CN1724554A - 1,4－孕甾二烯－17α,21－二羟－3,20－二酮－17α,21－二醋酸酯 - Google Patents

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刘泺
郑虎
翁玲玲
叶伟东
袁建勇
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Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
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Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
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Abstract

本发明提供了一种1，4－孕甾二烯－17α，21－二羟－3，20－二酮－17α，21－二醋酸酯的合成方法。本发明的方法反应路线短，原料易得，操作方法，收率高，宜于规模型工业生产。

Description

1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(17，21-Dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione-17，21-Diacetate)的合成方法。
背景技术
目前国内外甾体药物的生产除个别品种用全合成外，绝大部分品种几乎都是以来自于薯蓣为原料，采用半合成的方法进行工业化生产。薯蓣是多年生腾木植物，虽然我国是薯蓣富产国，但随着几十年来甾体药物大量生产，优良的野生品种大量耗用，资源日趋紧张，采集区渐向边远地区，质量有所下降。尽管通过人工种植或植物细胞来拓展薯蓣工作在不断努力中，但前者需大量长时间的占用土地，后者技术尚不成熟，这个问题还未得到有效的解决。因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说具有重要的意义。上世纪七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，1972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，1387，1965)利用微生物方法有效的切除胆甾醇、豆甾醇、谷甾醇等天然甾醇的17-侧链，以很高收率获得可用于生产各种甾体药物的重中间体1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(简称ADD)和4-烯雄甾-3，17-二酮(简称4AD)。
英文名：17，21-Dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione-17，21-Diacetate
分子式：C25H32O6
结构式：
1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-酮-17α，21-二醋酸酯是合成许多皮质激素甾体药物如泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、布地奈德、氟替卡松等的重要中间体。
Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，981，1985)以ADD为原料，经过七步反应，得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯。
反应式如下：
Figure A20051002775700051
该方法路线较长，并且用到一些特殊的的试剂，因而不适合工业化生产。
发明内容：
本发明要解决的问题是提供一种高效简便合成1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的方法。
本发明以1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(1)为原料，选择性的对17-酮进行反应，得到中间体17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)；将化合物(2)中的17β-羟基用发烟HNO3处理生成17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(3)；将化合物(3)用NBS处理得到17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(4)；以NMP为溶剂，AgNO3为催化剂，化合物先用Ac2O，再水解生成21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羟基-3，20-二酮-17α-甲酸酯(5)；将化合物(5)中的溴用AcO-取代得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(6)。
反应式：
本发明主要反应步骤如下：
(1)合成17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)-20-10℃时，在THF中，以1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(1)为原料，通过与乙炔基金属化合物(HCCM)的摩尔比为1∶2～6，推荐为1∶3.5～5，反应1-5小时，转化为7α-乙炔基-17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)，所述的M可为锂，钠，钾，推荐为钾。
(2)合成17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(3)-40-10℃时，在Ac2O中，化合物(2)和发烟HNO3按摩尔比为1∶1～3，推荐为1∶1.2-2，反应1-3小时。
(3)合成17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(4)15-40℃时，在有机溶剂中，化合物(3)和NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)按摩尔比为1∶1～2.5，推荐为1∶1～1.5，反应0.5-2小时。
(4)合成21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羟基-3，20-二酮-17α-醋酸酯(5)20-50℃时，在有机溶剂及催化剂条件下，化合物(4)和Ac2O按摩尔比为1∶1.5～6，推荐为2～3，反应3-7小时，将生成的17β-溴代乙炔基-17α-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮-17α-醋酸酯再水解10-20小时。
(5)合成1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(6)50-90℃时，在有机溶剂中，化合物(5)和醋酸钾按摩尔比为1∶2～6，推荐为1∶3～5，反应4-9小时。
本发明的合成方法缩短了反应步骤，革除了原反应中所需的一些特殊试剂，反应收率高，宜于规模的工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但不能限制本发明。
实施例一、17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮(2)
将KOH(10g)，甲苯(110ml)，异丁醇(170ml)在氮气保护下回流分水5h，然后蒸去甲苯、异丁醇。将温度冷却，加THF(120ml)，维持温度在25℃以下通乙炔5h。将温度冷却到0℃左右，滴加2(10g)溶于THF(50ml)的溶液，在0℃左右反应2h。用30％H2SO4将反应液的PH值调到1-2，蒸去THF。过滤，干燥，用乙醇重结晶，得黄色固体，即化合物2重10.1g，收率92.5％。熔点：219-221℃；1H-NMR(CDCl3，200MHZ)δ＝0.92(S，3H，H-18)，1.23(S，3H，H-19)，2.53(S，1H，H-CCH)，6.06(S，1H，H-4，H-4)，6.20(dd，1H，J＝1.9，10.0，H-2)，7.03(d，1H，J＝10.1，H-1)
实施例二、17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(3)
将化合物2(5g)溶于醋酐(7.5ml)中并将温度冷却到-20℃以下，小心滴加发烟硝酸(2.5ml)(在滴加过程中控制温度始终在-20℃以下)，约0.5h加完，再反应1h。将反应液倒入冰水中，放置过夜。过滤，干燥，得淡黄色固体5.5g，收率96％。熔点125-126℃；1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.99(S，3H)，1.24(S，3H)，2.69(S，1H)，6.08(S，1H，H-4)，6.23(dd，1H，J＝1.6，11.2，H-2)，7.05(d，1H，J＝10，H-1)。
实施例三、17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮(4)
将化合物3(5g)溶于丙酮(70ml)中，加AgNO3(0.25g)，再加NBS(3g)，室温搅拌反应30min。倒入冰水(800ml)中，静置3h。过滤，干燥，得黄色固体5.5g，收率90％。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.98(S，3H，H-18)，1.24(S，3H，H-19)，6.09(S，1H，H-4)，6.24(dd，1H，J＝1.2，11.6，H-2)，7.04(d，1H，J＝10.4，H-1)。
实施例四、21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羟基-3，20-二酮-17α-醋酸酯(5)
将化合物4(3g)，Ac2O(2ml)，N-甲基吡咯烷酮(18ml)及AgNO3(0.3g)室温搅拌反应5h。加水(5ml)，再继续反应18小时。用CH2Cl2提取，柱层析纯化(洗脱石油醚和乙酸乙酯)，干燥，得固体1.9g，收率62％，熔点：180-182℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.78(S，3H，H-18)，1.25(S，3H，H-18)，3.96(dd，2H，H-21)，2.17(S，3H，17α-COCH3)，6.09(S，1H，4-H)，6.25(dd，1H，J＝1.6，)，7.04(d，1H，J＝10，H-1)。
实施例五、1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯(6)
将化合物5(1g)，无水AcOK(1g)和丙酮(20ml)回流反应1h，冷却，倒入200ml冰水中。过滤，干燥。用柱层析分离(洗脱剂为环己烷∶丙酮)，得白色固体0.67g，收率70％。熔点205-207℃；1H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝1.07(S，3H，H-18)，1.23(S，3H，H-19)，2.14(S，6H，H-COCH3)，4.63(d，1H，J＝16，H-21)，4.84(d，1H，J＝16，H-21)，6.06(S，1H，H-4)，6.20(dd，1H，J＝1.6，12，H-2)，7.00(d，1H，J＝10，H-1)；MS(ESI)M/Z 429(M+1).

Claims (5)

1、一种制备1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于：该方法包括下列步骤：
反应式：
Figure A2005100277570002C1
(1)合成17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮，化合物2
-20-10℃时，在THF中，以1，4-雄甾二烯-3，17-二酮1为原料，通过与乙炔基金属化合物HCCM反应1-5小时，转化为7α-乙炔基-17β-羟基-1，4-雄甾二烯-3-酮2；
(2)合成17α-乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮，化合物3-40-10℃时，在Ac2O中，化合物2和发烟HNO3反应1-3小时得化合物3；
(3)合成17α-溴代乙炔基-17β-硝酸酯-1，4-雄甾二烯-3-酮415-40℃时，在有机溶剂中，化合物3和NBS反应0.5-2小时得化合物，化合物4；
(4)合成21-溴代-1，4-孕甾二烯-17α-羟基-3，20-二酮-17α-醋酸酯，化合物5
20-50℃时，在有机溶剂及催化剂条件下，化合物4和Ac2O反应3-7小时，再水解10-20小时得化合物5；
(5)合成1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯，化合物6
50-90℃时，在有机溶剂中，化合物5和醋酸钾按摩尔比为1∶2～6，反应4-9小时制得，化合物6。
2、根据权利要求1所述的一种制备1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步骤(1)的1，4-雄甾二烯-3，17-二酮与HCCM的摩尔比为1∶2-6；所述M为锂、钠或钾。
3、根据权利要求1所述的一种制备1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步骤(2)的化合物2和发烟HNO3的摩尔比为1∶1-3；步骤(3)的化合物3和NBS的摩尔比为1∶1-2.5。
4、根据权利要求1所述的一种制备1，4-孕甾二烯-17a，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步骤(4)的化合物4和AC2O的摩尔比为1∶1.5-6；所用催化剂为AgNO3，溶剂为NMP。
5、根据权利要求1所述的一种制备1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯的合成方法，其特征在于其中所述步骤(5)的化合物5和醋酸钾的摩尔比为1∶2-6。
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