酸喹硫平。得到的产品通过室温搅拌得到精制品，降低了能耗。最终得到了高纯度产品。
通过该发明方法所得产品收率高，纯度高，质量符合临床药用要求，富马酸喹硫平结晶HPLC纯度可达99.5％以上。
附图说明
图1富马酸喹硫平对照品的HPLC图
图2富马酸喹硫平的HPLC图
图3富马酸喹硫平对照品的HPLC图
图4富马酸喹硫平的HPLC图
图5富马酸喹硫平对照品的HPLC图
图6富马酸喹硫平的HPLC图
具体实施方式
以下实施例用于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
于2L三口烧瓶中，依次加入正丙醇676g，N-甲基吡咯烷酮248g，聚乙二醇400 56g，11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐140g，无水碳酸钠160g，碘化钾5g和2-(2-氯乙氧基)乙醇70g，回流6h。补加无水碳酸钠30g和2-(2-氯乙氧基)乙醇25g，回流4h。补加无水碳酸钠20g和2-(2-氯乙氧基)乙醇15g，回流4h，反应液倒入1.8kg乙酸乙酯，2.5kg水洗。加入稀盐酸，室温搅拌反应1h。水相分别用3.5kg二氯甲烷、2.2kg乙酸乙酯洗涤。水相用饱和碳酸钠水溶液调PH值至在10～11，水相中加入2.7kg乙酸乙酯萃取，有机相2×2kg水洗涤，有机相转移到5L反应釜中，加入富马酸27g，搅拌、加热回流1h，停止加热，继续搅拌3～4h，抽滤，50℃(鼓风烘箱)干燥至恒重，得到类白色固体139g，收率：82.7％。
实施例2
1L三口烧瓶中加入乙酸乙酯400g和富马酸喹硫平粗品139g，室温搅拌2h，抽滤，200g乙酸乙酯淋洗，滤饼50℃(鼓风烘箱)干燥至恒重，得到白色固体131g，收率：94.2％。
纯度：99.74％，数据见附图1，2。
实施例3
于5L反应釜中，依次加入正丙醇1.69kg，N-甲基吡咯烷酮0.62kg，聚乙二醇400140g，11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐350g，无水碳酸钠400g，碘化钾12.5g和2-(2-氯乙氧基)乙醇175g，回流6h。补加无水碳酸钠75g和2-(2-氯乙氧基)乙醇62.5g，回流4h。补加无水碳酸钠50g和2-(2-氯乙氧基)乙醇32.5g，回流4h，反应液倒入4.5kg乙酸乙酯，6.25kg水洗。加入稀盐酸，室温搅拌反应1h。水相分别用8.75kg二氯甲烷、5.5kg乙酸乙酯洗涤。水相用饱和碳酸钠水溶液调PH值至在10～11，水相中加入6.25kg乙酸乙酯萃取，有机相2×5kg水洗涤，有机相转移到10L反应釜中，加入富马酸67.5g，搅拌、加热回流1h，停止加热，继续搅拌3～4h，抽滤，50℃(鼓风烘箱)干燥至恒重，得到类白色固体353g，收率：80％。
实施例4
3L三口烧瓶中加入乙酸乙酯1kg和富马酸喹硫平粗品350g，室温搅拌2h，抽滤，500g乙酸乙酯淋洗，滤饼50℃(鼓风烘箱)干燥至恒重，得到白色固体343g，收率：98％。
纯度：99.79％，数据见附图3，4。
实施例5
于20L反应釜中，依次加入正丙醇6.76kg，N-甲基吡咯烷酮2.48kg，聚乙二醇400 0.56kg，11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐1.4kg，无水碳酸钠1.6kg，碘化钾0.05kg和2-(2-氯乙氧基)乙醇0.7kg，回流6h。向20L反应釜中补加无水碳酸钠0.3kg和2-(2-氯乙氧基)乙醇0.25kg，回流4h。补加无水碳酸钠0.2kg和2-(2-氯乙氧基)乙醇0.15kg，回流4h，反应液倒入18kg乙酸乙酯，25kg水洗。加入稀盐酸，室温搅拌反应1h。水相分别用35kg二氯甲烷、22kg乙酸乙酯洗涤。水相用饱和碳酸钠水溶液调PH值至在10～11，水相中加入27kg乙酸乙酯萃取，有机相2×20kg水洗涤，有机相转移到50L反应釜中，加入富马酸0.27kg，搅拌、加热回流1h，停止加热，继续搅拌3～4h，抽滤，50℃(鼓风烘箱)干燥至恒重，得到类白色固体1.37kg，收率：81.0％。
实施例6
10L三口烧瓶中加入乙酸乙酯4kg和富马酸喹硫平粗品1.36kg，室温搅拌2h，抽滤，2kg乙酸乙酯淋洗，滤饼50℃(鼓风烘箱)干燥至恒重，得到白色固体1.34kg，收率：98.5％。
纯度：99.8％，数据见附图5，6。

Claims (2)

1.一种式I所示的富马酸喹硫平的制备方法，包括下列步骤：
Figure FSB0000119932210000011
a.以11-哌嗪-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐为起始原料，与2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中对接，加入相转移催化剂聚乙二醇400，无水碳酸钠为辅酸剂，碘化钾为引发剂，得2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇；其中无水碳酸钠和2-(2-氯乙氧基)乙醇需要分批加入；
b.使上述2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇，先成盐酸盐，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，用无机碱中和、调pH值，用乙酸乙酯萃取，然后再与富马酸在溶剂中成盐，得到富马酸喹硫平粗品；
c.富马酸喹硫平粗品加入乙酸乙酯室温搅拌，得到HPLC纯度达99.5％以上的富马酸喹硫平精制品。
2.权利要求1所述的一种式I所示的富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于步骤a所述的11-哌嗪-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的摩尔比例介于1：1.3～1：2.5之间。
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