CN104072549A - 天麻素的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种天麻素的生产工艺，包括对乙酰氧甲基苯酚的制备、五乙酰天麻素的制备和天麻素的制备及精制，将对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯一起搅拌反应得到乙酰氧甲基苯酚湿品，再用五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚和乙腈进行搅拌反应，而后静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥得到五乙酰天麻素，最后将五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后进行脱色、冷却析晶、甩干后真空干燥得到天麻素。本发明工艺稳定，能够制备出符合中国药典中各项指标要求的天麻素药剂。

Description

天麻素的生产工艺
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种天麻素的生产工艺。
背景技术
天麻素（Gastrodin），本品为4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式为（C13H18O7）·1/2H2O，分子量为295.38，结构式为
，本品为白色结晶性粉末，无臭、味苦，在水、甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿中不溶，熔点为153~156℃。
中国专利201210450047.9公开了一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，以四乙酰为原料进行反应得到乙酰天麻素，在乙酰天麻素中加入醇溶剂回流反应，再加入非极性溶剂，固形物干燥后即得到天麻素粗品，而后再将天麻素粗品进行精制得到天麻素精品。此发明制备的乙酰天麻素较稳定，可以直接用于原料药，也可以作为中间体来合成高纯度的天麻素，对于满足临床上对于天麻素和乙酰天麻素需要是非常有利的。但是，此发明需运用催化剂，工艺路线复杂，在生产过程中会产生污染物，反应过程中杂质较多，提纯不便。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种天麻素的生产工艺，工艺稳定，能够制备出符合中国药典中各项指标要求的天麻素药剂。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种天麻素的生产工艺，包括对乙酰氧甲基苯酚的制备、五乙酰天麻素的制备和天麻素的制备及精制；
（1）对乙酰氧甲基苯酚的制备，将对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯一起搅拌反应8~9h，再将得到的反应液减压浓缩，浓缩得到的残余物用纯化水洗涤再用乙醇重结晶，形成含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液，而后抽滤，对乙酰氧甲基苯酚结晶滤饼用乙醇洗涤，最后抽干，形成对乙酰氧甲基苯酚湿品；
（2）五乙酰天麻素的制备，将五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚和乙腈进行搅拌反应，搅拌过程中加入三氟化硼-乙腈，后再搅拌反应5~8h；反应结束后加入适量纯化水，搅拌后静置分层，分离两相，再用纯化水洗涤分离出的有机相，然后第二次静置分层、分离两相，将第二次分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干后得到残余物用乙醇进行重结晶，形成含五乙酰天麻素结晶的结晶液，后进行抽滤得到五乙酰天麻素结晶；
（3）天麻素的制备及精制，将五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后加入甲醇钠溶液于40.0℃保温搅拌反应1~2h；停止搅拌后加入药用炭混悬液脱色，形成脱色液，后将脱色液压入结晶罐中，开启结晶罐夹套冷冻盐水，温度降至0℃以后搅拌析晶，最后离心甩干后真空干燥得到天麻素。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中对乙酰氧甲基苯酚的制备，具体包括下述步骤：
（11）酯化反应，将对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯一并加入第一反应罐中，在30℃的温度下搅拌反应8h；所述对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯的质量份数比为1:1.11:5.00；
（12）重结晶，将步骤（11）得到的反应液减压浓缩，浓缩得到的残余物用纯化水洗涤，再用乙醇进行重结晶，升温至65℃搅拌溶解，降温至0~5℃结晶，而后保温结晶110~120min，形成含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液；
（13）抽滤洗涤，将含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液放入抽滤器中抽滤，得到对乙酰氧甲基酚结晶滤饼，后用0~5℃的乙醇洗涤，再抽干，得到对乙酰氧甲基苯酚结晶湿品。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中五乙酰天麻素的制备具体包括下述步骤：
（21）缩合反应，将五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚和乙腈一并放入第二反应罐中，开启搅拌，搅拌下加入三氟化硼-乙腈，加完后控制料液温度在30℃，搅拌反应6h；其中，五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚、乙腈和三氟化硼-乙腈的质量份数比为2.35:1:7.52:3.52；
（22）分离，将纯化水加入第二反应罐搅拌10分钟后静置分层，分离两相，再用纯化水洗涤分离出的有机相，然后第二次静置分层、分离两相，将第二次分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得残余物；
（23）重结晶，将乙醇加入第二反应罐中，通过调节温度来进行重结晶，升温至65℃后搅拌溶解，再降温至0~5℃结晶，保温结晶2h，形成含五乙酰天麻素结晶的结晶液；
（24）抽滤洗涤，将含五乙酰天麻素结晶的结晶液放入抽滤器中抽滤，得到五乙酰天麻素结晶滤饼，用0~5℃的乙醇洗涤，再抽干，得到五乙酰天麻素湿品。
在本发明一个较佳实施例中，在所述步骤（22）中，加压蒸干的条件是气压为-0.09Mpa、温度为82℃。
在本发明一个较佳实施例中，在所述步骤（3）中天麻素的制备及精制，具体包括下述步骤：
（31）备料，将0.06kg甲醇溶于8kg纯化水中配置成0.2mol/L的甲醇钠溶液；将1.5kg药用炭加入到5kg甲醇中，配制成药用炭混悬液；将甲醇抽入洗涤液储罐，开启夹套冷冻盐水，将甲醇温度冷却至0℃；
（32）成盐，将五乙酰天麻素和甲醇一起加入第三反应罐中，搅拌升温至40℃，后将步骤（31）配制好的甲醇钠溶液加入第三反应罐中，于40℃下保温搅拌反应1.5h；
（33）脱色，在第三反应罐中加入药用炭混悬液，在40℃下保温搅拌脱色30min，形成脱色液；
（34）压滤，将脱色液从第三反应罐压入结晶罐，而后再用甲醇冲洗第三反应罐，洗液一并压入结晶罐内；
（35）冷却结晶，开启结晶罐夹套冷冻盐水并开启搅拌，将其中料液温度降至0℃进行析晶，保温析晶1.5h，形成含天麻素晶体的结晶液；
（36）离心洗涤，将含天麻素晶体的结晶液放入离心机中甩滤，甩干后用甲醇洗涤，然后甩干，形成天麻素结晶湿品；
（37）真空干燥，将天麻素结晶湿品放入打粉机中打粉后分装到干燥盘中干燥6~8h，得到天麻素结晶；
（38）粉碎内包，将天麻素结晶放入打粉机中粉碎，而后包装。
在本发明一个较佳实施例中，在步骤（37）中，天麻素结晶湿品分装到干燥盘中之后，在68~72℃、-0.085MPa的真空度下进行干燥。
本发明的有益效果是：本发明一种天麻素的生产工艺，将天麻素的生产分成三个大的步骤，反应条件温和、工艺稳定、原料价格低廉，各工序分别进行质量控制，使最终天麻素的成品具有较高的品质和较高的收率，药用性能、经济性能良好。
附图说明
图1是本发明一较佳实施例中天麻素的生产工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
一种天麻素的生产工艺，包括对乙酰氧甲基苯酚的制备、五乙酰天麻素的制备和天麻素的制备及精制，具体步骤如下所示。
（1）对乙酰氧甲基苯酚的制备，其化学反应方程式如下：
，
步骤（1）中所用的物料使用情况一览表如下所示：
（11）酯化反应，称取对羟基苯甲醇18kg、冰醋酸19.5kg和乙酸乙酯90kg，一并加入第一反应罐中，在30℃的温度下搅拌反应8h；
（12）重结晶，将步骤（11）得到的反应液减压浓缩，浓缩得到的残余物用纯化水洗涤2次，每次使用纯水20kg，再用80kg乙醇进行重结晶，升温至65℃搅拌溶解，降温至0~5℃结晶，而后保温结晶110min，形成含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液；
（13）抽滤洗涤，将含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液放入抽滤器中抽滤，得到对乙酰氧甲基酚结晶滤饼，后用10kg 0~5℃的乙醇洗涤，再抽干。
步骤（1）得到对乙酰氧甲基苯酚结晶湿品≥17.03kg，收率≥57.8％。
（2）五乙酰天麻素，其化学反应方程式如下：
，
步骤（2）中所用的物料使用情况一览表如下所示：
中抽滤，得到五乙酰天麻素结晶滤饼，用23kg 0~5℃的乙醇洗涤，再抽干。
步骤（2）得到五乙酰天麻素湿品≥40.91kg，收率≥79.3％。
（3）天麻素的制备及精制，其化学反应方程式如下：（21）缩合反应，将称量好的五乙酰葡萄糖40kg、对乙酰氧甲基苯酚17.03kg和乙腈125kg一并放入第二反应罐中，开启搅拌，搅拌下加入三氟化硼-乙腈60kg，加完后控制料液温度在30℃，搅拌反应6h；
（22）分离，缩合反应结束后，将80kg纯化水加入第二反应罐中，搅拌10分钟后静置分层，分离两相，再用40kg纯化水洗涤分离出的有机相，然后第二次静置分层、分离两相，将第二次分离出的有机相用10kg无水硫酸钠干燥，于-0.090MPa、82℃的条件下减压蒸干后，得残余物；
（23）重结晶，将已称量好的120kg乙醇加入第二反应罐中，通过调节温度来进行重结晶，升温至65℃后搅拌溶解，再降温至0~5℃结晶，保温结晶2h，形成含五乙酰天麻素结晶的结晶液；
（24）抽滤洗涤，将含五乙酰天麻素结晶的结晶液放入抽滤器
，
步骤（3）中所用的物料使用情况一览表如下所示：
（31）备料，将0.06kg甲醇溶于8kg纯化水中配置成0.2mol/L的甲醇钠溶液；将1.5kg药用炭加入到5kg甲醇中，配制成药用炭混悬液；将甲醇抽入洗涤液储罐，开启夹套冷冻盐水，将甲醇温度冷却至0℃，备用；
（32）成盐，将40.91kg五乙酰天麻素和130kg甲醇一起加入第三反应罐中，搅拌升温至40℃，后将步骤（31）配制好的甲醇钠溶液加入第三反应罐中，于40℃下保温搅拌反应1.5h；
（33）脱色，停止搅拌，在第三反应罐中加入药用炭混悬液，开启搅拌，在40℃下保温搅拌脱色30min，形成脱色液；
（34）压滤，调节好第三反应罐和结晶罐之间的阀门，用0.1MPa的压缩空气，将脱色液从第三反应罐压入结晶罐，而后再用25kg甲醇冲洗第三反应罐，洗液一并压入结晶罐内；
（35）冷却结晶，开启结晶罐夹套冷冻盐水并开启搅拌，将其中料液温度降至0℃进行析晶，有大量的晶体析出，在0℃的条件下保温析晶1.5h，形成含天麻素晶体的结晶液；
（36）离心洗涤，将含天麻素晶体的结晶液放入离心机中甩滤，甩干后用冷的甲醇洗涤2次，每次使用20kg甲醇，然后甩干，形成天麻素结晶湿品；
（37）真空干燥，将天麻素结晶湿品放入打粉机中打粉后分装到干燥盘中，于68~72℃、-0.085MPa真空度下干燥6h，得到天麻素结晶；
（38）粉碎内包，将干燥好的天麻素结晶放入打粉机中粉碎，按10kg/桶的包装规格分装到全纸桶中。
步骤（3）得到天麻素白色结晶粉末≥19.60kg，收率≥96.3％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。 

Claims (6)

1.一种天麻素的生产工艺，其特征在于，包括对乙酰氧甲基苯酚的制备、五乙酰天麻素的制备和天麻素的制备及精制；
（1）对乙酰氧甲基苯酚的制备，将对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯一起搅拌反应8~9h，再将得到的反应液减压浓缩，浓缩得到的残余物用纯化水洗涤再用乙醇重结晶，形成含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液，而后抽滤，对乙酰氧甲基苯酚结晶滤饼用乙醇洗涤，最后抽干，形成对乙酰氧甲基苯酚湿品；
（2）五乙酰天麻素的制备，将五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚和乙腈进行搅拌反应，搅拌过程中加入三氟化硼-乙腈，后再搅拌反应5~8h；反应结束后加入适量纯化水，搅拌后静置分层，分离两相，再用纯化水洗涤分离出的有机相，然后第二次静置分层、分离两相，将第二次分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干后得到残余物用乙醇进行重结晶，形成含五乙酰天麻素结晶的结晶液，后进行抽滤得到五乙酰天麻素结晶；
（3）天麻素的制备及精制，将五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后加入甲醇钠溶液于40.0℃保温搅拌反应1~2h；停止搅拌后加入药用炭混悬液脱色，形成脱色液，后将脱色液压入结晶罐中，开启结晶罐夹套冷冻盐水，温度降至0℃以后搅拌析晶，最后离心甩干后真空干燥得到天麻素。
2.根据权利要求1所述的天麻素的生产工艺，其特征在于，所述步骤（1）中对乙酰氧甲基苯酚的制备，具体包括下述步骤：
（11）酯化反应，将对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯一并加入第一反应罐中，在30℃的温度下搅拌反应8h；所述对羟基苯甲醇、冰醋酸和乙酸乙酯的质量份数比为1:1.11:5.00；
（12）重结晶，将步骤（11）得到的反应液减压浓缩，浓缩得到的残余物用纯化水洗涤，再用乙醇进行重结晶，升温至65℃搅拌溶解，降温至0~5℃结晶，而后保温结晶110~120min，形成含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液；
（13）抽滤洗涤，将含对乙酰氧甲基苯酚结晶的结晶液放入抽滤器中抽滤，得到对乙酰氧甲基酚结晶滤饼，后用0~5℃的乙醇洗涤，再抽干，得到对乙酰氧甲基苯酚结晶湿品。
3.根据权利要求1所述的天麻素的生产工艺，其特征在于，所述步骤（2）中五乙酰天麻素的制备具体包括下述步骤：
（21）缩合反应，将五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚和乙腈一并放入第二反应罐中，开启搅拌，搅拌下加入三氟化硼-乙腈，加完后控制料液温度在30℃，搅拌反应6h；其中，五乙酰葡萄糖、对乙酰氧甲基苯酚、乙腈和三氟化硼-乙腈的质量份数比为2.35:1:7.52:3.52；
（22）分离，将纯化水加入第二反应罐搅拌10分钟后静置分层，分离两相，再用纯化水洗涤分离出的有机相，然后第二次静置分层、分离两相，将第二次分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得残余物；
（23）重结晶，将乙醇加入第二反应罐中，通过调节温度来进行重结晶，升温至65℃后搅拌溶解，再降温至0~5℃结晶，保温结晶2h，形成含五乙酰天麻素结晶的结晶液；
（24）抽滤洗涤，将含五乙酰天麻素结晶的结晶液放入抽滤器中抽滤，得到五乙酰天麻素结晶滤饼，用0~5℃的乙醇洗涤，再抽干，得到五乙酰天麻素湿品。
4.根据权利要求3所述的天麻素的生产工艺，其特征在于，在所述步骤（22）中，加压蒸干的条件是气压为-0.09Mpa、温度为82℃。
5.根据权利要求1所述的天麻素的生产工艺，其特征在于，在所述步骤（3）中天麻素的制备及精制，具体包括下述步骤：
（31）备料，将0.06kg甲醇溶于8kg纯化水中配置成0.2mol/L的甲醇钠溶液；将1.5kg药用炭加入到5kg甲醇中，配制成药用炭混悬液；将甲醇抽入洗涤液储罐，开启夹套冷冻盐水，将甲醇温度冷却至0℃；
（32）成盐，将五乙酰天麻素和甲醇一起加入第三反应罐中，搅拌升温至40℃，后将步骤（31）配置好的甲醇钠溶液加入第三反应罐中，于40℃下保温搅拌反应1.5h；
（33）脱色，在第三反应罐中加入药用炭混悬液，在40℃下保温搅拌脱色30min，形成脱色液；
（34）压滤，将脱色液从第三反应罐压入结晶罐，而后再用甲醇冲洗第三反应罐，洗液一并压入结晶罐内；
（35）冷却结晶，开启结晶罐夹套冷冻盐水并开启搅拌，将其中料液温度降至0℃进行析晶，保温析晶1.5h，形成含天麻素晶体的结晶液；
（36）离心洗涤，将含天麻素晶体的结晶液放入离心机中甩滤，甩干后用甲醇洗涤，然后甩干，形成天麻素结晶湿品；
（37）真空干燥，将天麻素结晶湿品放入打粉机中打粉后分装到干燥盘中干燥6~8h，得到天麻素结晶；
（38）粉碎内包，将天麻素结晶放入打粉机中粉碎，而后包装。
6.根据权利要求5所述的天麻素的生产工艺，其特征在于，在步骤（37）中，天麻素结晶湿品分装到干燥盘中之后，在68~72℃、-0.085MPa的真空度下进行干燥。
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