JP2008503565A - １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法 - Google Patents
１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008503565A JP2008503565A JP2007517945A JP2007517945A JP2008503565A JP 2008503565 A JP2008503565 A JP 2008503565A JP 2007517945 A JP2007517945 A JP 2007517945A JP 2007517945 A JP2007517945 A JP 2007517945A JP 2008503565 A JP2008503565 A JP 2008503565A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- dibenzo
- piperazinyl
- formula
- thiazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AGYIDUOJSDKDLI-UHFFFAOYSA-N OCCOCCCN1CCNCC1 Chemical compound OCCOCCCN1CCNCC1 AGYIDUOJSDKDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
１１−（４−［２−ヒドロキシエトキシ］エチル）−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法を開示する。本方法においては、安価の２，２’−ジチオサリチル酸を出発物質として塩基性水溶液中での１−塩化−２−ニトロベンゼンと結合形成反応させ、ニトロ基還元反応を行い、当量のハロゲン化剤の存在下、環化反応及び塩素化反応を同時に行い、引き続き分離過程なしにピペラジンとの反応を行い、２−ハロエトキシエタノールとの反応を行って、環境親和的にクエチアピン(Quetiapine)、すなわち、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを経済的に製造することができる。特に、安価の出発物質を用いるため経済的効率性が保証され、水溶液において反応を行うので有機溶媒の使用が最小化され、方法の反応工程数を減らし酸性廃棄物の生成を最小化するため商業的１５有用性が高い環境親和的で経済的な方法の達成ができるという点において、本方法は有利である。
Description
本発明は、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法に関する。より具体的には、経済的、効率的、かつ商業的に、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、環境親和的に製造する方法に関する。本方法では、２，２’−ジチオサリチル酸を原料物質として塩基性水溶液中で１−クロロ−２−ニトロベンゼンとの結合形成反応をさせ、不均一触媒を用いてニトロ基還元反応を行い、同時に当量のハロゲン化剤と塩基との存在下環化反応及び塩素化反応を行い、引き続き分離過程なしにピペラジンとの反応を行い、２−ハロゲン化エトキシエタノールとの反応が行われることにより、酸性廃棄物の生成及び有機溶媒の使用を最小化する。
クエチアピン(Quetiapine)と名づけられている１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、抗精神病剤であって、下記式１で表される。
前記１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの代表的な製造方法は、次の通りである。
ヨーロッパ特許第２４０２２８号には、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジンと下記式２で表される塩化イミノ化合物との反応によって製造する方法が開示されている。
ヨーロッパ特許第２４０２２８号には、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジンと下記式２で表される塩化イミノ化合物との反応によって製造する方法が開示されている。
一方、前記式２で表される塩化イミノ化合物は、下記式３で表される１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンとオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）とを反応させて製造する(Helv. Chim Acta, 50, 245 (1967))。
前記式３の１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンは、２−アミノジフェニルスルフィドと塩化ギ酸フェニルエステルとを反応させてフェニル２−（フェニルチオ）フェニルカルバメートを製造した後、これをポリリン酸の存在下、環化反応を行って製造する。
しかし、上記の製造方法では過量のポリリン酸が溶媒として用いられるため、過剰な量の酸性廃水を生成して環境に悪影響を与える。加えて、反応終了過程において水で希釈させるときに多くの熱が発生して、商業的に生産することは困難である。
しかし、上記の製造方法では過量のポリリン酸が溶媒として用いられるため、過剰な量の酸性廃水を生成して環境に悪影響を与える。加えて、反応終了過程において水で希釈させるときに多くの熱が発生して、商業的に生産することは困難である。
また、前記式１の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを高純度で製造するために、カラムクロマトグラフィーを用いた精製を行わなければならず、経済的に非効率である。
その上、前記式２の塩化イミノ化合物は、不安定であって空気中の水分によって容易に加水分解されるので、分離、精製、保管において多くの問題がある。特に、該化合物を大量に用いる商業生産では、加水分解された不純物が最終製品に含まれて製品の純度を低下させ、望ましくない。
その上、前記式２の塩化イミノ化合物は、不安定であって空気中の水分によって容易に加水分解されるので、分離、精製、保管において多くの問題がある。特に、該化合物を大量に用いる商業生産では、加水分解された不純物が最終製品に含まれて製品の純度を低下させ、望ましくない。
ヨーロッパ特許第２８２２３６号には、下記式４の１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと２−塩化エトキシエタノールとの反応によって１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する方法が開示されている。
しかし、この方法も、上述したヨーロッパ特許第２４０２２８号と同じ中間体を用いているため、過剰量のポリリン酸の使用により生成する大量の酸性廃水と熱放射とにより、商業的生産を行うことが困難である。また、この方法には、例えば不安定な式２の塩化イミノ化合物の分解による加水分解が起こってしまうなどの多くの問題がある。
国際公開特許ＷＯ０１５５１２５号によれば、２−アミノジフェニルスルフィドと塩化ギ酸フェニルエステルとを反応させてフェニル２−（フェニルチオ）フェニルカルバメートを製造し、ヒドロキシエチルピペラジンを用いた反応及び別の塩化チオニルを用いた反応によってＮ−［４−（２−塩化エチル）ピペラジン−１−アミノジフェニルスルフィドを製造する。生成物をオキシ塩化リンと五酸化リンと反応させて１１−（［４−（２−塩化エチル）−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造した後、エチレングリコールと反応させて１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する。
しかし、前記製造方法において反応溶媒として用いられるオキシ塩化リンは、大量の酸性廃棄物を生じさせ、また五酸化リンは空気中で不安定であり腐食性と毒性が強いことから取り扱いが困難であり、商業的に生産を行うことは困難である。その上、エチレングリコールとの反応で塩基として用いられるナトリウム金属は、可燃性および爆発性が高く、商業的に生産を行うことは困難である。
発明の詳細な説明
技術的課題
本発明者らは、上記の問題を解決のため鋭意研究を行い、安価の化合物を出発物質として用い、環境親和的で経済的に高い生産性でクエチアピンを商業的に製造して、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化し、工程数を減らすことが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の課題は、経済的、効率的、かつ環境親和的に、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを商業的に製造し、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化する方法を提供することにある。
技術的課題
本発明者らは、上記の問題を解決のため鋭意研究を行い、安価の化合物を出発物質として用い、環境親和的で経済的に高い生産性でクエチアピンを商業的に製造して、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化し、工程数を減らすことが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の課題は、経済的、効率的、かつ環境親和的に、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを商業的に製造し、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化する方法を提供することにある。
技術的解決方法
前記課題の達成のため、本発明は、式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法であって下記工程を含む方法を提供する：
ａ）塩基性水溶液中、還元剤の存在又は非存在下で、式５で表される２，２’−ジチオサリチル酸と１−塩化−２−ニトロベンゼンとを反応させ、式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸を製造する工程；
（ｂ）水素及び溶媒の存在下、不均一金属触媒を用いて、式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸のニトロ基を還元し、式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸を製造する工程；
（ｃ）有機溶媒中、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で、式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸の環化反応及び塩素化反応を同時に行い、得られた化合物を分離過程無しに引き続きピペラジンと反応させ、式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する工程；及び
（ｄ）有機溶媒中、塩基を用いて、式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを２−ハロエトキシエタノールと反応させ、式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する工程。
前記課題の達成のため、本発明は、式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法であって下記工程を含む方法を提供する：
ａ）塩基性水溶液中、還元剤の存在又は非存在下で、式５で表される２，２’−ジチオサリチル酸と１−塩化−２−ニトロベンゼンとを反応させ、式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸を製造する工程；
（ｂ）水素及び溶媒の存在下、不均一金属触媒を用いて、式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸のニトロ基を還元し、式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸を製造する工程；
（ｃ）有機溶媒中、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で、式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸の環化反応及び塩素化反応を同時に行い、得られた化合物を分離過程無しに引き続きピペラジンと反応させ、式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する工程；及び
（ｄ）有機溶媒中、塩基を用いて、式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを２−ハロエトキシエタノールと反応させ、式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する工程。
有利な効果
本発明の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法は、安価な２，２’−ジチオサリチル酸を出発物質として水溶液中で１−クロロ−２−ニトロベンゼンと結合形成反応させ、不均一触媒下でニトロ基還元反応を行うことにより、不要な有機溶媒の使用を避けることができ経済的および環境親和的である方法が補償されるという点で有利である。また、次の工程として、当量のハロゲン化剤と塩基を用いた環化反応及び塩素化反応を同時に行い、引き続き分離精製なしにピペラジンとの反応を行うことにより、酸性廃棄物の生成量を最小化し、生産性を高めて商業的生産の問題を効果的に解決する。
本発明の１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法は、安価な２，２’−ジチオサリチル酸を出発物質として水溶液中で１−クロロ−２−ニトロベンゼンと結合形成反応させ、不均一触媒下でニトロ基還元反応を行うことにより、不要な有機溶媒の使用を避けることができ経済的および環境親和的である方法が補償されるという点で有利である。また、次の工程として、当量のハロゲン化剤と塩基を用いた環化反応及び塩素化反応を同時に行い、引き続き分離精製なしにピペラジンとの反応を行うことにより、酸性廃棄物の生成量を最小化し、生産性を高めて商業的生産の問題を効果的に解決する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
前述したように、本発明は、経済的、効率的、かつ商業的に１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを環境親和的に製造する方法を提供する。この方法では、原料物質として用いられる安価な２，２’−ジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと塩基性水溶液中で結合形成反応させ、不均一触媒下でニトロ基還元反応を行い、当量のハロゲン化剤と塩基の存在下、環化反応と塩素化反応を同時に行い、引き続き分離過程なしにピペラジンとの反応を行い、２−ハロゲン化エトキシエタノールとの反応を行うことによって、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化する。
以下、本発明を詳細に説明する。
前述したように、本発明は、経済的、効率的、かつ商業的に１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを環境親和的に製造する方法を提供する。この方法では、原料物質として用いられる安価な２，２’−ジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと塩基性水溶液中で結合形成反応させ、不均一触媒下でニトロ基還元反応を行い、当量のハロゲン化剤と塩基の存在下、環化反応と塩素化反応を同時に行い、引き続き分離過程なしにピペラジンとの反応を行い、２−ハロゲン化エトキシエタノールとの反応を行うことによって、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化する。
本発明の方法によれば、まず、前記式５で表される２，２’−ジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと塩基性水溶液中で反応させ、前記式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸を製造する。
１−クロロ−２−ニトロベンゼンは、前記式５で表される２，２’−ジチオサリチル酸１当量に対して、２〜４当量、好ましくは２〜２．５当量で用いられる。１−クロロ−２−ニトロベンゼンの使用量が２当量未満であると反応が完全に終了せず、４当量を超えると使用量が必要量を超え、経済的に非効率である。
１−クロロ−２−ニトロベンゼンは、前記式５で表される２，２’−ジチオサリチル酸１当量に対して、２〜４当量、好ましくは２〜２．５当量で用いられる。１−クロロ−２−ニトロベンゼンの使用量が２当量未満であると反応が完全に終了せず、４当量を超えると使用量が必要量を超え、経済的に非効率である。
前記塩基性水溶液中の塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、最も好ましくは水酸化ナトリウムが用いられる。塩基の使用量は、２，２’−ジチオサリチル酸１当量に対して４〜５当量であり、好ましくは４〜４．５当量である。塩基の使用量が４当量未満であると反応の変換効率が低下し、５当量を超えると使用量が必要量を超え、経済的に非効率である。
前記反応は、１０〜１５０℃、好ましくは８０〜１１０℃の反応温度で行われる。反応温度が１０℃未満であると反応速度が低下して経済的に非効率である。
一方、前記反応は、還元剤の存在又は不存在下で行ってもよい。還元剤を使用する場合、反応速度が速くなり収率が上がる。しかし、還元剤は使用しなくてもよい。本発明で使用可能な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、亜鉛、マグネシウム又はヒドラジン、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は亜鉛が例示される。
一方、前記反応は、還元剤の存在又は不存在下で行ってもよい。還元剤を使用する場合、反応速度が速くなり収率が上がる。しかし、還元剤は使用しなくてもよい。本発明で使用可能な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、亜鉛、マグネシウム又はヒドラジン、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は亜鉛が例示される。
また、前記結合形成反応において相転移触媒を使用する場合、反応速度はやや大きくなる傾向がある。しかし、その増加は使用しない場合と比較して顕著ではない。本発明で有益な相転移触媒の例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム硫酸、ベンジルトリエチルアンモニウム硫酸、ベンジルトリブチルアンモニウム硫酸、テトラメチルアンモニウム硫酸、テトラエチルアンモニウム硫酸、テトラブチルアンモニウム硫酸などが挙げられる。
次に、前記式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸を水素及び溶媒の存在下で不均一金属触媒を用いてニトロ基還元反応させ、前記式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸を製造する。
前記還元（又は水素化）反応の触媒としては、金属自体又は金属を含浸させた担体を用いればよい。
前記還元（又は水素化）反応の触媒としては、金属自体又は金属を含浸させた担体を用いればよい。
金属は、ラネ−ニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、好ましくはラネ−ニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）から選択される。
使用できる担体の例としては、アルミナ、シリカ、ゼオライト、或いは分子篩(Molecular Sieve)などの無機酸化物が挙げられる。
前記還元反応の反応物中の不均一金属触媒の含量は、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。前記金属触媒の含量が２重量％未満であるとニトロ基還元反応の活性及び２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸の選択性が低下する。前記金属触媒の含量が３０重量％を超えると、金属の価格が高いので工程の経済性が低下するという欠点がある。
使用できる担体の例としては、アルミナ、シリカ、ゼオライト、或いは分子篩(Molecular Sieve)などの無機酸化物が挙げられる。
前記還元反応の反応物中の不均一金属触媒の含量は、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。前記金属触媒の含量が２重量％未満であるとニトロ基還元反応の活性及び２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸の選択性が低下する。前記金属触媒の含量が３０重量％を超えると、金属の価格が高いので工程の経済性が低下するという欠点がある。
前記ニトロ基還元反応に適した溶媒としては、水（Ｈ2Ｏ）、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、又はこれらの混合物、好ましくは水（Ｈ2Ｏ）又はメチルアルコールが例示される。
一方、前記反応物中の２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸の濃度は１〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％に維持する。この濃度が１重量％未満であると、溶媒が過剰量で用いられているので生産性が低下する。この濃度が５０重量％を超えると、反応性が低くなるという欠点がある。
また、前記ニトロ基還元反応において、反応圧力は、１０〜１０００ｐｓｉｇ、好ましくは１００〜９００ｐｓｉｇである。反応温度は１〜２００℃、好ましくは１０〜１７０℃である。反応時間は好ましくは１〜１４時間である。
一方、前記反応物中の２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸の濃度は１〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％に維持する。この濃度が１重量％未満であると、溶媒が過剰量で用いられているので生産性が低下する。この濃度が５０重量％を超えると、反応性が低くなるという欠点がある。
また、前記ニトロ基還元反応において、反応圧力は、１０〜１０００ｐｓｉｇ、好ましくは１００〜９００ｐｓｉｇである。反応温度は１〜２００℃、好ましくは１０〜１７０℃である。反応時間は好ましくは１〜１４時間である。
次に、前記式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸を有機溶媒中、当量のハロゲン化剤と塩基との存在下で、同時に環化反応及び塩素化反応させた後、分離過程なしにピペラジンと反応させて、前記式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する。
本発明で使用可能なハロゲン化剤は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）又は塩化チオニル（ＳＯＣ１2）、好ましくはオキシ塩化リンである。塩化チオニルの使用は、環化反応はよく進行するが、塩素化反応で変換効率が乏しいという問題がある。ハロゲン化剤は、前記式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して２．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜２．５当量で用いられる。前記ハロゲン化剤の使用量が２．０当量未満であると反応が完全に終了せず、前記ハロゲン化剤の使用量が４．０当量を超えると使用量が必要を超え経済的に非効率である。
本発明で使用可能なハロゲン化剤は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）又は塩化チオニル（ＳＯＣ１2）、好ましくはオキシ塩化リンである。塩化チオニルの使用は、環化反応はよく進行するが、塩素化反応で変換効率が乏しいという問題がある。ハロゲン化剤は、前記式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して２．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜２．５当量で用いられる。前記ハロゲン化剤の使用量が２．０当量未満であると反応が完全に終了せず、前記ハロゲン化剤の使用量が４．０当量を超えると使用量が必要を超え経済的に非効率である。
環化反応及び塩素化反応で使用可能な塩基は、ジメチルアニリン、ピリジン又はトリエチルアミンなどであり、好ましくはジメチルアニリンである。塩基は、２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して０．１〜２．０当量、好ましくは０．６〜１．５当量で使用する。塩基の使用量が０．１当量未満であると反応の変換効率が低下し、２．０当量を超えると使用量が必要を超え経済的に非効率である。
環化及び塩素化反応の反応温度は１０〜１５０℃、好ましくは８０〜１１０℃である。反応温度が１０℃未満であると反応速度が低下し、反応温度が１５０℃を超えると、不純物生成が増加して経済的に非効率である。
環化及び塩素化反応の反応温度は１０〜１５０℃、好ましくは８０〜１１０℃である。反応温度が１０℃未満であると反応速度が低下し、反応温度が１５０℃を超えると、不純物生成が増加して経済的に非効率である。
前記環化及び塩素化反応に使用可能な有機溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合物、好ましくはトルエン又はキシレンである。
一方、ピペラジンは、前記式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量で使用される。前記ピペラジンの使用量が１．０当量未満であると、反応の変換効率が低くなり副反応により選択性が低下する。ピペラジンの使用量が５．０当量を超えると使用量が必要を超え経済的に非効率である。
ピペラジンとの反応温度は、１０〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃である。反応温度が１０℃未満であると反応速度が減少して非効率的である。
一方、ピペラジンは、前記式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．５当量で使用される。前記ピペラジンの使用量が１．０当量未満であると、反応の変換効率が低くなり副反応により選択性が低下する。ピペラジンの使用量が５．０当量を超えると使用量が必要を超え経済的に非効率である。
ピペラジンとの反応温度は、１０〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃である。反応温度が１０℃未満であると反応速度が減少して非効率的である。
最後に、前記式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを有機溶媒中、塩基の存在下で２−ハロエトキシエタノールと反応させ、前記式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する。
２−ハロエトキシエタノールは、２−塩化エトキシエタノール、２−臭化エトキシエタノール又は２−ヨウ化エトキシエタノール、好ましくは２−塩化エトキシエタノールである。
前記最終工程の反応は、特に限定されないが、当分野で公知の技術によって行えばよい。好ましくは、反応は次の条件の下で行われる。
２−ハロエトキシエタノールは、２−塩化エトキシエタノール、２−臭化エトキシエタノール又は２−ヨウ化エトキシエタノール、好ましくは２−塩化エトキシエタノールである。
前記最終工程の反応は、特に限定されないが、当分野で公知の技術によって行えばよい。好ましくは、反応は次の条件の下で行われる。
この反応で使用可能な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが例示され、反応溶媒としては、ベンゼン又はトルエンなどの芳香族溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はこれらの混合物、好ましくはＮ−メチルピロリドンとプロパノールとの混合溶媒が例示される。
また、ハロゲン化アルカリ金属を触媒として使用してもよく、最も効果的な触媒はヨウ化ナトリウムである。触媒必要量でヨウ化ナトリウムを使用した場合、２−ハロゲン化エトキシエタノールのハロゲンがヨウ素で置換され反応速度が増加する。
一方、反応温度は、室温から混合溶媒の還流条件に相当する温度までの範囲であり、好ましくは混合溶媒の還流条件に相当する温度である。反応時間は１５〜３０時間、好ましくは２４時間である。
また、ハロゲン化アルカリ金属を触媒として使用してもよく、最も効果的な触媒はヨウ化ナトリウムである。触媒必要量でヨウ化ナトリウムを使用した場合、２−ハロゲン化エトキシエタノールのハロゲンがヨウ素で置換され反応速度が増加する。
一方、反応温度は、室温から混合溶媒の還流条件に相当する温度までの範囲であり、好ましくは混合溶媒の還流条件に相当する温度である。反応時間は１５〜３０時間、好ましくは２４時間である。
前述のように、本発明に係る方法では、安価な２，２’−ジチオサリチル酸を塩基性水溶液中で１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させ、続いて同じ水溶液中で、不均一触媒を用いてニトロ基の還元反応を行っており、不要な有機溶媒の使用が避けられ、経済的かつ環境親和的な方法が保証される。また、前記ニトロ基還元反応によって得られた２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸を当量のハロゲン化剤と塩基との存在下、環化反応及び塩素化反応させ、引き続き分離過程なしに連続してピペラジンとの反応を行うことにより、酸性廃棄物の生成と有機溶媒の使用を最小化して環境親和的方法を保証し、経済的非効率を避けることが可能である。その上、商業的に生産し、方法の工程数を減らすことによって商業生産性を向上させることが可能である。
発明を実施するための形態
この発明の概要を説明したので、例示のみを目的とし特に言及しない限り限定を意図しないここに記載される具体例を参照してさらなる理解を得ることができる。
実施例１
ａ）２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸の製造
攪拌器及び還流装置の付いた０．５Ｌの反応器に２，２’−ジチオサリチル酸（４５．７ｇ、０．１５ｍｏＬ）と水酸化ナトリウム（２４．５ｇ，０．６１ｍｏＬ）を入れ、１６０ｍＬの水に溶かした。亜鉛（９．８ｇ）を入れて４０℃で１時間反応させた。１−クロロ−２−ニトロベンゼン（４８．２ｇ、０．３１ｍｏＬ）を入れて得られた混合物を６時間還流させた後、トルエン（２００ｍＬ×２）で抽出して未反応の１−クロロ−２−ニトロベンゼンを除去し、２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸水溶液を得た。
この発明の概要を説明したので、例示のみを目的とし特に言及しない限り限定を意図しないここに記載される具体例を参照してさらなる理解を得ることができる。
実施例１
ａ）２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸の製造
攪拌器及び還流装置の付いた０．５Ｌの反応器に２，２’−ジチオサリチル酸（４５．７ｇ、０．１５ｍｏＬ）と水酸化ナトリウム（２４．５ｇ，０．６１ｍｏＬ）を入れ、１６０ｍＬの水に溶かした。亜鉛（９．８ｇ）を入れて４０℃で１時間反応させた。１−クロロ−２−ニトロベンゼン（４８．２ｇ、０．３１ｍｏＬ）を入れて得られた混合物を６時間還流させた後、トルエン（２００ｍＬ×２）で抽出して未反応の１−クロロ−２−ニトロベンゼンを除去し、２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸水溶液を得た。
ｂ）２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸の製造
工程ａ）で得られた２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸水溶液にラネ−ニッケル（１６．７ｇ）と８７ｍＬの水を入れ、水素圧力４５０ｐｓｉ、反応温度１１０℃で３時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、金属触媒を濾過して除去した。濾過液を塩酸水溶液で中和し、固体を濾過した後、減圧乾燥を行って２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸塩酸塩（５５ｇ）を得た。
工程ａ）で得られた２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸水溶液にラネ−ニッケル（１６．７ｇ）と８７ｍＬの水を入れ、水素圧力４５０ｐｓｉ、反応温度１１０℃で３時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、金属触媒を濾過して除去した。濾過液を塩酸水溶液で中和し、固体を濾過した後、減圧乾燥を行って２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸塩酸塩（５５ｇ）を得た。
ｃ）１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造
攪拌器及び還流装置の付いた０．５Ｌの反応器を用いて、工程ｂ）で得られた２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸（５０ｇ）をトルエン（２１６ｍＬ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（２７３ｇ）を加え、９０℃で２時間反応を行った。ＨＰＬＣで出発物質がなくなったことを確認し、ジメチルアニリン（２１．５ｇ）とオキシ塩化リン（２８．６ｇ）をさらに加え、２時間還流を行った。反応物を室温に冷却した後、水（１６０ｍＬ）で洗浄した。
得られたトルエン溶液にピペラジン（５３．６ｇ）を加えて１時間還流を行い、得られた溶液を室温まで冷却した。水（１２５ｍＬ×３）で洗浄を行い、残ったピペラジンを除去した後、有機層を真空蒸留して油状物を得た。得られた油状物をエタノールに溶かし、塩酸エタノール溶液を添加して１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン塩酸塩（４６．４ｇ）を得た。
攪拌器及び還流装置の付いた０．５Ｌの反応器を用いて、工程ｂ）で得られた２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸（５０ｇ）をトルエン（２１６ｍＬ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（２７３ｇ）を加え、９０℃で２時間反応を行った。ＨＰＬＣで出発物質がなくなったことを確認し、ジメチルアニリン（２１．５ｇ）とオキシ塩化リン（２８．６ｇ）をさらに加え、２時間還流を行った。反応物を室温に冷却した後、水（１６０ｍＬ）で洗浄した。
得られたトルエン溶液にピペラジン（５３．６ｇ）を加えて１時間還流を行い、得られた溶液を室温まで冷却した。水（１２５ｍＬ×３）で洗浄を行い、残ったピペラジンを除去した後、有機層を真空蒸留して油状物を得た。得られた油状物をエタノールに溶かし、塩酸エタノール溶液を添加して１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン塩酸塩（４６．４ｇ）を得た。
ｄ）１１−［４−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造
工程ｃ）で得られた１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン塩酸塩（４０ｇ）、炭酸ナトリウム（６９.３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．６５ｇ）及び２−塩化エトキシエタノール（１４．７ｇ）をｎ−プロピルアルコール（２６０ｍＬ）とＮ−メチルピロリドン（６５ｍＬ）の溶液に入れ、還流を２４時間行った。酢酸エチル（３２７ｍＬ）を入れ、水（２×１０００ｍＬ）を用いて洗浄を行い、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して油状物を得た。得られた油状物をエタノールに完全に溶かした後、フマル酸（７．１ｇ）を入れて１１−［４−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンフマル酸塩（３４ｇ）を得た。
工程ｃ）で得られた１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン塩酸塩（４０ｇ）、炭酸ナトリウム（６９.３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．６５ｇ）及び２−塩化エトキシエタノール（１４．７ｇ）をｎ−プロピルアルコール（２６０ｍＬ）とＮ−メチルピロリドン（６５ｍＬ）の溶液に入れ、還流を２４時間行った。酢酸エチル（３２７ｍＬ）を入れ、水（２×１０００ｍＬ）を用いて洗浄を行い、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して油状物を得た。得られた油状物をエタノールに完全に溶かした後、フマル酸（７．１ｇ）を入れて１１−［４−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンフマル酸塩（３４ｇ）を得た。
Claims (14)
- 式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法であって下記工程を含む方法：
ａ）塩基性水溶液中、還元剤の存在又は非存在下で、式５で表される２，２’−ジチオサリチル酸と１−塩化−２−ニトロベンゼンとを反応させ、式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸を製造する工程；
（ｂ）水素及び溶媒の存在下、不均一金属触媒を用いて、式６で表される２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸のニトロ基を還元し、式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸を製造する工程；
（ｃ）有機溶媒中、ハロゲン化剤及び塩基の存在下で、式７で表される２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸の環化反応及び塩素化反応を同時に行い、得られた化合物を分離過程無しに引き続きピペラジンと反応させ、式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する工程；及び
（ｄ）有機溶媒中、塩基を用いて、式４で表される１１−ピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを２−ハロエトキシエタノールと反応させ、式１で表される１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを製造する工程。
- 工程（ａ）において、反応温度が１０〜１５０℃であり、かつ１−クロロ−２−ニトロベンゼンが２，２’−ジチオサリチル酸１当量に対して２〜４当量で用いられる、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）において、塩基性水溶液の塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムであり、かつ該塩基が２，２’−ジチオサリチル酸１当量に対して４〜５当量で用いられる、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）において、還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、亜鉛、マグネシウム又はヒドラジンである、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、反応圧力が１０〜１０００ｐｓｉｇであり、反応温度が１〜２００℃であり、かつ反応時間が１〜１４時間である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、反応物中の２−（２−ニトロフェニルチオ）安息香酸の含量が１〜５０重量％である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、溶媒が水、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、不均一金属触媒がラネ−ニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）及びロジウム（Ｒｈ）よりなる群から選択され、かつ反応物中の不均一金属触媒の含量が２〜３０重量％である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、不均一金属触媒がアルミナ、シリカ、ゼオライト及び分子篩よりなる群から選択される少なくとも１つの担体にラネ−ニッケル、ルテニウム、パラジウム、白金及びロジウムよりなる群から選択される少なくとも１つの金属を含浸させることにより製造され、かつ反応物中の不均一金属触媒の含量が２〜３０重量％である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、環化反応及び塩素化反応の反応温度が１０〜１５０℃であり、かつ２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して、ハロゲン化剤が２．０〜４．０当量で用いられ、塩基が０．１〜２．０当量で用いられる、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、ピペラジンとの反応における反応温度が１０〜１５０℃であり、かつピペラジンが２−（２−アミノフェニルチオ）安息香酸１当量に対して１．０〜５．０当量で用いられる、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、ハロゲン化剤がオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）又は塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）である、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、塩基がジメチルアニリン、ピリジン又はトリメチルアミンである、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、有機溶媒がアセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-0047128 | 2004-06-23 | ||
| KR1020040047128A KR101038389B1 (ko) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| PCT/KR2005/001866 WO2006001619A1 (en) | 2004-06-23 | 2005-06-17 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11-(4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-I-PIPERAZINYL)DIB ENZO[b,f][l,4]THIAZEPINE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008503565A true JP2008503565A (ja) | 2008-02-07 |
| JP4857444B2 JP4857444B2 (ja) | 2012-01-18 |
Family
ID=35782000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007517945A Expired - Fee Related JP4857444B2 (ja) | 2004-06-23 | 2005-06-17 | １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7678902B2 (ja) |
| EP (1) | EP1781646B1 (ja) |
| JP (1) | JP4857444B2 (ja) |
| KR (1) | KR101038389B1 (ja) |
| DE (1) | DE602005023028D1 (ja) |
| ES (1) | ES2351090T3 (ja) |
| WO (1) | WO2006001619A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7121439B2 (en) | 2002-02-15 | 2006-10-17 | Spotless Plastics Pty. Ltd. | Pinch grip hanger |
| WO2003080065A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| EP1869007A1 (en) * | 2005-04-14 | 2007-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| WO2006117700A2 (en) | 2005-04-21 | 2006-11-09 | Medichem, S.A. | Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate |
| JP2009529062A (ja) * | 2007-03-29 | 2009-08-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | フマル酸クエチアピンを調製するための改良法 |
| WO2010001407A2 (en) * | 2008-06-05 | 2010-01-07 | Inogent Laboratories Private Limited | Synthesis of 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepine and its fumarate salt |
| WO2010100623A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792426A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-07 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments |
| GB8607684D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| JPH07118182B2 (ja) * | 1986-03-31 | 1995-12-18 | ソニー株式会社 | 回転ヘツド型映像信号記録再生装置のテ−プカウンタ |
| GB8705574D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
| FR2698018B1 (fr) * | 1992-11-18 | 1995-01-20 | Inst Francais Du Petrole | Produits colloïdaux renfermant du bore, et/ou du soufre, et/ou du phosphore, leur préparation et leur utilisation comme additifs pour lubrifiants. |
| US5602121A (en) | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity |
| DE69530198T2 (de) | 1995-09-18 | 2004-01-29 | Ferrania Spa | Verfahren zur Herstellung von 4-arylthio-5-pyrazolon 2-Äquivalentmagentakupplern |
| HU227039B1 (en) * | 2000-01-25 | 2010-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
| KR100707050B1 (ko) * | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
-
2004
- 2004-06-23 KR KR1020040047128A patent/KR101038389B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-17 JP JP2007517945A patent/JP4857444B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 WO PCT/KR2005/001866 patent/WO2006001619A1/en active Application Filing
- 2005-06-17 DE DE602005023028T patent/DE602005023028D1/de active Active
- 2005-06-17 US US11/571,116 patent/US7678902B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 EP EP05764957A patent/EP1781646B1/en not_active Not-in-force
- 2005-06-17 ES ES05764957T patent/ES2351090T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101038389B1 (ko) | 2011-06-01 |
| JP4857444B2 (ja) | 2012-01-18 |
| KR20050122005A (ko) | 2005-12-28 |
| US7678902B2 (en) | 2010-03-16 |
| EP1781646A4 (en) | 2009-03-04 |
| US20070225494A1 (en) | 2007-09-27 |
| EP1781646B1 (en) | 2010-08-18 |
| DE602005023028D1 (de) | 2010-09-30 |
| ES2351090T3 (es) | 2011-01-31 |
| WO2006001619A1 (en) | 2006-01-05 |
| EP1781646A1 (en) | 2007-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4857444B2 (ja) | １１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造方法 | |
| EP1598333B1 (fr) | Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP0282236A1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| RU2258067C2 (ru) | Способ получения кветиапина и промежуточные соединения | |
| US7671195B2 (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| TWI265165B (en) | Preparation of dibenzothiazepin derivatives | |
| EP1841751A1 (en) | INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE | |
| JP2006508152A (ja) | １０Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法 | |
| US20110112290A1 (en) | process for the preparation of quetiapine | |
| CN113861131B (zh) | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 | |
| JPH0118063B2 (ja) | ||
| WO2006027789A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF | |
| CN114181172B (zh) | 一种富马酸喹硫平的高效制备方法 | |
| JPS6342623B2 (ja) | ||
| JPS60204776A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| BE565369A (ja) | ||
| MX2008009914A (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080616 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111004 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20111012 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111012 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20111012 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141111 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |