HU202231B - Process for producing a dibenzothiazepine derivatives - Google Patents
Process for producing a dibenzothiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU202231B HU202231B HU881086A HU108688A HU202231B HU 202231 B HU202231 B HU 202231B HU 881086 A HU881086 A HU 881086A HU 108688 A HU108688 A HU 108688A HU 202231 B HU202231 B HU 202231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction
- process according
- carried out
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Találmányunk az (I) képletű, dopamingátló hatású 11- {4-[2-/2-hidroxi-etoxi/-etil]-1 -piperazinil} -dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin, valamint savaddiciós sói előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A (I) képletű hatóanyag alkalmas pszichózisban vagy hiperaktivitásban szenvedő betegek kezelésére is. Ennek a vegyületnek az adja meg a különös jelentőségét, hogy pszichózis elleni hatását egyéb antipszichotikumok vagy neuroleptikumok alkalmazása esetén adott esetben fellépő mellékhatások - például akut disztónia, akut mozgászavarok, pszeudo Parkinson-kór és utólag jelentkező mozgászavarok - valószínűségének lényeges csökkenése mellett fejti ki. A (I) képletű vegyület tárgyát képezi az 1986. március 27-én benyújtott, 8 6/07 684. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésnek, amelynek megfelelője a 201 062 számú magyar szabadalmi leírás, és amely 1987. október hónapban került közzétételre. A fenti leírásban különböző eljárások kerültek ismertetésre az (I) kcpletű vegyület előállítására.
Találmányunk azon a felismerésen alapszik, hogy el lehet kerülni a 2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-1 -piperazin (HEEP) előállítását és tisztítását, és ilyen módon egy további, javított eljárás dolgozható ki. Sőt, a találmányunk szerinti eljárás szükségtelenné teszi a karboxi-etil-piperazin alkalmazását, és ennek eredményeképpen lényeges mértekben csökkennek az (I) kcpletű vegyület előállításának költségei. Az eddig alkalmazott eljárás szerint karboxi-etil-piperazint használtak fel a 2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-l-piperazin (HEEP) előállításához. A HEEP-et ezután ll-klór-dibenzo[b,f]-l,4-tiazcpinnel reagáltatták és így állították elő az (I) kcpletű vegyületet.
A találmányunk szerinti eljárással úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyületet vagy annak sóját, hogy a (II) képletű vegyületet egy (III) általános kcpletű vcgyülettel reagáltatjuk. A (III) általános képletben X anionként eltávolítható atom vagy csoport. Majd az (I) képletű bázist savval reagáltatva állítjuk elő az (I) kcpletű vegyület savaddiciós sóját. Abban az esetben, ha az (I) képletű vegyületet só alakjában kaptuk meg és bázisra van szükségünk, akkor az említett (I) képletű sót bázissal - célszerűen erős bázissal - kezelve állítjuk elő a megfelelő bázist. Erős bázisként célszerűen valamelyik alkálifém vagy alkáli földfém hidroxidját, karbonátját vagy bikarbonátját alkalmazzuk.
Előnyösen lehet alkalmazni olyan vegyületet, amelynek (III) általános képletében X mezil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport, célszerűen azonban ha X halogénatom, legcélszerűbben klóratom.
A reakciót célszerű oldószerben lejátszatni, előnyösen aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy elsősorban - toluolban. Ezeket az oldószereket különösen előnyösen alkalmazhatjuk, minthogy segítségükkel lehetővé válik szennyezések eltávolítása a reakcióelegyből. Előszeretettel alkalmazunk poláris szerves oldószereket is, még előnyösebben alkoholokat, elsősorban 1-6 szénatomos alkoholokat - például metanolt, etanolt, propánok, butanolt, pentánok, hexánok, valamint ezeknek az alkoholoknak az izomerjeit, elsősorban izobutanolt, még inkább n-propanolt. Megfelelő oldószerként alkalmazni aprotikus oldószereket is, például dimetil-formamidot, etil-acetátot, butil-acetátot, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont vagy N-melil-pirrolidont. Megfelelő oldószerek meg a következők is: az 50 ’C-nál magasabb forráspontú di(C]-C6 alkil)-élcrek, így a ter2 cier-butil-metil-éter, és a tcrcier-amil-mctil-éter, valamint az aliciklusos éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán.
Amennyiben szükséges, lehet alkalmazni poláris szerves oldószerből vagy oldószerekből és aprotikus oldószer(ck)ből készített megfelelő elegyet is oldószerként.
Abban az esetben, ha a (II) képletű vegyületet - amint erről a későbbiek során szó esik - valamilyen sója alakjában alkalmazzuk, oldószerként célszerű dimetil-formamidot vagy - előnyösen - N-mctil-piriolidont használni akár önmagában, akár - még előnyösebben - társoldószericént, valamelyik előzőleg említett oldószer mellett.
Abban az esetben, ha a (II) képletű vegyületet bázis alakjában alkalmazzuk, önmagában is alkalmazhatjuk az előbb említett oldószerek valamelyikét, célszerűen azonban úgy járunk el, hogy társoldószerként dimetil-formamidot vagy - meg célszerűbben - N-mctil-pirrolidont alkalmazunk ezek mellett az oldószerek mellett. Különösen előnyös oldószerként toluolt, társoldószerkent pedig N-metil-pirrolidont használni.
Kívánt esetben lehet alkalmazni a (II) képletű vegyületet só alakjában is ekkor azonban a sót előzetesen valamilyen bázissal, célszerűen erős bázissal - például a korábban említett bázisok valamelyikével - kell kezelni, hogy a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt előállítsuk a megfelelő szabad bázist. így például a kezelést - amelyet előnyösen alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfem-karbonát, célszerűen nátirum-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében valósítjuk meg - végre lehet hajtani in situ.
Adott esetben - célszerűen katalitikus mennyiségben
- alkálifcm-halogenidet is lehet adni a reakcióelegyhez. Nátrium-jodidot előnyösen lehet alkalmazni alkálifém-halogenidként. Az alkálifcm-halogenid beadagolásának az a célja, hogy a (III) általános képletben az X szubsztituenst halogcnatommá alakítsuk - célszerűen jódatommá -, és ilyen módon elősegítsük a (II) képletű vegyület, valamint a (III) általános képletű vegyület közötti reakciónak a vcgbemenctclct.
A reakciót megfelelően lejátszathatjuk a környezel hőmérsékletén vagy emelt hőmérsékleten, célszerűen a környezeti hőmérséklet, valamint a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, még célszerűbben a visszafolyatási hőmérsékleten. Előnyösen úgy játszatjuk le a reakciót, hogy hosszú reakcióidőt
- célszerűen 15-30 órát, előnyösen mintegy 24 órás reakcióidőt - alkalmazunk.
A találmányunk szerinti eljárással célszerűen olyan sóit állítjuk elő az (I) kcpletű vegyületnek, amelyek gyógyászati szempontból elfogadhatók, de egyéb sókat is készíthetünk. Ezeket az egyéb sókat felhasználhatjuk például a (I) kcpletű vegyületnek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására. Megfelelő sókat lehet kiválasztani azok közül, amelyeket a technika állása szerint gyógyászati szempontból elfogadhatóknak tekintenek. Ilyen sókat elő lehet például állítani olyan módon, hogy a (I) képletű vegyületet megfelelő savval - például sósavval, maleinsavval, fumársavval, foszforsavval, mclánszulfonsavval vagy kénsavval - reagáltatjuk. Előszeretettel alkalmazott só a hemi-fumarát.
A (II) képletű vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű, 11-es helyzetben helyette-23
HU 201 231 Β sített dibenzo[b,f| -1,4-tiazepin-származékot - a (IV) általános képletben Y anionként eltávolítható atomot vagy aniont jelent - piperazinnal reagáltatunk. Például olyan vegyületet lehet alkalmazni, amelynek (IV) általános képletében Y alkoxicsoportot, alkil-tio-csoportot vagy szulfonil-oxi-csoportot jelent. így az Y szubsztituens lehet például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, célszerűen metoxicsoport vagy etoxicsoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, célszerűen metil-tio-csoport vagy etil-tio-csoport; továbbá mezil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport. Y célszerűen halogénatomot - például brómatomot, de előnyösen klóratomot - jelent.
A reakciót lejátszathatjuk a környezet hőmérsékletén és emelt hőmérsékleten. Célszerűen a környezeti hőmérséklet, valamint a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékletet alkalmazunk, még előnyösebb reakciót a visszafolyatási hőmérsékletén lejátszatni a reakcióelegynek. Előnyösen inért szerves oldószerben valósítjuk meg a reakciót; célszerűen valamilyen aromás szénhidrogénben, például xilolban vagy toluolban. A megfelelő reakcióidő 2-15 óra, célszerűen 3-10 óra, még célszerűbben mintegy 5 óra.
A (IV) általános képletű vegyületeket elő lehet például állítani a szakterületen önmagukban ismert, analóg eljárásokkal; vagy - abban az esetben, ha a (IV) általános képletben Y halogénatomot jelent - célszerűen úgy járunk cl, hogy a (V) képletű dibcnzo[b,f]-l ,4-tiazepin-ll(10H)-ont valamilyen halogénezőszerrel - célszerűen foszfor-pentahalogeniddcl vagy foszfor-oxi-halogeniddcl (POHal3) reagáltatjuk. A halogenid lehet például bromid vagy klorid, elsősorban klorid. Abban az esetben, ha olyan vegyületet kell előállítani, amelynek (IV) általános képletében Y klóratom, célszerűen foszfor-oxi-kloridot (POC13) használunk halogénezőszerként Abban az esetben, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelynek (IV) általános képletében Y brómatomot jelent, célszerű foszfor-pentabromidot alkalmazni halogénczőszerként. A reakciót előnyösen lehet lejátszatni Ν,Ν-diszubsztituált anilin - célszerűen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált anilin, még célszerűbben Ν,Ν-dimetil-anilin - jelenlétében. Előnyös, ha magasabb reakcióhőmérsékletet alkalmazunk; célszerűen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, 3-15 óra alatt, célszerűen 4-10 óra alatt, még célszerűbben 6 óra alatt játszatjuk le a reakciót.
Az (V) képletű vegyületet elő lehet állítani például a szakterületen önmagukban ismert eljárásokkal; így azzal az eljárással, amelyet J. Schmutze és munkatársai publikáltak [Helvetica Chimica Acta, 48. 336 (1965)]. Célszerűen úgy állítjuk elő az (V) képletű vegyületet, hogy a (VI) képletű vegyületet vagy a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyületek valamelyikét az általános képletekben OR és OR’ anionként eltávolítható atomot vagy csoportot jelent - ciklizáljuk. A ciklizálást előnyösen savas közegben hajijuk végre, célszerűen kénsavas vagy foszforossavas közegben, például koncentrált kénsavban vagy - még célszerűbben - polifoszforsavban. A reakció lejátszatásához előnyösen emelt hőmérsékletet alkalmazunk, célszerűen 60-120 ’C-os hőmérsékletet, elsősorban 95-105 ’C hőmérsékletet és előnyösen 4-8 órás, még előnyösebben 6 órás reakcióidőt.
A (VII) és (VIII) általános képletekben R és R’jelenthet például hidrogént 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot. R célszerűen metilcsoport, etilcsoport, R’ célszerűen metilcsoportot vagy etilcsoportot képvisel, de legelőnyösebb, ha fenilcsoport
A (VIII) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani például 2-amino-difenil-szulfid és fenil-kloroformiát reagáltatásával.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be, amelyekben a hőmérsékletet ’C-ban adjuk meg. A példákra természetesen nem korlátozzuk a találmányunk szerinti eljárást.
1. példa
a) ll-{-[2-/2-hidroxi-etoxi/-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[bf]-l,4-tiazepin előállítása ml n-propanol és 15 ml N-metil-pirrolidon elegyében összekevertünk 25 mmól 11-piperazinil-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-dihidrokloridot, 150 mmól nátrium-karbonátot, 1 mmól nátrium-jodidot és 27 mmól
2-kIór-etoxi-etanoIt. A reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékleten tartottuk 24 óra hosszat, majd 75 ml etil-acetátot adtunk hozzá és kétszer 250 ml vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk vákuumban. Ilyen módon olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk etanolban és 14 mmól fumársavval kezeltük. A terméket elkülönítettük hemi-fumarát-só alakjában, 78%-os hozammal. Az olvadáspont: 172-173 ’C. A kiindulási anyagként használt tiazepinszármazékot a következőképpen állítottuk elő:
b) 11 -piperazinil-dibenzo[ bf]-l ,4-tiazepin előállítása
1,7 mól piperazint feloldottunk meleg - mintegy ’C-os - toluol 750 ml-ében, majd az oldathoz 11-klór-dibcnzo[b,f]-l,4-tiazepint adtunk. A reakcióelegyet felmelegítettük a visszafolyatási hőmérsékletére, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtöttük a környezet hőmérsékletére, majd - a piperazin-hidroklorid eltávolítása végett - szűrtük. A szerves fázist néhányszor vízzel mostuk, hogy eltávolítsuk a piperazin feleslegét. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és szűrés után az oldószert eltávolítottuk vákuumban. Ilyen módon olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk etanolban és etanolos sósavoldattal kezeltünk.
Körülbelül 88%-os hozammal különítettük el dihidrokloridsó formájában a ll-piperazinil-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepint, amely 103-105 ’C-on lágyul meg és 135140 ’C-on bomlástól kísérve olvad meg.
c) 7 7 -klór-dibenzo[bf]-l ,4-tiazepin előállítása
Egy kétliteres, mágneses keverőrúddal, reflux-kondenzátorral és nitrogénbevezető nyílással ellátott gömblombikba bemértünk 115,0 g (0,506 mól dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-ll(10-H)-ont, 700 ml (7,5 mól) foszfor-oxi-kloridot és 38,0 g (0,313 mól) Ν,Ν-dimetil-anilint. A szürke színű szuszpenziót fűtőköpeny alkalmazásával óvatosan felmelegítettük a visszafolyatási hőmérsékletre. Hatórás melegítés után hagytuk, hogy a keletkezett borostyánszínű folyadék a környezet hőmérsékletére lehűljön (vagyis a hőmérséklete 18 ’C és 25 ’C között legyen). A lehűlt oldatot vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetettük alá (TLC): szilikagél lemezeket alkalmaztunk, éter és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével hívtunk elő és ultraibolya fénnyel detektáltunk. Az analízis eredménye azt mutatta, hogy megkap3
HU 202 231 Β tűk az előállítani kívánt imino-kloridot (Rf = 0,70) és nincs jelen a kiindulási vegyületként használt laktám.
A foszfor-oxi-klorid feleslegét eltávolítottuk vákuumban, rotációs evaporátor alkalmazásával. A barna színű, szirupszerű maradékot feloldottuk 1500 ml toluolban jég és víz 500 ml mennyiségű elegyével kezeltük, majd 30 percen keresztül kevertettük. A toluolos réteget elválasztottuk, kétszer 200 ml vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A szárítószert szűréssel eltávolítottuk, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk, rotációs evaporátor alkalmazásával. Ilyen módon 115,15 g mennyiségben (92,6%-os hozammal) kaptuk meg a nyers imino-kloridot, halványsárga színű, szilárd anyag formájában, amelynek az olvadáspontja 106108’C.
d) Dibenzo[bf]-1,4-tiazepin-l l-(10H)-on előállítása
1(2 mól foszforsavat fclmelcgítettünk 65 ’C-ra és keverés közben hozzáadtunk 0,16 mól fenil-2-(fenil-tio)-fenil-karbamátoL A reakcióelegyet felmelegítettük 100 ’C ± 5 ’C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 6 óra hosszat, majd lehűtöttük mintegy 80 ’Cra és lassan hozzáadtunk az elegyhez 1,5 liter vizet. A környezeti hőmérsékletre lehűtött elegyet szűrtük, és piszkos fehér szilárd anyag alakjában megkaptuk az előállítani kívánt anyagot, amelyet kevés aceton felhasználásával mostunk és szántottunk. A hozam körülbelül 87%-os volt
e) Fenil-2-(fenil-tio)-fenil-karbamát előállítása
0,4 mól 2-amino-difenil-szulfidot feloldottunk 500 ml toluolban, majd az oldatot lehűtöttük 5 ’C-ra. Az oldathoz keverés közben 1 óra alatt lassan hozzáadtunk 50 ml toluolban feloldott, 0,24 mól mennyiségű fenil-kloroformiátot Amikor befejeztük, megkezdtük 50 ml toluolban feloldott 0,24 mól fenil-kloroformiát, valamint 0,3 mól nátrium-hidroxid és 0,35 mól nátrium-karbonát 200 ml-nyi vizes oldatának az egyidejű beadagolását
Az adagolás befejezése után 1 óra hosszat keverctettük a reakcióelegyet, majd a vizes fázist eltávolítottuk és a szerves fázist hígított sósavval mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Szűrés után vákuumban eltávolítottuk a toluolt. A maradékot hexánból átkristályosítva kaptuk meg mintegy 90%-os hozammal az uretánt. 2. példa
a) 7 7 -/4-/2-/2-hidroxi-etoxil-etil]-l -piperazinll} -dibenzo[bf]-l,4-tiazepin előállítása
250 ml toluol és 55 ml N-metil-pirrolidon elegyében összekevertünk 0,1 mól ll-piperazinil-dibenzo[b,f]1,4-tiazepint, 0,18 mól nátrium-karbonátot, 0,016 mól nátrium-jodidot és 0,108 mól 2-klór-etoxi-etanolt A reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 24 órán keresztül, majd lehűtöttük és egyszer 175 ml, majd kétszer 60 ml vízzel mostuk. A szerves fázist azeotropos desztillálással vízmentesítcltük. A toluolos oldathoz 60-70 ’C-on hozzáadtunk 0,06 mól fumársav 110 ml etanollal készített oldatát. Hűtés közben kikristályosítottűk a hemifumarátot, majd szűréssel elválasztottuk. Ilyen módon 75%-os hozammal kaptuk meg a sót, amelynek az olvadáspontja 172-173 ’C.
b) ll-piperazinil-dibenzo[bf]-l,4-tiazepin előállítása A ll-piperazinil-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin úgy állítottuk elő, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy a b) művelet során kapott terméket nem különítettük el dihidrokloridsó formájában, hanem olajszerű anyag formájában használtuk fel közvetlenül az 1. műveletben.
Claims (11)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület és savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben X anionként eltávolítható atomot vagy csoportot jelent, majd kívánt esetben az (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk és kívánt esetben a kapott savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében X halogénatomot, meziloxi-csoportot vagy tozil-oxi-csoportot jelent.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében X klóratomot képvisel.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a környezeti hőmérséklet, és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén játszatjuk le.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen aromás szénhidrogén, poláris szerves vagy aprotikus oldószer jelenlétében játszatjuk le.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 ’C-nál magasabb forráspontú di( 1-6 szénatomos alkil)-éter, 1-6 szénatomos alkanol, dimetil-formamid, butil-acetát, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, N-metil-pirrolidon, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében játszatjuk le.
8. A 6. vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót benzol, toluol, n-propanol, izobutanol, tercier-butil-metil-éter, tercier-amil-metilélcr vagy etil-acetát jelenlétében játszatjuk le.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót toluol és N-mctil-pirrolidon jelenlétében játszatjuk le.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót alkálifém-halogenid jelenlétében játszatjuk le.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót nátrium-jodid jelenlétében játszatjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878705574A GB8705574D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Preparation of thiazepine compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50336A HUT50336A (en) | 1990-01-29 |
| HU202231B true HU202231B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=10613643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881086A HU202231B (en) | 1987-03-10 | 1988-03-07 | Process for producing a dibenzothiazepine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0282236B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0688991B2 (hu) |
| KR (1) | KR960007088B1 (hu) |
| AR (1) | AR245707A1 (hu) |
| AT (1) | ATE70271T1 (hu) |
| AU (1) | AU595099B2 (hu) |
| CA (1) | CA1337345C (hu) |
| DD (1) | DD271703A5 (hu) |
| DE (1) | DE3866735D1 (hu) |
| DK (1) | DK175310B1 (hu) |
| ES (1) | ES2037822T3 (hu) |
| FI (1) | FI87778C (hu) |
| GB (2) | GB8705574D0 (hu) |
| GR (1) | GR3003324T3 (hu) |
| HU (1) | HU202231B (hu) |
| IE (1) | IE61122B1 (hu) |
| IL (1) | IL85564A (hu) |
| MW (1) | MW388A1 (hu) |
| MY (1) | MY103221A (hu) |
| NO (1) | NO174421C (hu) |
| NZ (1) | NZ223813A (hu) |
| PH (1) | PH25529A (hu) |
| PT (1) | PT86934B (hu) |
| ZA (1) | ZA881350B (hu) |
| ZW (1) | ZW2188A1 (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0396581B1 (de) * | 1987-12-15 | 1992-01-15 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von drähten oder bändern aus hochtemperatur-supraleitern und dabei verwendeter hüllkörper |
| GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9716161D0 (en) | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Zeneca Ltd | Process |
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| WO2003080065A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| KR100707050B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
| WO2004076431A1 (en) * | 2003-02-22 | 2004-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2004089957A1 (en) | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| DE602004031129D1 (de) | 2003-09-23 | 2011-03-03 | Fermion Oy | Verfahren zur herstellung von quetiapin |
| PL368245A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-12 | CELON PHARMA Sp.z o.o. | Method for manufacture of quetiapine |
| KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006077602A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Ipca Laboratories Limited | INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-[4-{2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL}-1-PIPERAZINYL] DIBENZO [b,f]-1[1, 4] THIAZEPINE |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| JP2008502707A (ja) | 2005-04-14 | 2008-01-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クエチアピンフマレートの調製方法 |
| WO2006135544A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Cambrex Charles City, Inc. | SYNTHESIS OF 11-(4[-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-PIPERAZINYL)-DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND ITS FUMARATE SALT |
| WO2007004234A1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Usv Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE |
| GB0516603D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists |
| WO2007048870A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Fermion Oy | Quetiapine hemifumarate purification by crystallization |
| US20080287418A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture |
| WO2009095529A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Fermion Oy | A process for the preparation of quetiapine |
| PE20110029A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-11 | Astrazeneca Ab | Derivados de dibenzotiazepina |
| DK2262486T3 (da) | 2008-08-01 | 2013-03-25 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Quetiapin sammensætning |
| EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
| JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
| WO2011121602A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Hikal Limited | Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds |
| TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
| EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
| CN103524455A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-01-22 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法 |
| CN104447615A (zh) * | 2014-02-28 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 喹硫平中间体的制备方法 |
| CN104016945B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-06-29 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792426A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-07 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments |
| JPS60155171A (ja) * | 1983-12-10 | 1985-08-15 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ポリメトキシベンジルピペラジン誘導体 |
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
-
1987
- 1987-03-10 GB GB878705574A patent/GB8705574D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 GB GB888804063A patent/GB8804063D0/en active Pending
- 1988-02-24 IE IE50788A patent/IE61122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 ZA ZA881350A patent/ZA881350B/xx unknown
- 1988-02-25 CA CA000559825A patent/CA1337345C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 IL IL85564A patent/IL85564A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 MY MYPI88000197A patent/MY103221A/en unknown
- 1988-02-29 AU AU12378/88A patent/AU595099B2/en not_active Ceased
- 1988-02-29 ZW ZW21/88A patent/ZW2188A1/xx unknown
- 1988-03-01 MW MW3/88A patent/MW388A1/xx unknown
- 1988-03-02 DK DK198801130A patent/DK175310B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 EP EP88301891A patent/EP0282236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 AT AT88301891T patent/ATE70271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DE DE8888301891T patent/DE3866735D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 ES ES198888301891T patent/ES2037822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-07 HU HU881086A patent/HU202231B/hu unknown
- 1988-03-07 PH PH36600A patent/PH25529A/en unknown
- 1988-03-08 DD DD88313500A patent/DD271703A5/de unknown
- 1988-03-09 NO NO881044A patent/NO174421C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NZ NZ223813A patent/NZ223813A/en unknown
- 1988-03-09 PT PT86934A patent/PT86934B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 AR AR88310264A patent/AR245707A1/es active
- 1988-03-09 FI FI881087A patent/FI87778C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-10 JP JP63055092A patent/JPH0688991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 KR KR1019880002483A patent/KR960007088B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-12 GR GR91400630T patent/GR3003324T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202231B (en) | Process for producing a dibenzothiazepine derivatives | |
| RU2258067C2 (ru) | Способ получения кветиапина и промежуточные соединения | |
| HU217773B (hu) | Eljárás dihalogén-pirimidin-származékok előállítására | |
| JPH07110829B2 (ja) | ５，８−ジクロロ−１，４，９，１０−アントラセンテトロン | |
| JP5635905B2 (ja) | ミルタザピンの調製方法 | |
| HU225921B1 (en) | Process and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole | |
| JP3996228B2 (ja) | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 | |
| US4264497A (en) | 1,5-Benzothiazepine compounds | |
| JP2734096B2 (ja) | １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
| KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
| WO2006027789A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF | |
| JP3523874B2 (ja) | 中間体としてのキノロン二硫化物 | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| EP0430012B1 (en) | Process for preparing 2-Aromatic-3-halobenzothiazepines | |
| EP0341562A1 (en) | Process for preparing(+)-and(-)-beta-[(2-amino-1-naphthalenyl)thio]-alpha-hydroxy-4-methoxy-benzenepropanoic acid | |
| AU2001277687B2 (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-B][1,3]benzotiazepines | |
| EP0370366A2 (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| JPH11199574A (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 | |
| JPH09216875A (ja) | 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 | |
| AU2001277687A1 (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-B][1,3]benzotiazepines | |
| JPH04211030A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENECA LTD., GB |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |