CN109678805A - 一种氯氮平中间体的制备方法 - Google Patents

一种氯氮平中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例公开了一种氯氮平中间体的制备方法，该方法包括：(a)将NCNA钾盐溶于水中，得到NCNA钾盐溶液；(b)向NCNA钾盐溶液中依次添加三氯化铁和活性炭、混匀得到混合溶液，并采用碱溶液调节混合溶液pH值至9‑12；(c)将混合溶液进行升温，随后，向混合溶液中滴加水合肼溶液，直至混合溶液褐色褪尽，再次进行升温、过滤收集滤液；(d)采用稀硫酸对滤液进行滴定至pH值为3‑5，收集析出固态物；(e)将固态物在稀硫酸下回流，得到8‑氯‑5,10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮杂卓‑11‑酮；本发明上述方法能够避免有机溶剂的引入，并能够实现在常压进行生产，而且生产安全性高、生产成本低，此外，该方法产率高，且杂质少。

Description

一种氯氮平中间体的制备方法
技术领域
本发明实施例涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种氯氮平中间体的制备方法。
背景技术
氯氮平，化学名为8-氯-5，10-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，其是治疗阴性症状效果最好的抗精神病药，对难治性精神分裂症和精神分裂症患者暴力行为有效，能降低患者住院率，减少治疗费用。目前，合成氯氮平的方法(中国医药工业杂志，2013,44(10))是以2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾、硫酸铜和铜粉作用下进行乌尔曼缩合反应得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后经连二亚硫酸钠还原生成2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，在二甲苯中以高纯磷酸催化环合得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮,8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮在四氯化钛作用下与N-甲基哌嗪缩合得到氯氮平。此合成路线反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重，且收率低。通过研究发现，8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮是合成氯氮平的关键中间体，合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的成本和收率直接决定了合成氯氮平的成本和收率，因此，如何高收率、低成本的得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮是关键。
氯氮平关键中间体是8-氯-10，11双氢-二苯并[b，c][1，4]二氮杂卓-11-酮：化学名：8-氯-5，10-双氢-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-11-酮，分子式：C13H9ClN2O；分子量：244.5；CAS号：50892-62-1；结构式：
现有氯氮平关键中间体的还原制备法为以下几种：(一)：利用甲氧基乙醇作为溶剂，利用雷尼镍催化，(3个大气压下)加压氢化将硝基还原成氨基；该方法需要在3个大气压下氢化，工艺比较苛刻，不具备工业化条件及经济价值；(二)：使用保险粉(连二亚硫酸钠)在碱性条件下将硝基还原成氨基，而保险粉被氧化称亚硫酸钠，酸化后形成二氧化硫严重污染环境，社会成本及经济成本高昂；(三)：以甲醇为溶剂、钯炭为催化剂，在加压加氢催还还原得到；但该方法因甲醇溶剂挥发损耗严重，而危害到操作工人的身体健康，甚至会造成严重的环境污染；此外，该方法成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种氯氮平中间体的制备方法，以解决现有技术中制备氯氮平中间体存在的工艺苛刻、污染环境、经济成本较高以及危害工人健康的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
本发明实施例提供一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将N-(4-氯-2-硝基苯基)邻氨基苯甲酸(NCNA)钾盐溶于水中，得到NCNA钾盐溶液；
(b)向NCNA钾盐溶液中依次添加三氯化铁和活性炭、混匀得到混合溶液，并采用碱溶液调节混合溶液pH值至9-12；
(c)将混合溶液进行升温，随后，向混合溶液中滴加水合肼溶液，直至混合溶液褐色褪尽，再次进行升温、过滤收集滤液；
(d)采用稀硫酸对滤液进行滴定至pH值为3-5，收集析出固态物；
(e)将固态物在稀硫酸下回流，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮。
本发明上述制备方法以水作为溶剂，能够避免有机溶剂的引入，利于提高生产安全性以及降低生产成本；另外，选择水合肼作为还原剂，能够实现在常压下制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮，并避免产生污染物质污染环境；此外，上述制备方法的产率高，且杂质少。
在本发明一实施例中，所述步骤(a)中，NCNA钾盐溶液浓度为5-7％。
在本发明又一实施例中，所述步骤(b)中，混合溶液中三氯化铁的浓度为0.2-0.3％；活性炭的浓度为0.2-0.3％。
本发明中对碱溶液的种类不做严格限制，优选地，所述碱溶液选自氨水、NaOH、Na2CO3、KOH或K2CO3溶液中的任意一种；更优选地，所述碱溶液的浓度为10-40％。
在本发明另一实施例中，所述步骤(c)中，混合溶液升温后的温度为45-65℃。
进一步地，再次升温后混合溶液温度为96-100℃。
进一步地，所述水合肼溶液浓度为10％-80％。
本发明通过对上述各物质浓度以及各参数的进一步限定，能够提高NCNA钾盐的还原率，进而提高制备产品的产率。
在本发明的再一实施例中，所述步骤(d)中，稀硫酸浓度为6-18％；优选为10％。
进一步地，所述步骤(e)中，稀硫酸浓度为18-24％；优选为20％。
本发明实施例具有如下优点：
本发明上述制备方法以水作为溶剂，能够避免有机溶剂的引入，利于提高生产安全性以及降低生产成本；另外，选择水合肼作为还原剂，能够实现在常压下制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮，并避免产生污染物质污染环境；此外，上述制备方法的产率高，且杂质少。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例为一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将NCNA钾盐溶解于水中，得到浓度为5％NCNA钾盐溶液；
(b)向NCNA钾盐溶液中依次添加三氯化铁和活性炭、搅拌混匀得到混合溶液，并采用浓度为10％的氢氧化钠溶液调节混合溶液pH值至9，其中，混合溶液中三氯化铁浓度为0.2％，活性炭浓度为0.2％；
(c)将混合溶液进行升温至45℃，随后，向混合溶液中滴加浓度为10％的水合肼溶液，直至混合溶液褐色褪尽，再次进行升温至96℃、过滤收集滤液；
(d)采用浓度为6％的稀硫酸对滤液进行滴定至pH值为4，收集析出固态物；
(e)将固态物在浓度为18％的稀硫酸下回流，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮。
选取步骤(c)中的滤液样品，采用高效液相色谱法，对NCNA钾盐的还原率进行检测，检测结果为99.0％。
采用高效液相色谱法，检测制备得到的8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的纯度为98％；
根据化学反应公式计算上述制备方法制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的产率为75％。
实施例2
本实施例为一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将NCNA钾盐溶解于水中，得到浓度为7％NCNA钾盐溶液；
(b)向NCNA钾盐溶液中依次添加三氯化铁和活性炭、搅拌混匀得到混合溶液，并采用浓度为40％的碳酸钠溶液调节混合溶液pH值至12，其中，混合溶液中三氯化铁浓度为0.3％，活性炭浓度为0.3％；
(c)将混合溶液进行升温至65℃，随后，向混合溶液中滴加浓度为80％的水合肼溶液，直至混合溶液褐色褪尽，再次进行升温至100℃、过滤收集滤液；
(d)采用浓度为18％的稀硫酸对滤液进行滴定至pH值为4，收集析出固态物；
(e)将固态物在浓度为24％的稀硫酸下回流，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮。
按照实施例1的方法，对NCNA钾盐的还原率进行检测，检测结果为99.1％。
采用实施例1的方法，检测制备得到的8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的纯度为98.1％；
根据实施例1中的公式计算上述制备方法制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的产率为74.8％。
实施例3
本实施例为一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将NCNA钾盐溶解于水中，得到浓度为6％NCNA钾盐溶液；
(b)向NCNA钾盐溶液中依次添加三氯化铁和活性炭、搅拌混匀得到混合溶液，并采用浓度为30％的氢氧化钾溶液调节混合溶液pH值至10，其中，混合溶液中三氯化铁浓度为0.24％，活性炭浓度为0.24％；
(c)将混合溶液进行升温至50℃，随后，向混合溶液中滴加浓度为60％的水合肼溶液，直至混合溶液褐色褪尽，再次进行升温至98℃、过滤收集滤液；
(d)采用浓度为10％的稀硫酸对滤液进行滴定至pH值为4，收集析出固态物；
(e)将固态物在浓度为20％的稀硫酸下回流，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮。
按照实施例1的方法，对NCNA钾盐的还原率进行检测，检测结果为99.5％。
采用实施例1的方法，检测制备得到的8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的纯度为98.2％；
根据实施例1中的公式计算上述制备方法制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的产率为75.2％。
对照例1
本对照例为一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法与实施例3的制备方法基本相同，区别仅在于滴加水合肼浓度为5％。
按照实施例1的方法，对NCNA钾盐的还原率进行检测，检测结果为93％。
采用实施例1的方法，检测制备得到的8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的纯度为97.4％；
根据实施例1中的公式计算上述制备方法制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的产率为70.7％。
对照例2
本对照例为一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法与实施例3的制备方法基本相同，区别仅在于步骤b中采用浓度为30％的氢氧化钾溶液调节混合溶液pH值至8。
按照实施例1的方法，对NCNA钾盐的还原率进行检测，检测结果为91.3％。
采用实施例1的方法，检测制备得到的8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的纯度为97.6％；
根据实施例1中的公式计算上述制备方法制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的产率为67.8％。
对照例3
本对照例为一种氯氮平中间体的制备方法，该制备方法与实施例3的制备方法基本相同，区别仅在于步骤c中滴加水合肼后不再次升温。
按照实施例1的方法，对NCNA钾盐的还原率进行检测，检测结果为94.3％。
采用实施例1的方法，检测制备得到的8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的纯度为96.1％；
根据实施例1中的公式计算上述制备方法制备8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮的产率为69.4％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种氯氮平中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将NCNA钾盐溶于水中，得到NCNA钾盐溶液；
(b)向NCNA钾盐溶液中依次添加三氯化铁和活性炭、混匀得到混合溶液，并采用碱溶液调节混合溶液pH值至9-12；
(c)将混合溶液进行升温，随后，向混合溶液中滴加水合肼溶液，直至混合溶液褐色褪尽，再次进行升温、过滤收集滤液；
(d)采用稀硫酸对滤液进行滴定至pH值为3-5，收集析出固态物；
(e)将固态物在稀硫酸下回流，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮杂卓-11-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，NCNA钾盐溶液浓度为5-7％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，混合溶液中三氯化铁的浓度为0.2-0.3％；活性炭的浓度为0.2-0.3％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，碱溶液选自氨水、NaOH、Na2CO3、KOH或K2CO3溶液中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，碱溶液的浓度为10-40％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，混合溶液升温后的温度为45-65℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，再次升温后混合溶液温度为96-100℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，水合肼溶液浓度为10％-80％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，稀硫酸浓度为6-18％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，稀硫酸浓度为18-24％。
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