CN107033207A - 一种含炔基的甾核衍生物的制备方法 - Google Patents

一种含炔基的甾核衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施例提供了一种含炔基的甾核衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：第一置换反应、第二置换反应、提取三个步骤；采用本发明实施例的方法可以制备得到高纯度的含炔基的甾核衍生物，本发明实施例中，采用碱性化合物在非质子极性溶剂中制备炔盐，利用极性非质子溶剂和碱性化合物配合既可以成级数倍增加碱性化合物的碱度有能有效增加乙炔的溶解性，同时生成的炔盐因为极性非质子溶剂的加入活性增强，同时具有反应效率高、反应条件温、选择性优良、收率高、操作便利等特点，与现有技术的制备方法具有明显的经济效益。

Description

一种含炔基的甾核衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成的技术领域，特别是涉及一种含炔基的甾核衍生物的制备方法。
背景技术
在药物合成的领域中，甾体化合物中17位的改造是非常重要的一环。对17位进行炔化反应对于改造修饰甾核具有重要意义。专利号为CN105001294的专利申请公开了一种炔化方法，将氢氧化钾，异丁醇在甲苯中脱水得到异丁醇钾，再与乙炔反应制得炔盐，最后与雄烯二酮反应制得炔化物。但该方案操作步骤繁琐，原材料利用率低。
再者，专利号为CN105820203的专利申请公开了一种炔化方法，但该方法用到的叔丁醇钾及四氢呋喃价格较贵，且乙炔利用率低，没有明显的经济价值。
发明内容
鉴于上述问题，提出了本发明实施例以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种含炔基的甾核衍生物的制备方法。
为了解决上述问题，本发明实施例公开了一种含炔基的甾核衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤、(1)第一置换反应：在反应釜中加入非质子溶剂及碱性化合物，得到混合溶液，缓慢通入乙炔，使乙炔溶解于所述混合溶液中，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；其中，所述非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述碱性化合物包括氢氧化钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾或异丙醇钠中的一种；
步骤、(2)第二置换反应：向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下通式的化合物Ⅰ，并再次缓慢通入乙炔，化合物Ⅰ反应完全后，滴加硫酸溶液，调节pH值至6～8，进行置换反应，得到中间产物；其中，所述N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮的重量与化合物Ⅰ的重量的比例为(5～8):1；所述氢氧化钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾或异丙醇钠的重量与化合物Ⅰ的重量的比例为1：(0.8～1.5)；
步骤、(3)提取：从所述中间产物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ；
其中，所述R2包括氢原子，所述R1及所述R4的结构中含有单键或双键，所述R3及所述R5分别包括羟基或氢原子，所述R6包括甲基或氢原子。
优选地，所述乙炔的摩尔数与化合物Ⅰ的摩尔数的比例为(3～6)：1。
优选地，所述第一置换反应中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2～8小时。
优选地，所述第二置换反应中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2～4小时，并且滴加硫酸溶液后，反应温度调节至0℃～5℃，反应时间增加1～3小时。
优选地，所述从所述中间产物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ的步骤包括：
将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到化合物Ⅱ。
本发明实施例包括以下优点：
采用本发明实施例的方法可以制备得到高纯度的含炔基的甾核衍生物，本发明实施例中，采用碱性化合物在非质子极性溶剂中制备炔盐，利用极性非质子溶剂和碱性化合物配合既可以成级数倍增加碱性化合物的碱度有能有效增加乙炔的溶解性，同时生成的炔盐因为极性非质子溶剂的加入活性增强，同时具有反应效率高、反应条件温、选择性优良、收率高、操作便利等特点，与现有技术的制备方法具有明显的经济效益。
附图说明
图1是本发明实施例所述的一种含炔基的甾核衍生物的制备方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
下面通过实施例对本发明所述方法的实现流程进行详细说明。
本发明实施例提供了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。
参照图1，其示出了本发明实施例所述的一种含炔基的甾核衍生物的制备方法的流程图，所述方法包括以下步骤：
步骤、(1)第一置换反应：在反应釜中加入非质子溶剂及碱性化合物，得到混合溶液，缓慢通入乙炔，使乙炔溶解于所述混合溶液中，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；其中，所述非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述碱性化合物包括氢氧化钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾或异丙醇钠中的一种；
步骤、(2)第二置换反应：向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下通式的化合物Ⅰ，并再次缓慢通入乙炔，化合物Ⅰ反应完全后，滴加硫酸溶液，调节pH值至6～8，进行置换反应，得到中间产物；其中，所述N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮的重量与化合物Ⅰ的重量的比例为(5～8):1；所述氢氧化钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾或异丙醇钠的重量与化合物Ⅰ的重量的比例为1：(0.8～1.5)；
步骤、(3)提取：从所述中间产物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ；
其中，所述R2包括氢原子，所述R1及所述R4的结构中含有单键或双键，所述R3及所述R5分别包括羟基或氢原子，所述R6包括甲基或氢原子。
采用本发明实施例的方法可以制备得到高纯度的含炔基的甾核衍生物，采用碱性化合物在非质子极性溶剂中制备炔盐，利用极性非质子溶剂和碱性化合物配合既可以成级数倍增加碱性化合物的碱度有能有效增加乙炔的溶解性，同时生成的炔盐因为极性非质子溶剂的加入活性增强，使制备反应具有反应效率高、反应条件温、选择性优良、收率高、操作便利等特点，与现有技术的制备方法具有明显的经济效益。
本发明实施例中，优选地，所述乙炔的摩尔数与化合物Ⅰ的摩尔数的比例为(3～6)：1。
本发明实施例中，优选地，所述第一置换反应中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2～8小时。
本发明实施例中，优选地，所述第二置换反应中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2～4小时，并且滴加硫酸溶液后，反应温度调节至0℃～5℃，反应时间增加1～3小时。
本发明实施例中，优选地，所述从所述中间产物中提取得到化合物Ⅱ的步骤包括：
将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到化合物Ⅱ。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明实施例的含炔基的甾核衍生物的制备方法。
实施例1
在反应釜中加入二甲亚砜150g及乙醇钾20g，得到混合溶液，缓慢通入乙炔7g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反应温度为0℃及反应时间为2小时的条件下，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下式的化合物3(雄烯二酮)30g，并再次缓慢通入乙炔1g，保持温度继续反应2小时，滴加20％硫酸溶液，调节pH值至6～8后，将反应温度调节至0℃，反应时间增加1小时，进行置换反应，得到中间产物；将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用60ml水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到高效液相色谱法(HPLC)检测到纯度99.4％的如下式的化合物4。
实施例2
在反应釜中加入N，N-二甲基甲酰胺240g及叔丁醇钾37.5g，得到混合溶液，缓慢通入乙炔10g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反应温度为30℃及反应时间为8小时的条件，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下式的化合物5(△9,11雄烯二酮)30g，并再次缓慢通入乙炔7g，保持温度继续反应4小时，滴加20％硫酸溶液，调节pH值至6～8后，将反应温度调节至5℃，反应时间增加3小时，进行置换反应，得到中间产物；将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用60ml水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到HPLC纯度99.13％的如下式的化合物4。
实施例3
在反应釜中加入N，N-二甲基乙酰胺195g及异丙醇钾25g，得到混合溶液，缓慢通入乙炔9g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反应温度为15℃及反应时间为5小时的条件，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下式的化合物6(16-甲基-△9,11雄烯二酮)30g，并再次缓慢通入乙炔3g，保持温度继续反应3小时，滴加20％硫酸溶液，调节pH值至6～8后，将反应温度调节至3℃，反应时间增加2小时，进行置换反应，得到中间产物；将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用60ml水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到HPLC纯度99.34％的如下式的化合物7。
实施例4
在反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮220g及甲醇钠30g，得到混合溶液，缓慢通入乙炔12g，使乙炔溶解于所述混合溶液中，在反应温度为25℃及反应时间为6小时的条件，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下式的化合物8(酸脱物)30g，并再次缓慢通入乙炔4g，保持温度继续反应3.5小时，滴加20％硫酸溶液，调节pH值至6～8后，将反应温度调节至4℃，反应时间增加2.5小时，进行置换反应，得到中间产物；将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用60ml水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到HPLC纯度99.13％的如下式的化合物4。
以上对本发明所提供的一种含炔基的甾核衍生物的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (5)

1.一种含炔基的甾核衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤、(1)第一置换反应：在反应釜中加入非质子溶剂及碱性化合物，得到混合溶液，缓慢通入乙炔，使乙炔溶解于所述混合溶液中，进行置换反应，生成含有炔盐的混合溶液；其中，所述非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述碱性化合物包括氢氧化钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾或异丙醇钠中的一种；
步骤、(2)第二置换反应：向所述含有炔盐的混合溶液中加入如下通式的化合物Ⅰ，并再次缓慢通入乙炔，化合物Ⅰ反应完全后，滴加硫酸溶液，调节pH值至6～8，进行置换反应，得到中间产物；其中，所述N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮的重量与化合物Ⅰ的重量的比例为(5～8):1；所述氢氧化钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾或异丙醇钠的重量与化合物Ⅰ的重量的比例为1：(0.8～1.5)；
步骤、(3)提取：从所述中间产物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ；
其中，所述R2包括氢原子，所述R1及所述R4的结构中含有单键或双键，所述R3及所述R5分别包括羟基或氢原子，所述R6包括甲基或氢原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙炔的摩尔数与化合物Ⅰ的摩尔数的比例为(3～6)：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一置换反应中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2～8小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二置换反应中反应温度为0℃～30℃，反应时间为2～4小时，并且滴加硫酸溶液后，反应温度调节至0℃～5℃，反应时间增加1～3小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述从所述中间产物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ的步骤包括：
将所述中间产物过滤后，得到过滤产物，用水洗涤所述过滤产物两次，在60℃的真空条件下将洗涤后的过滤产物烘干，得到化合物Ⅱ。
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