CN104177311B - 一种喹硫平中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹硫平中间体的制备方法，它是以硫代水杨酸为起始原料，制得2‑硝基‑2′‑羧基二苯硫醚，经酯化后再还原，然后通过分子内的氨酯交换反应环合得喹硫平中间体二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓‑11‑[10H]酮。本发明制备方法简单，所得目标产物纯度高，反应收率更高，有效降低了生产成本，有利于实现工业化生产高纯度喹硫平中间体。

Description

一种喹硫平中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物中间体合成领域，具体涉及一种喹硫平中间体的制备方法。
背景技术
喹硫平，即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，其结构如下所示
喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物，可阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)等多重神经递质受体，是继氯氮平、利培酮和奥氮平之后第四种非经典抗精神病药物，对精神分裂症、心境障碍和老年期精神障碍都有很好的疗效，且副反应小，耐受性好，临床上作为治疗精神分裂症的一线药物使用。目前临床上使用的喹硫平药物为其富马酸盐，即半富马酸喹硫平。喹硫平对治疗急性精神分裂症效果非常好，而且对精神分裂症的维持治疗也有较好的效果。同时，喹硫平的临床证据也充分证明其具有抗焦虑和抗抑郁症的作用，治疗抑郁障碍的安全性、高效性都很好。
专利US4879288A首次公开了喹硫平及其制备方法。其制备以二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为原料。首先使用三氯氧磷将其氯化，然后分离得到纯品并与1-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪反应得到喹硫平粗品，并通过柱色谱纯化，收率为77.7％。该方法为以后喹硫平的合成研究提供了一个很好的方向。但因为使用到了柱色谱进行纯化，生产成本较高，生产周期较长，不利于大批量生产，从而限制了其工业发展前景。
专利WO2004047722A2、US5607929、CN101891707A和CN101925587A公开的制备方法，在实际生产中由于容易造成环境污染，且生产成本高，生产周期长，还不利于节能减排，从而限制了其大规模的生产。
发明内容
为了克服以上不足，本发明提供一种喹硫平中间体二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的制备方法，该方法能实现工业上大量生产，并且能节约成本，减少环境污染。
本发明采用的技术方案可分为四步：
第一步，首先将硫代水杨酸(i)加入至反应瓶中，然后加入碱的水溶液进行搅拌，搅拌下再加入邻卤代硝基苯，进行反应，反应液用乙酸乙酯萃取除杂，水层用盐酸酸化得到2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)。所述的碱的水溶液中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾等，卤元素包括氟、氯、溴或碘等；所述的硫代水杨酸(i)、碱与邻卤代硝基苯的摩尔比为1∶(1.1～3)∶(0.8～2)；所述的反应温度为20～100℃，反应时间为2～8小时；所述的水层用盐酸酸化至pH的范围为1～4。
第二步，将所得2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)放入反应瓶中，加入醇，然后加入催化剂，搅拌进行反应，得到(iii)的反应液。所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，催化剂为硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、甲基氯磺酸或二氯亚砜、草酰氯等；所述的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)与催化剂的摩尔比为1∶(0.05～1)；所述的反应温度为20～120℃，反应时间为2～10小时。
第三步，在所得(iii)的反应液中加入活性炭及催化剂，缓慢滴加水合肼，进行保温反应，然后过滤除去活性炭及催化剂，蒸除醇溶剂，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶剂，得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)。所述的催化剂为三氯化铁、氢氧化氧铁或硫酸铁等；所述的(iii)、催化剂、水合肼的摩尔比为1∶(0.05～1)∶(1～5)；所述的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2～24小时。
第四步，将所得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)溶于溶剂中，加入催化剂，搅拌反应，水洗并干燥，再蒸除溶剂后，得目标产物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)。所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的任一或是两种混合溶剂；所述的催化剂为甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氯化锌、钛酸异丙酯或异丙醇铝等；所述的2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)与催化剂的摩尔比为1∶(0.05～1)；所述的反应温度为20℃～200℃，反应时间为4～36小时。
本发明的合成路线为：
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
一方面，由于第二步酯化反应得到的是(iii)，所以它在第三步的还原反应中比其它方法使用的羧酸的活性高，从而可以大大降低价格昂贵的水合肼的使用量，缩短反应时间，提高还原反应收率。另一方面，由于第三步得到的是2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)，它可以发生分子内的氨酯交换反应，直接得到目标产物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)。在这个反应中省去了将酯基水解为羧基，再与氨基发生脱水缩合反应得到目标产物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)这一环节，从而有效降低了生产成本，提高了反应收率，目标产物的纯度也有效提高。
具体实施方式
参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1：
向500mL三口反应烧瓶中加入硫代水杨酸(30.8g，0.2mol)和氢氧化钠水溶液200mL(2.5mol/L)，搅拌。升温至40℃，加入邻溴硝基苯(44.4g，0.22mol)，升温至100℃并保温3小时至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取除杂，水层用盐酸酸化至pH为1～2，析出大量黄色固体，得黄色固体结晶性粉末2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(52.8g，收率95.9％)。
将制备的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(52.8g，0.19mol)放入1000mL三口反应烧瓶中，加入无水甲醇400mL搅拌溶解，滴加入浓硫酸(98％)5mL，滴加完毕后在60℃下反应8小时，得到(iii)的反应液。
在所得(iii)的反应液中加入活性炭2.0g，三氯化铁5.0g，搅拌升温30分钟至65℃，缓慢滴加80％水合肼100mL，保温反应12小时，反应完毕，降至室温，然后过滤除去活性炭及催化剂，蒸除醇溶剂，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得白色至类白色固体2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯43.8g，纯度99.1％，收率89.0％。
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(44.1g，0.17mol)放入1000mL三口反应烧瓶中，再加入甲苯300mL和甲醇钠5.0g，搅拌升温至110℃，保温反应24小时，冷至室温，水洗三次后，再用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到白色至类白色结晶性粉末二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮30.9g，收率80.1％，纯度98.8％。
实施例2：
向500mL三口反应烧瓶中加入硫代水杨酸(30.8g，0.2mol)和氢氧化钾水溶液200mL(2.5mol/L)，搅拌。升温至40℃，加入邻氟硝基苯(34.7g，0.22mol)，升温至100℃并保温4小时至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取除杂，水层用盐酸酸化至pH为2～3，析出大量黄色固体，得黄色固体结晶性粉末2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(48.2g，收率87.5％)。
将制备的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(48.2g，0.17mol)放入1000mL三口反应烧瓶中，加入无水乙醇400mL搅拌溶解，滴加入浓硫酸(98％)5mL，滴加完毕后在80℃下反应8小时，得到(iii)的反应液。
在所得(iii)的反应液中加入活性炭2.0g，三氯化铁5.0g，搅拌升温30分钟至80℃，缓慢滴加80％水合肼150mL，保温反应16小时，反应完毕，降至室温，然后过滤除去活性炭及催化剂，蒸除醇溶剂，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得白色至类白色固体2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯43.9g，纯度99.1％，收率94.4％。
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯(43.9g，0.16mol)放入1000mL三口反应烧瓶中，再加入N-甲基吡咯烷酮400mL和甲醇钠5.0g，搅拌升温至120℃，保温反应16小时，冷至室温，水洗三次后，再用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到白色至类白色结晶性粉末二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮28.9g，收率79.6％，纯度99.0％。
实施例3：
向500mL三口反应烧瓶中加入硫代水杨酸(30.8g，0.2mol)和氢氧化钾水溶液200mL(2.5mol/L)，搅拌。升温至40℃，加入邻氯硝基苯(34.7g，0.22mol)，升温至80℃并保温8小时至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取除杂，水层用盐酸酸化至pH为1～2，析出大量黄色固体，得黄色固体结晶性粉末2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(51.5g，收率93.5％)。
将制备的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(51.5g，0.19mol)放入1000mL三口反应烧瓶中，加入无水甲醇400mL搅拌溶解，滴加入浓硫酸(98％)5mL，滴加完毕后在65℃下反应8小时，得到(iii)的反应液。
在所得(iii)的反应液中加入活性炭2.0g，三氯化铁3.0g，搅拌升温30分钟至微沸，缓慢滴加80％水合肼150mL，保温反应12小时，反应完毕，降至室温，然后过滤除去活性炭及催化剂，蒸除醇溶剂，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得白色至类白色固体2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯44.1g，纯度99.1％，收率89.6％。
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(44.1g，0.17mol)放入1000mL三口反应烧瓶中，再加入甲苯400mL和异丙醇铝3.5g，搅拌升温至120℃，保温反应16小时，冷至室温，水洗三次后，再用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到白色至类白色结晶性粉末二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮30.9g，收率80.1％，纯度98.8％。

Claims (3)

1.一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、按照硫代水杨酸(i)、碱与邻卤代硝基苯的摩尔比为1∶1.1～3∶0.8～2，首先将硫代水杨酸(i)加入至反应瓶中，然后加入碱的水溶液进行搅拌，搅拌下再加入邻卤代硝基苯，控制反应温度为20～100℃，反应2～8小时，反应液用乙酸乙酯萃取除杂，水层用盐酸酸化至pH为1～4，得到2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)；
B、按照2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)与催化剂的摩尔比为1∶0.05～1，将所得2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)放入反应瓶中，加入醇，然后加入催化剂，控制反应温度为20～120℃，搅拌反应2～10h，得到(iii)的反应液；
所述的催化剂为浓度98%的浓硫酸；
C、按照所述的(iii)、催化剂、水合肼的摩尔比为1∶0.05～1∶1～5，在所得(iii)的反应液中加入活性炭及催化剂，缓慢滴加水合肼，控制反应温度为20℃～120℃，进行保温反应2-24h，然后过滤除去活性炭及催化剂，蒸除醇溶剂，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶剂，得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)；
所述的催化剂为三氯化铁、氢氧化氧铁或硫酸铁；
D、按照2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)与催化剂的摩尔比为1∶0.05～1，将所得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)溶于溶剂中，加入催化剂，控制反应温度为20℃～200℃，搅拌反应4～36h，水洗并干燥，再蒸除溶剂后，得目标产物二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)；
所述催化剂为甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氯化锌、钛酸异丙酯或异丙醇铝。
2.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A中的碱的水溶液中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾，卤元素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤D中的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的任一或是两种混合溶剂。
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