CN101891707A

CN101891707A - 喹硫平或其可药用盐的制备方法

Info

Publication number: CN101891707A
Application number: CN 201010239768
Authority: CN
Inventors: 朱国荣; 陈贞亮; 吴玉梅
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-07-29
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2030-07-29
Also published as: CN101891707B

Abstract

本发明提供了一条以金属钛的烷氧基化合物Ti(OR)₄为缩合剂，通过分子内的缩合反应来制备喹硫平(I)或其药用可接受的富马酸盐的方法：

Description

喹硫平或其可药用盐的制备方法

技术领域

本发明涉及喹硫平或其药用可接受的富马酸盐的制备方法。

背景技术

喹硫平(QueTiapIne)，即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，其化学结构式如式(I)所示，临床上使用的是喹硫平的富马酸盐，即半富马酸喹硫平。喹硫平由阿斯利康公司开发，于1998年获得FDA批准，商品名为“思瑞康”，适应症为急性精神分裂症，对于精神分裂症的维持治疗，也有一定效果；同时，喹硫平的临床证据已证实喹硫平具有抗抑郁和抗焦虑作用，治疗抑郁障碍安全性、高疗效性较好。

美国专利US4879288(EP0240228)最早报道了半富马酸喹硫平的制备方法：以二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂卓-11-酮为原料，经过氯化、胺化和成盐三步反应制得半富马酸喹硫平，具体的工艺路线如scheme 1所示：

在该工艺路线中，存在以下缺点：1)在第一步反应中，使用了大大过量(约25倍)的氯化试剂(三氯氧磷)，反应结束后需要减压蒸出过量的三氯氧磷；2)第二步反应中，使用了两倍量的2-羟基乙氧基哌嗪，增加了成本；反应时间长，约30个小时；同时，在初步纯化时，要经过先成盐酸盐，再碱化的过程，使后处理复杂化；3)产品(喹硫平)需要硅胶柱层析纯化。

针对美国专利(US4879288)工艺路线中的缺点，许多基于其的后续专利从反应条件(比如，溶剂，催化剂，投料比，反应试剂等)方面做了改进，比如，WO2008/152434A1、WO2007/020011A1、US2007/0293471A1、CN200480010267.3、CN200680021216.X、CN200710034761.9、CN200810028997.6等。

同时，许多的专利报道了与美国专利(US4879288)不同的工艺路线，比如，EP0282236、WO0155125A1、WO2005012274、WO2005014590、WO2005028457、WO2005028458A1、WO2005028459、US2008/0171869A1、US2009095529A1等。其中，值得一提的是，美国专利US20080171869A1提供了一条以二苯并[b，f]-1，4-硫氮杂卓-11-酮和1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪为原料，以Ti(OⁱPr)₄(或Ti(OⁿBu)₄为缩合剂，经一步反应制备喹硫平的路线。

本发明将提供另一种喹硫平的制备工艺路线。与国际专利WO2005028458A1相比，本发明专利最大的优点是：1)胺化合物(II)分子结构中的氨基和羟基无需保护，直接进行分子内缩合反应；2)避免了使用剧毒品----三氯氧磷；3)无需另外加溶剂，金属钛的烷氧基化合物既是缩合剂也是溶剂。同时，本发明专利与美国专利US20080171869A1的最大区别在于：本发明专利的关键步骤是分子内缩合反应，而美国专利US20080171869A1的关键步骤是分子间的缩合反应。

发明内容

本发明的目的之一就是提供一条制备喹硫平(I)或者其或药用可接受的富马酸盐的方法，所述方法包括：使胺化合物(II)在金属钛的烷氧基化合物Ti(OR)₄的作用下，发生分子内缩合生成喹硫平(I)

在这里，胺化合物(II)分子结构中的氨基和羟基无需保护，直接进行分子内缩合反应；金属钛的烷氧基化合物Ti(OR)₄中(Ti为+4价)，R主要是指C1-C6的直链或支链的烷烃，优选R为异丙基；金属钛的烷氧基化合物是缩合剂，也可以充当溶剂；优选反应温度控制在120℃-200℃之间，更优选150℃-180℃。

在进一步的实施方案中，其中所述缩合剂Ti(OR)₄的用量，按摩尔量计，是所述化合物(II)用量的1-20倍，更优选8-12倍。

本发明的目的之二就是提供经过加氢，选择性地还原硝基化合物(III)的硝基(而不还原酰胺键)来制备胺化合物(II)的方法：

在这步还原反应中，催化剂是金属催化剂，优选钯催化剂，更优选10％或5％的钯碳；溶剂为C1-C4的醇，优选甲醇或乙醇。

本发明的目的之三是提供一条通过醚化、氯化和酰胺化三步反应来合成硝基化合物(III)的路线，具体路线如下：

1)醚化

邻氯硝基苯(VIII)与2-巯基苯甲酸(VII)在碱的作用下发生反应生成硫醚化合物(VI)。

在这步反应中，碱主要是指氢氧化物和碳酸盐，优选氢氧化物。氢氧化物优选氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸盐优选碳酸钠和碳酸钾。

在这步反应中，溶剂主要是指C1-C4的醇，优选甲醇和乙醇。

在这步反应中，反应温度控制在25℃-100℃，优选60℃-80℃。

在这步反应中，邻氯硝基苯(VIII)和2-巯基苯甲酸(VII)的用量(摩尔比)为1.0-1.3/1.0。

2)氯化

硫醚化合物(VI)在氯化试剂的作用下，经氯化生成酰氯(V)。

在氯化反应中，氯化试剂主要是指SOCl₂、SOCl₂、POCl₃、PCl₃和PCl₅；优选SOCl₂和POCl₃。

在氯化反应中，溶剂可以是氯化试剂本身或芳香烃化合物；当溶剂是芳香烃化合物时，优选甲苯和苯。

在氯化反应中，反应温度为回流温度。

在氯化反应中，硫醚化合物(VI)和氯化试剂的用量(摩尔比)为1.0/1.0-10。

3)酰胺化

酰氯(V)与1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪(IV)在碱的作用下反应生成硝基化合物(III)。

在酰胺化反应中，碱主要是有机碱，优选三乙胺和N，N二甲基苯胺。

在酰胺化反应中，溶剂主要是指芳香烃化合物，优选甲苯和苯。

在酰胺化反应中，反应温度控制在0℃-100℃，优选25℃-80℃。

在酰胺化反应中，1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪(IV)的用量(摩尔)是2-巯基苯甲酸(VII)的用量(摩尔)的1.0-1.2倍；碱的用量是硫醚化合物(VI)的用量(摩尔)的1.0-1.5倍。

本发明的另一目的就是提供Ti(OR)₄在制备喹硫平(I)或者其或药用可接受的富马酸盐中的用途：既是缩合剂也是溶剂，其中R为C1-C6的直链或支链的烷基。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(硫醚化合物(VI))的制备：

在一个250毫升的三口烧瓶中，称入邻氯硝基苯(VIII)(10克，63.4mmol)和2-巯基苯甲酸(VII)(9.7克，62.9mmol)，加入110毫升无水乙醇，搅拌，再加入氢氧化钾(7.8克，138.8mmol)，加热回流，固体物逐渐溶解。反应结束后(约需时8小时)，将反应液冷却到室温，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼。滤液经浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升，又有黄色固体析出，再过滤。合并滤饼，用100毫升乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得滤饼转入一个500毫升的烧杯中，加入200毫升水，搅拌，用6N盐酸调节PH值为3-4，析出黄色固体。过滤，滤饼经水洗两次(2×100毫升)，干燥，得到黄色的硫醚化合物VI(13.3克，收率76.6％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)：δ7.22(dd，1H，J₁＝8Hz，J₂＝1.2Hz)；7.31(dd，1H，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.2Hz)；7.48-7.58(m，3H)；7.62-7.66(m，1H)；7.92(dd，1H，J₁＝7.52Hz，J₂＝1.6Hz)；8.17(dd，1H，J₁＝8.2Hz，J₂＝1.36Hz)；13.3(s，1H).

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d⁶)：δ125.6；128.4；128.9；131.0；132.9；133.5；133.9；134.2；134.4；148.8；167.9.

MS(ESI)：298.01(M+Na)⁺.

实施例2：(4-(2-(2-羟乙氧基)-乙基))哌嗪基-(2-(2-硝基)苯硫基)-甲酮(硝基化合物(III))的制备：

在一个250毫升的三口烧瓶中，称入2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(10克，36.3mmol)，加入120毫升甲苯，搅拌，慢慢滴加二氯亚砜(12毫升，164.4mmol)，加完后，回流反应12小时(TLC监测反应)。反应结束后，冷却到室温，减压蒸掉甲苯和过量的二氯亚砜。另外加入200毫升甲苯，得到酰氯(V)的甲苯溶液。将所得酰氯(V)的甲苯溶液转入另一个500毫升的三口烧瓶中，搅拌，冰水浴冷却下，滴加三乙胺(8毫升，57.4mmol)，加完后，再滴加溶于50毫升甲苯中的1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪(IV)(36.3克，36.3mmol)，加完后，保温反应30分钟后，室温搅拌反应8小时(TLC监测反应)。反应结束后，加入150毫升饱和氯化钠水溶液，分出有机相，有机相再用150毫升饱和氯化钠水溶液洗涤1次后，无水硫酸镁干燥，过滤，真空旋掉溶剂，柱层析(硅胶H：200-300目；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯/乙醇＝10∶1)得到硝基化合物(III)(7.9克，黄色胶状液体，两步收率：50.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.51(t，3H，J₁＝5.12Hz)；2.63(t，3H，J₁＝5.32Hz)；3.27(s，2H)；3.58-3.71(m，7H)，3.94(s，1H)；6.94(d，1H.J₁＝1.08Hz)；6.96-7.58(m，6H)；8.4(d，1H，J₁＝1.12Hz).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ41.3；46.7；52.6；53.2；57.6；61.9；67.6；72.3；125.4；125.5；127.6；127.8；129.5；130.4；130.8；133.6；137.3；137.7；142.7；145.2；167.4.HRMS(ESI)：calcd for C₂₁H₂₆N₃O₅8431.1593(M+H)⁺；found 432.1585.

实施例3：(4-(2-(2-羟乙氧基)-乙基))哌嗪基-(2-(2-氨基)苯硫基)-甲酮(胺(II))的制备：

将硝基化合物(III)(7.9克，18.3mmol)加入到一个500毫升的单口烧瓶中，加入10％钯碳(6克，含水50％)，氮气置换后，通入氢气(1个大气压)，室温搅拌反应12小时(TLC监测反应)。反应结束后，过滤，滤液浓缩，得到胺化合物(II)(7.05克，黄色胶状液体，收率：95.6％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)：δ2.55(s，2H)；2.64-2.68(m，4H)；3.35-3.36(m，2H)；3.58-3.71(m，6H)；3.79-3.95(m，3H)，4.15-4.45(wIde，2H)；6.68-6.74(m，2H)；6.94-6.97(m，1H)；7.15-7.22(m，4H)；7.42(d，1H，J₁＝1.12Hz).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ41.3；46.6；52.8；53.6；57.7；61.8；67.5；72.4；113.7；115.4；118.2；126.1；126.4；128.3；129.6；131.3；133.9；135.5；137.4；149.2；168.5.HRMS(ESI)：calcd for C₂₁H₂₈N₃O₅S 402.1851(M+H)⁺；found 402.1858.

实施例4：喹硫平及喹硫平的富马酸盐的制备

将胺化合物(II)(3.5克，8.7mmol)加入到一个250毫升带分水器的三口烧瓶中，再加入Ti(OⁱPr)₄(20毫升，67.5mmol)，搅拌，氮气保护下，加热(170℃-180℃)，反应8小时。反应过程中，生成的异丙醇通过分水器分离反应体系。反应结束后，冷却到60℃，加入80毫升甲苯稀释反应液，同时，加入30毫升氢氧化钠水溶液(含氢氧化钠10克，250mmol)，加热(80℃-100℃)，搅拌反应1小时。冷却到室温，过滤，滤饼用100毫升甲苯洗涤(2×50毫升)，合并滤液，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，真空旋掉溶剂，柱层析(硅胶H：200-300目；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯/乙醇＝10∶1)得到胶状喹硫平(I)(1.9克，黄色胶状液体，收率：57％)。

将胶状喹硫平(I)(1.9克，4.96mmol)溶解到18毫升无水乙醇中，加入富马酸(0.4克，3.44mmol)，加热(70℃-75℃)，搅拌反应1小时后，室温反应4小时，过滤，收集滤饼，真空干燥(真空度：-0.095Mpa，55℃-65℃)，最后得到半富马酸喹硫平(1.65克，收率：75.6％，白色结晶固体粉末)。

FT-IR(KBr)：3318；3073；2944；2897；2869；1599；1572；1524；1468；1459；1419；1337；1306；1256；1220；1131；1064；993；795；768；668cm^-1.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d⁶)：δ2.50-2.61(m，6H)；3.40-3.57(m，10H)；6.62(s，1H)；6.89(dt，1H，J₁＝7.52Hz，J₂＝1.24Hz)；7.01(dd，1H，J₁＝7.96Hz，J₂＝1.2Hz)；7.20(dt，1H，J₁＝7.96Hz，J₂＝1.48Hz)；7.36-7.54(m，5H)；8.4-8.6(wIde，1H).

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d⁶)：δ53.06；57.49；60.67；68.32；72.69；123.04；125.51；127.63；129.41；129.51；129.73；131.75；132.44；132.49；133.94；134.71；139.14；149.04；160.48；166.88.

MS(ESI)：(M-C₄H₄NO₄+H)⁺：384.12.

m.p.：173.5℃-174.5℃。

Claims

1.一种制备喹硫平(I)或药用可接受的富马酸盐的方法，所述方法包括：使胺化合物(II)在Ti(OR)₄存在下发生分子内的缩合反应，得到喹硫平：

其中，R为C1-C6的直链或支链的烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述R为异丙基。

3.根据权利要求1或2任一所述的方法，其中Ti(OR)₄的用量，按摩尔量计，是所述化合物(II)用量的1-20倍。

4.根据权利要求3所述的方法，Ti(OR)₄是所述化合物(II)用量的8-12倍。

5.根据权利要求1所述的方法，反应温度为120℃-200℃。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应温度为150℃-180℃。

7.根据权利要求1所述的方法，胺化合物(II)是通过硝基化合物(III)的加氢还原来制备的

8.根据权利要求7所述的方法，催化剂是钯碳。

9.根据权利要求7或8所述的方法，所述反应在C1-C4的醇溶剂中进行。

10.Ti(OR)₄在制备喹硫平或者其药用可接受的富马酸盐中的用途：既是缩合剂也是溶剂，其中R为C1-C6的直链或支链的烷基。