CN103304515A - 11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法 - Google Patents

11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法 Download PDF

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赵志伟
洪镛裕
刘艳
陈娟
孙学佳
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Abstract

本发明公开了一种11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，用N,N-二甲基甲酰胺和苯的混合溶剂，将邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，与叔丁醇钠或叔丁醇钾反应，合环制备目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。本发明具有操作简单、安全，副产物少，对环境友好等优点。

Description

11-氨基二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质的合成，特别是涉及一种11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法。
背景技术
11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓是制备喹硫平的一种中间体，半富马酸喹硫平是国内外治疗精神分裂症的重要药物之一，因此，合成其中间体11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓具有十分重要的意义。
11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓，其结构式为                                                
Figure 899944DEST_PATH_IMAGE001
，分子式:C13H10N2S，分子量为226。
现有合成11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的方法，包括：
如文献（Synthesis of 11-Aminodibenzo［b,f］［1,4］thiazepines and Fluoro Derivatives，J.Heterocyclic Chem.,34,465,1997）和文献A Process for the preparation of Quetiapine（WO2009095529）所公开的内容，以邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈反应制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，再在NaH作用下合环制得11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。该合成方法第一步采用DMF单一溶剂，高温下反应生成的碳酸氢钾会有分解，生成水，会使原料发生副反应；第二步用到过量的NaH,后处理加水产生氢气，容易发生危险；且每步反应后处理都是直接加大量水再用大量溶剂萃取产物，这带来了大量的废水，工业化生产会加大处理废水的成本，且操作复杂。
如文献（11-basic substituted Dibenzodiazepines and Dibenzothiazepines，US3539573） 中用三氯氧磷将二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓-11-（10H）酮氯化成11-氯二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓，再与氨水在室温下反应制得目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。该方法第一步氯化产率在50%左右，且使用了三氯氧磷，且过量很多，工业化生产会生成大量的含磷废水，对环境不友好。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种制备11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的方法，该方法具有操作简单、安全，副产物少，对环境友好等优点。
本发明提出的一种11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，先用邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，然后将其与叔丁醇钠或叔丁醇钾反应，得到目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。其反应路线如下： 
 
本发明中，在用邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚的过程中，采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和苯的混合溶剂，从而将反应过程中产生的水及时脱掉，减少副反应发生；而且还可通过改变DMF和苯的体积比，很容易控制不同的反应温度(低于DMF的回流温度)。在第二步骤的合环制备目标产物过程中采用叔丁醇钠或叔丁醇钾，比现有公开文献中所用的NaH相对安全。 
本发明11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚
用N,N-二甲基甲酰胺和苯的混合溶剂，将邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚；
（2）制备11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓
将步骤（1）所得与叔丁醇钠或叔丁醇钾反应，合环制备目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。
所述步骤（1）中，采用分批加料；将碳酸钾和邻氨基苯硫酚加入DMF和苯的混合溶剂中，回流搅拌0.5～1小时。再将邻氯苯腈溶解在DMF中滴加，滴加温度为50～100℃；滴加时长为0.5～4小时；反应温度为90℃～115℃；反应时长为3～10小时；反应物的摩尔比为邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾为1.0∶0.9～2.0∶0.9～2.0；溶剂DMF:苯的体积比为1.0～3.0∶1.0；反应过程中脱水，过滤掉无机盐，解压蒸馏回收大部分溶剂，再将剩余物慢慢加入到饱和NaCl溶液中，并剧烈搅拌，析出产品，抽滤得醚化产物2-氨基-2′-腈基二苯硫醚。
较佳地，所述滴加温度为85～100℃；滴加时长为1.5～3小时；反应温度为100～110℃；保温反应为4～7小时；反应物邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.05；溶剂DMF:苯的体积比为1.5～2.5∶1.0。
优选地，所述滴加温度为95～100℃；滴加时长为2～2.5小时；反应温度为105～110℃；保温反应为5～6小时；反应物邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.05；溶剂DMF:苯的体积比为1.7～2.0∶1.0。
所述步骤（2）中，一次性加料；在室温下，先将叔丁醇钠或叔丁醇钾加入到THF中，再将步骤（1）得到的2-氨基-2′-腈基二苯硫醚加入，反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.0～3.0；升温到40～70℃，搅拌，保温反应2～6小时，蒸馏回收大部分溶剂，再慢慢加入到水中，析出产品，抽滤得到目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。
较佳地，所述反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.3～2.5；反应温度为60～70℃；保温反应为3～5小时。
优选地，所述反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.5～2.0；反应温度为65～70℃；保温反应为3～4小时。
与文献Synthesis of 11-Aminodibenzo［b,f］［1,4］thiazepines and Fluoro Derivatives（J.Heterocyclic Chem.,34,465,1997）和文献A Process for the preparation of Quetiapine（WO2009095529）相比较，本发明第一步用单一溶剂，采用DMF和苯的混合溶剂，更容易控制反应温度（低于DMF的回流温度）；而且苯可以将反应体系中产生的水脱掉，以减少副反应的发生。与上述文献所用NaH相比，本发明第二步用叔丁醇钠或叔丁醇钾，在后处理过程中更安全。而且与文献11-basic substituted Dibenzodiazepines and Dibenzothiazepines（US3539573）相比，本发明没有用到三氯氧磷，不会产生大量的含氯废水，对环境友好。本发明与现有技术相比具有操作简单、安全，副产物少，对环境友好等优点。
具体实施方式     
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
（1）  2-氨基-2′-腈基二苯硫醚的制备：
在室温下，先向带有脱水器和球形冷凝器的250mL三口瓶中加入50mlDMF和12ml苯,机械搅拌下加入11.2g碳酸钾和8.6ml（10g）邻氨基苯硫酚，升温回流1小时后（温度为98℃）。 将邻氯苯腈11.2g溶解在12mlDMF中滴加，滴加2小时，滴加完毕，反应温度升到107℃，保温反应5小时，反应结束，共脱水约0.3ml。冷却过滤掉无机盐，再解压蒸馏回收溶剂，慢慢加入到150ml的饱和食盐水中，剧烈搅拌半小时，过滤，烘干得粗品18g，再用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得近白色固体2-氨基-2′-腈基二苯硫醚16.4g,收率92%，熔点89-90℃。
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ4.27 (s,2H); 6.69-6.77(m,3H);
7.07-7.11(m,1H); 7.20-7.26(m,2H);7.37(d,J=7.6,1H);7.52(d,J=7.6,1H)
上述步骤（1）中，分批加料将碳酸钾和邻氨基苯硫酚加入DMF和苯的混合溶剂，所适用的回流搅拌0.5～1小时。再将邻氯苯腈溶解在DMF中滴加，适用的滴加温度为50～100℃；适用的滴加时长为0.5～4小时。上述步骤适用的反应温度为90℃～115℃；适用的反应时长为3～10小时；适用的反应物的摩尔比范围为邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾=1.0∶0.9～2.0∶0.9～2.0；适用的溶剂DMF:苯的体积比为1.0～3.0∶1.0。
较佳地，滴加温度为85～100℃；滴加时长为1.5～3小时；反应温度为100～110℃；保温反应为4～7小时；反应物邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.05；溶剂DMF:苯的体积比为1.5～2.5∶1.0。
优选地，滴加温度为95～100℃；滴加时长为2～2.5小时；反应温度为105～110℃；保温反应为5～6小时；反应物邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.05；溶剂DMF:苯的体积比为1.7～2.0∶1.0。
（2）11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备：
向带冷凝器的250mL三口瓶中加入160mlTHF、6.5g叔丁醇钠，搅拌下加入15g步骤（1）得到的2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，升温至回流，温度为65～70℃，保温回流3小时，反应结束。蒸馏回收大部分溶剂，再慢慢加入到150ml水中，剧烈搅拌半小时，过滤，烘干得粗品14.3g，用甲基叔丁基醚搅洗1小时，得近白色11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓12.2g,收率81%，熔点180-181℃。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ5.40 (br,2H); 6.86-6.89(m,1H); 7.02(d,J=7.3,1H) 7.12-7.16(m,1H); 7.19-7.36(m,3H);7.42-7.47(m,2H)
上述步骤（2）中，适用的反应物摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.0～3.0；升温到合适的温度范围在40～70℃，搅拌，合适的保温反应为2～6小时。 
较佳地，反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.3～2.5；反应温度为60～70℃；保温反应为3～5小时。
优选地，反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.5～2.0；反应温度为65～70℃；保温反应为3～4小时。
实施例2  
（1）  2-氨基-2′-腈基二苯硫醚的制备：
在室温下，先向带有脱水器和球形冷凝器的250mL三口瓶中加入100mlDMF和24ml苯,机械搅拌下加入22.4.g碳酸钾和17.2ml （20g）邻氨基苯硫酚，升温回流1小时后（温度为98℃）。 将邻氯苯腈11.5g溶解在25mlDMF中滴加，滴加2小时，滴加完毕，反应温度升到108℃，保温反应5小时，反应结束，共脱水约0.5ml。冷却过滤掉无机盐，再解压蒸馏回收溶剂，慢慢加入到150ml的饱和食盐水中，剧烈搅拌半小时，过滤，烘干得粗品18g，再用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得近白色固体2-氨基-2′-腈基二苯硫醚32.2g,收率90%，熔点89-90℃。
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ4.27 (s,2H); 6.69-6.77(m,3H);
7.07-7.11(m,1H); 7.20-7.26(m,2H);7.37(d,J=7.6,1H);7.52(d,J=7.6,1H)
（2） 11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备：
向带冷凝器的250mL三口瓶中加入110mlTHF、4.5g叔丁醇钠，搅拌下加入10g步骤（1）得到的2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，升温至回流，温度为65～70℃，保温回流3小时，反应结束。蒸馏回收大部分溶剂，再慢慢加入到110ml水中，剧烈搅拌半小时，过滤，烘干得粗品9.2g，用甲基叔丁基醚搅洗1小时，得近白色11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓8.3g,收率83%，熔点180-181℃。
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ5.40 (br,2H); 6.86-6.89(m,1H); 7.02(d,J=7.3,1H) 7.12-7.16(m,1H); 7.19-7.36(m,3H);7.42-7.47(m,2H)

Claims (5)

1.一种11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚
用N,N-二甲基甲酰胺和苯的混合溶剂，将邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚；
（2）制备11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓
将步骤（1）所得与叔丁醇钠或叔丁醇钾反应，合环制备目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。
2.如权利要求1所述的11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将碳酸钾和邻氨基苯硫酚加入DMF和苯的混合溶剂中，回流搅拌0.5～1小时，再将邻氯苯腈溶解在DMF中滴加，滴加温度为50～100℃；滴加时长为0.5～4小时；反应温度为90℃～115℃；反应时长为3～10小时；反应物的摩尔比为邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾为1.0∶0.9～2.0∶0.9～2.0；溶剂DMF:苯的体积比为1.0～3.0∶1.0；反应过程中脱水，过滤掉无机盐，解压蒸馏回收大部分溶剂，再将剩余物慢慢加入到饱和NaCl溶液中，并剧烈搅拌，析出产品，抽滤得醚化产物2-氨基-2′-腈基二苯硫醚。
3.如权利要求2所述的11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述滴加温度为95～100℃；滴加时长为2～2.5小时；反应温度为105～110℃；保温反应为5～6小时；反应物邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.05；溶剂DMF:苯的体积比为1.7～2.0∶1.0。
4.如权利要求1所述的11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，在室温下，先将叔丁醇钠或叔丁醇钾加入到THF中，再将步骤（1）得到的2-氨基-2′-腈基二苯硫醚加入，反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.0～3.0；升温到40～70℃，搅拌，保温反应2～6小时，蒸馏回收大部分溶剂，再慢慢加入到水中，析出产品，抽滤得到目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。
5.如权利要求4所述的11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述反应物的摩尔比为2-氨基-2′-腈基二苯硫醚∶叔丁醇钠或叔丁醇钾1.0∶1.5～2.0；反应温度为65～70℃；保温反应为3～4小时。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
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Application publication date: 20130918