CN1668627A - 配糖体的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供配糖体的制造方法，其特征是在使分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖在有机溶剂与酸催化剂的存在下反应时，以从反应体系内边除去生成的乙酸边进行该反应，通过该方法可以以高收率得到分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基与至少2个糖的各异头碳原子以糖苷键结合的配糖体。

Description

配糖体的制造方法
技术领域
本发明涉及配糖体的制造方法，具体地涉及多酚化合物与糖以糖苷键结合的配糖体的制造方法，特别涉及没食子酸衍生物与糖以糖苷键结合的配糖体的制造方法。
背景技术
近年来，具有美白作用与抗氧化作用的多酚化合物受到关注，例如没食子酸及其酯类，有希望作为皮肤的美白剂或抗氧化剂而应用于面霜和乳液等的皮肤用外用剂、制发剂、定型胶剂等的毛发处理剂等多个领域。另外，还发现其具有赋予毛发弹性、改质的特殊的作用效果(特开2000-314084号公报)。
但是，这些多酚类表现出刺激性、感受性不良的性质，且具有容易带色等的问题。例如，没食子酸衍生物在制成制剂时有产生带色与沉淀等的问题，因此难以充分体现出美白作用与抗氧化作用。作为防止这样的多酚类的带色与沉淀的方法，已知有添加卟啉金属络合物与有机还原剂的方法(特开昭63-145213号公报)、和单独添加某种多元醇或与抗坏血酸等的抗氧化剂共同添加的方法(特开平6-239716号公报)，但它们还不能说是满意的方法。
作为解决上述多酚化合物存在的问题的方法，使用所谓配糖体的想法早已为人所知。例如，通过使葡萄糖结合于毒性高的对苯二酚，可以变化为具有美白作用的“对苯二酚葡糖苷”。同样地，使用使糖衍生物结合到存在于没食子酸的3个羟基中的至少1个上的所谓配糖体的发明也被公开(特开2000-319116号公报)。在该公报中，作为配糖体的制造方法，公开了例如在BF3·Et2O、SnCl4、ZnCl2等的酸性催化剂的存在下、在溶剂中，使部分羟基或全部羟基被乙酰化的糖类或者异头位被卤化的糖类和没食子酸或其酯体等反应，得到葡糖化物，如果有必要，则在酸或碱催化剂的存在下，进行脱保护反应、提取、用柱色谱精制的方法。
但是，以上述的特开2000-319116号公报中公开的方法得到的葡糖化物的收率低，结果不令人满意。
另一方面，在特开昭62-263194号公报、特开昭62-263195号公报与特开平1-249796号公报、再有特开平5-51394号公报中，记载着一边将在分子内具有1个或2个酚性羟基的化合物与葡萄糖等的糖的过乙酰基衍生物的反应中副产出的乙酸向反应体系外蒸出，一边反应，从在分子内具有酚性羟基的化合物的1个酚性羟基与糖的过乙酰基衍生物的异头碳原子上的乙酰基，可以得到乙酸被脱除而具有糖苷键的化合物。但是，至今还没有关于通过分子内至少具有2个酚性羟基的化合物与葡萄糖等的糖的过乙酰基衍生物的反应，从分子内具有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基与糖的异头碳原子上的乙酰基，可以得到具有至少2个乙酸被脱除(糖苷键)的化合物的方法和从该化合物制造配糖体的方法的报导。
本发明的目的在于提供，从在分子内具有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖，制造出在分子内具有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基上，至少有2个糖进行糖苷键结合的配糖体的方法。
发明内容
本发明者们在研究使没食子酸甲酯与五乙酰基葡萄糖在有机溶剂与路易斯酸的存在下反应，得到没食子酸甲酯的糖苷化物的方法的过程中发现，如果反应中生成的乙酸存在于反应体系中，反应底物与反应生成物将处于平衡状态，五乙酰基葡萄糖以1个糖苷键结合到没食子酸甲酯的酚性羟基上的化合物和五乙酰基葡萄糖以2个糖苷键结合到没食子酸甲酯的酚性羟基上的化合物就处于平衡状态，一旦反应体系内存在乙酸，则五乙酰基葡萄糖以1个糖苷键结合到没食子酸甲酯与没食子酸甲酯的酚性羟基上的化合物的一部分，其分子内的酚性羟基被乙酰化，变为再也不可能与五乙酰基葡萄糖反应的骨架。
本发明者们基于该发现、进行深入研究的结果发现，通过一边将上述反应生成的乙酸脱除到反应体系外一边进行反应，五乙酰基葡萄糖以2个糖苷键结合到没食子酸甲酯与没食子酸甲酯的酚性羟基上的化合物的收率显著提高，从而完成了本发明。
即，本发明涉及在分子内具有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基和至少2个糖的各异头碳原子，以糖苷键结合的配糖体的制造方法，其特征在于，包含在有机溶剂与酸催化剂的存在下，使在分子内具有大于等于2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被酰化后的糖反应时，从反应体系内一边除去生成的乙酸一边进行该反应的工序。
具体实施形态
作为用于本发明的分子内具有至少2个酚性羟基的化合物，没有特别的限制，但可以具体地例示出以式(1)表示的化合物、以式(2)表示的化合物。
Figure A0381654600061
〔式(1)中，R1表示氢原子、碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基、碳原子数1～18的酰基或也可以具有取代基的苯甲基，R2表示氢原子、也可以具有取代基的碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基，-(C＝O)-R3-R4(这里，R3表示碳原子数1～18的直链或支链的亚烷基或链烯基、R4表示也可以被取代的苯基)，-R3-(C＝O)-R4(这里，R3表示碳原子数1～18的直链或支链亚烷基或链烯基、R4表示也可以被取代的苯基)，也可以具有取代基的氨基、也可以具有取代基的苯基、-O-R5、-S-R5、-S-S-R5、-NH-R5、-SO2-R5、-CONH-R5、-NHCO-R5、-COO-R5、-OCO-R5、-OCONH-R5、-NHCOO-R5、-NHCONH-R5、-OCOO-R5、-SO2NH-R5、-NHSO2-R5(这里，R5表示也可以被取代的苯基)，n表示2～5的整数m表示1～3的整数〕。
〔式(2)中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的直链或支链烷基或链烯基的任意一个〕。
式(1)中，R1表示氢原子、碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基、碳原子数1～18的酰基或也可以具有取代基的苯甲基。
式(1)中，R2表示氢原子、也可以具有取代基的碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基，-(C＝O)-R3-R4(这里，R3表示碳原子数1～18的直链或支链的亚烷基或链烯基、R4表示也可以被取代的苯基)，-R3-(C＝O)-R4(这里，R3表示碳原子数1～18的直链或支链亚烷基或链烯基、R4表示也可以被取代的苯基)，也可以具有取代基的氨基、也可以具有取代基的苯基、-O-R5、-S-R5、-S-S-R5、-NH-R5、-SO2-R5、-CONH-R5、-NHCO-R5、-COO-R5、-OCO-R5、-OCONH-R5、-NHCOO-R5、-NHCONH-R5、-OCOO-R5、-SO2NH-R5、-NHSO2-R5(这里，R5表示也可以被取代的苯基)，n表示2～5的整数，m表示1～3的整数。
式(1)中，作为也可以具有取代基的苯甲基，可以列举出甲基苯甲基、甲氧基苯甲基等，作为也可以被取代的苯基，可以列举出碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基、羟基、烷氧基、苄氧基羰基、羧基、氨基、烷基取代氨基等被取代的苯基。另外，在式(1)中，作为也可以被取代的氨基，可以列举出N，N’-二甲基氨基、N，N’-二乙基氨基、N，N’-二丁基氨基等。
式(2)中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的直链或支链烷基或链烯基中的任意一个。
作为上述分子内具有至少2个酚性羟基的化合物，如果列举有代表性的化合物，则有具有2个酚性羟基的代表性的化合物，例如有儿茶酚、间苯二酚、对苯二酚、β-间苯二酚酸、γ-间苯二酚酸、2，4-二羟基苯甲醛、3，4-二羟基苯甲醛、2，5-二羟基苯甲醛、2，4-二羟基苯乙酮、3，4-二羟基苯乙酮、2，5-二羟基苯乙酮等；具有3个酚性羟基的代表性的化合物，例如没食子酸、没食子酸甲酯；具有酚性羟基的芳香环以烷基、链烯基、磺酸基、酰胺基等连接的代表性的化合物，例如1，3-双(2，4-二羟苯基)丙烷、1，3-双(2，4-二羟苯基)-1-丙酮、1，3-双(2，4-二羟苯基)-1-丙烯-3-酮、1，3-双(2-羟基-4-苄氧基苯基)-1-丙烯-3-酮、1-(2，4-二羟苯基)-3-(2，4-二苄氧基苯基)-1-丙烯-1-酮、2，2’-双(4-羟苯基)丙烷、4，4’-二羟基二苯基砜、1，3-双{2-(4-羟苯基)丙基}苯、N，S-双(4-羟苯基)磺酰胺、N，C-双(4-羟苯基)羧基酰胺；儿茶酚、表儿茶酚、芸香苷、クレセチン(一种黄色染料)、花青素等为代表的类黄酮等。其中，优选没食子酸衍生物。作为没食子酸衍生物，没有特别的限制，可以列举，例如没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异丙酯等的没食子酸烷基酯类，其中，优选容易取得的没食子酸甲酯、没食子酸乙酯。
作为用于本发明的异头位碳原子上的羟基被乙酰化的糖，没有特别的限制，可以是在糖的异头碳原子以外的碳原子上结合的羟基部分或全部被乙酰化。作为这样的异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖，可以列举如，1，2，3，4，6-五-o-乙酰基吡喃葡萄糖(五乙酰基葡萄糖)、1，2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-九-o-乙酰化麦芽吡喃糖(九乙酰基麦芽糖)、1，2，3，4，6-五-o-乙酰化吡喃半乳糖(五乙酰基半乳糖)等的1-o-酰化糖、苯基-2，3，4，6-四-o-乙酰基-硫代-吡喃葡萄糖苷等的硫代葡萄糖苷等。其中，优选保存稳定性高、容易以酸活化的1-o-酰化糖、最优选五乙酰化葡萄糖。这些异头碳原子上的羟基被酰化的糖，可以以市售商品购入，而如五乙酰化葡萄糖等容易合成的也可以通过合成得到(参阅实施例5)。合成的异头碳原子上的羟基被酰化的糖，可直接作为粉体分离使用，但也可以使用含有异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的反应液。但是，使用葡萄糖等的糖与无水乙酸合成五乙酰化葡萄糖等的1-o-酰化糖时，因为含有异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的反应液中存在乙酸，所以必须在蒸馏除去或水洗除去该乙酸后使用。
一般地，糖中存在α体和β体的异构体，但在本发明中，可以分别地单独使用α体、β体的糖，也可以使用α体与β体的混合物。β体因反应性高而优选。上述反应中，观察到部分β体异构化为α体，但在使用α体与β体的混合物时，则有从β体向α体的异构化被部分抑制的倾向。
对于与分子内含有至少2个酚性羟基的化合物的反应中使用的异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的使用量没有特别的限制，只要反应能充分进行就可以。但通常，相对于分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中存在的酚性羟基，使用等摩尔～10倍摩尔、优选使用1.1倍摩尔～5倍摩尔。使用比该范围少的量，不仅化学理论量不足而反应速度下降，而且有反应收率降低的倾向，因而不优选。另外，比该范围多时，不仅观察不到反应收率的提高，反而有反应混合物的粘度上升、过滤性变差等后续的分离操作变得困难的倾向，因而不优选。
作为分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的反应中使用的有机溶剂，可以使用除乙酸以外的有机溶剂。作为有机溶剂，只要其对分子内含有至少2个酚性羟基的化合物、异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖和使它们反应而得到的目标产物是惰性的，就没有特别的限制，可以列举，例如，以苯、甲苯、(混合)二甲苯、乙苯、均三甲苯、三甲苯、苯乙烯等为代表的芳香族烃，戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、α-蒎烯等为代表的脂肪族烃；二氯甲烷、二溴甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴乙烷、单氯苯、邻二氯苯、对二氯苯、单溴苯、二溴苯、氟苯、二氟苯等为代表的卤化烃；硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯等为代表的硝化烃；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯等为代表的酯类；二甲醚、二乙醚、乙甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、茴香酰、苯乙醚等为代表的醚类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、二异丁酮等为代表的酮类；乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉二酮等为代表的含氮极性溶剂；二甲基亚砜、环丁砜等为代表的含硫极性溶剂；吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶等的环状叔胺。其中，优选和乙酸有共沸组成的甲苯、(混合)二甲苯、乙苯、苯乙烯、己烷、庚烷、辛烷、α-蒎烯、硝基乙烷、二噁烷、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶等。其中，考虑和乙酸的共沸组成高、容易操作处理、价格等时，特别优选二甲苯、辛烷、乙苯等。这些有机溶剂，可以分别单独使用，也可以2种或其以上混合使用
用于分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的反应的有机溶剂使用量，没有特别的限制，但通常使用量是使基质浓度成为2wt％～70wt％、优选5wt％～50wt％的量。使用大于50wt％的量，容积效率差而不经济。另外，小于5wt％的量，料浆粘度变高、搅拌负荷增大。
作为用于分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的反应的催化剂，没有特别的限制，例如，可以列举在有机合成反应中一般使用的质子酸、路易斯酸。作为质子酸，可以列举，例如盐酸、溴化氢、氟化氢、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等的磺酸。作为路易斯酸，可以列举，例如BF3、ZnCl2、ZnCl4、FeCl3、SnCl2、SnCl4、TiCl4、SnCl4、MgCl2等的路易斯酸。这些酸催化剂，既可以单独使用、也可以2种或其以上混合使用。酸催化剂中，优选以温和条件就能够反应的路易斯酸，BF3在溶解性、活性方面特别优选。虽然BF3存在醚络合物、乙酸络合物、甲醇络合物或酚络合物等的络合物，也可以使用这些络合物。
酸催化剂的使用量，可以根据用于该反应的催化剂，适当地决定其用量，但通常，相对于分子内含有至少1个酚性羟基的化合物中存在的酚性羟基，设定2摩尔％～50摩尔％、优选5摩尔％～40摩尔％、更优选10摩尔％～30摩尔％。使用比该范围少的量，催化效果不能充分发挥、反应速度慢、有转化率变低的倾向。另一方面，比该范围多的量，不仅看不到反应速度提高，而且配糖体的收率有降低的倾向。
催化剂的添加方法，没有特别的限制，例如有在反应开始时，将所规定的数量一次供给的方法、将所规定的数量在反应过程中分开供给的方法。另外，也可以使用上述的有机溶剂，溶解或稀释酸催化剂后连续地边滴加边供给。使用部分溶解五乙酰葡萄糖等的1-o-酰化糖的悬浊液、例如使用五乙酰葡萄糖的合成液时，为了控制反应初期的乙酸生成速度，优选反应开始前的反应体系内的催化剂量控制在少量。通常，该量相对于酚性羟基为2～10mol％。此后，可以分开添加或一次添加到确定的催化剂量。
使分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖反应时的反应温度，是得到目的生成物的温度就可以，没有特别的限制，可以根据目的生成物的起始化合物、使用的催化剂与有机溶剂的种类，适当地决定其条件，通常是0～100℃、优选20～80℃、更优选30～60℃。低于0℃的温度，反应显著变慢而不经济，另一方面，高于100℃的温度，反应速度提高，目的物配糖体的收率有下降的倾向。
使分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖反应时的压力，是得到目的生成物的压力就可以，没有特别的限制，但与反应温度的情况相同，可以适当地决定其条件。通常，设定在常压～133.3Pa(常压～1mmHg)之间。为了控制上述反应温度，有时需根据使用的溶剂将反应体系必须保持在减压状态。
本发明的配糖体的制造方法中，包含在有机溶剂与酸催化剂的存在下，使在分子内至少具有2个酚性羟基的化合物与异头位碳原子上的羟基被乙酰化的糖反应时，从反应体系内一边除去生成的乙酸一边进行该反应的工序。通过采用该工序，配糖体的收率显著提高。
作为从反应体系内除去生成的乙酸的方法，没有特别的限制，可以列举，例如在给定的温度，一边与使用的溶剂一起蒸出乙酸，一边适当补加相当于蒸出的溶剂量的溶剂，将反应底物的浓度调整在所给定的范围的方法。从反应体系内的蒸出和向反应体系内的补加，既可以连续进行，也可以采用在蒸出一定量以后补加一定量的间断的方法。优选从反应体系内快速除去乙酸的方法，将乙酸与有机溶剂一起从反应体系蒸出时，因为蒸出液的蒸出速度一快、共沸组成容易破坏，所以优选使用装有填塞充填剂的塔的反应器。蒸出液的蒸出速度，也依存于有机溶剂的种类，通常，该速度是每1mol分子内含有至少2个酚性羟基的化合物，为10g/hr～1000g/hr，优选20g/hr～500g/hr。
进行上述操作时，反应体系中的乙酸浓度维持在1.0wt％以下。
使用五乙酰基葡萄糖等的1-o-酰化糖部分溶解的悬浊液，例如，使用五乙酰基葡萄糖的合成液时，必须加快反应初期(反应开始3小时左右)的蒸出速度，通常，该蒸出速度是上述蒸出速度的2～4倍。
利用上述反应，可以得到分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中存在的2个酚性羟基的2个氧原子与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的异头碳原子之间形成2个糖苷键的化合物。
利用分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的组合，可以得到酚性羟基的氧原子与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的异头碳原子结合的各种化合物。具体地可以列举以式(3)表示的化合物。
〔式(3)中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的直链或支链烷基或链烯基的任意一个，R2～R4其中的2个可以是具有可被乙酰基化的羟基的单糖、二糖或低聚糖残基、或者可以是具有乙酰基保护基的单糖、二糖或低聚糖残基，其余基团表示羟基〕
式(3)中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的直链或支链烷基或链烯基的任意一个，R2～R4其中的2个是既可以被乙酰基化的也可以具有羟基的单糖、二糖或低聚糖残基、或也可以是具有乙酰基保护基的单糖、二糖或低聚糖残基，其余基团表示羟基。
如果具体表示从这样的分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的异头碳原子的乙酰基中除去乙酸的至少具有2个糖苷键的化合物，可以列举，例如，二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖)对苯二酚、二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖)邻苯二酚、二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖)儿茶酚、2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖)-γ-间苯二酚酸、2，4-二羟基苯甲醛-2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡萄糖苷)、2，4-二羟基苯乙酮-2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、1，3-双〔2-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)-4-羟苯基〕丙烷、1，3-双〔2-羟基-4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕〕丙烷、1，3-双〔2-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)-4-羟苯基〕-1-丙酮、1，3-双〔2-羟基-4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙酮、1，3-双〔2-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)-4-羟苯基〕-1-丙烯-3-酮、1，3-双〔2-羟基-4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙烯-3-酮、1，3-双〔2-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)-4-苄氧基苯基〕丙烷、1，3-双〔2-苄氧基-4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕丙烷、1，3-双〔2-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)-4-苄氧基苯基〕-1-丙酮、1，3-双〔2-苄氧基-4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙酮、1，3-双〔2-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)-4-苄氧基苯基〕-1-丙烯-3-酮、1，3-双〔2-苄氧基-4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙烯-3-酮、1-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基-3-(2，4-二羟苯基)〕丙烷、1-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基-3-(2，4-二苄氧基苯基)丙烷、1-(2，4-二羟基苯基)-3-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕丙烷、1-〔2，4-二苄氧基苯基〕-3-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕丙烷、1-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-3-(2，4-羟苯基)-1-丙酮、1-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕3-(2，4-二苄氧基苯基)-1-丙酮、1-(2，4-二羟基苯基)-3-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙酮、1-(2，4-二苄氧基苯基)-3-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙酮、1-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-3-(2，4-二羟基苯基)-1-丙烯-3-酮、1-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-3-(2，4-二苄氧基苯基)-1-丙烯-3-酮、1-(2，4-二羟基苯基)-3-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙烯-3-酮、1-(2，4-二苄氧基苯基)-3-〔2，4-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-1-丙烯-3-酮、2-〔4-羟基苯基〕-2’-〔4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕丙烷、2-〔4-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)苯基〕-2’-〔4-羟基苯基〕丙烷、4，4’-二(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖氧基)二苯砜、没食子酸-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸甲酯-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸乙酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸乙酯-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸丙酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸丙酯-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)、没食子酸-3，5-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸-3，4-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸甲酯-3，4-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸乙酯-3，5-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸乙酯-3，4-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸丙酯-3，5-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸丙酯-3，4-双(2，3，4，6，2’，3’，4’，6’-八-o-乙酰基麦芽糖苷)、没食子酸-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸甲酯-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸乙酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸乙酯-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸丙酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)、没食子酸丙酯-3，4-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基半乳糖苷)等。
本发明人用分子内含有至少2个酚性羟基的化合物的没食子酸甲酯与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的五乙酰基葡萄糖进行上述反应，发现可以得到以没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)为主的生成物。即，本发明的制造方法，作为从以式(2)表示的化合物得到该式(2)表示的化合物的3位与5位的羟基和葡萄糖或半乳糖等的单糖、麦芽糖等的二糖或低聚糖等的糖的异头碳原子以糖苷键结合的配糖体的方法是有用的。
由上述反应得到的由分子内含有至少2个酚性羟基的化合物的酚性羟基与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的异头碳原子的乙酰基生成的除去了乙酸的含有至少2个糖苷键的化合物，通常由冷却反应混合液而结晶析出，所以，由过滤、离心分离等的固液分离操作可以回收。仅由冷却不能析出结晶的情况下，添加难以溶解的溶剂(所谓贫溶剂)，就可以使结晶析出。
从由上述反应得到的分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中存在的酚性羟基与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖的异头碳原子上的乙酰基生成的除去了乙酸的含有至少2个糖苷键的化合物中，作为保护该化合物的糖部分的羟基的保护基，当存在乙酰基或苯甲酰基时，利用使这些保护基脱离而可以得到所谓的配糖体。存在于该化合物中的乙酰基或苯甲酰基，在碱性条件下可以容易地使之脱离。通常，这些基的脱离可以使用甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇、氢氧化钠/水、氢氧化钾/水、氢氧化钠/甲醇水、氢氧化钾/甲醇水等。其中，出于配糖体的溶解度与经济性考虑，优选使用氢氧化钠/甲醇水。作为甲醇水，可以使用甲醇为20重量％～90重量％的甲醇水。
用本发明的制造方法得到的配糖体，因为通常是对进行上述保护基的脱离反应而得到的反应混合物加以冷却而析出配糖体的结晶，所以利用过滤、离心分离等的固液分离操作可以回收配糖体。虽然有时只用冷却不能析出配糖体的结晶，但通过添加难以溶解配糖体的溶剂，就可以使配糖体的结晶析出。
用本发明的制造方法得到的配糖体中，没食子酸-3，5-二葡糖苷、没食子酸甲酯-3，5-二葡糖苷、没食子酸乙酯-3，5-二葡糖苷、没食子酸丙酯-3，5-二葡糖苷、没食子酸-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸甲酯-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸乙酯-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸丙酯-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸-3，5-二半乳糖苷、没食子酸甲酯-3，5-二半乳糖苷、没食子酸乙酯-3，5-二半乳糖苷、没食子酸丙酯-3，5-二半乳糖苷等是具有美白作用与抗氧化作用的化合物。
进而，没食子酸-3，5-二葡糖苷、没食子酸甲酯-3，5-二葡糖苷、没食子酸乙酯-3，5-二葡糖苷、没食子酸丙酯-3，5-二葡糖苷、没食子酸-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸甲酯-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸乙酯-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸丙酯-3，5-二麦芽糖苷、没食子酸-3，5-二半乳糖苷、没食子酸甲酯-3，5-二半乳糖苷、没食子酸乙酯-3，5-二半乳糖苷、没食子酸丙酯-3，5-二半乳糖苷等是在化妆品与头发梳理剂中有用的化合物。
虽然这些化合物中存在α体与β体，但都可以用于这些用途。
利用本发明的制造方法得到的配糖体，既可以保持原样地干燥，也可以根据需要进一步进行脱保护或做成衍生物。
利用本发明的制造方法得到的配糖体中，例如没食子酸骨架的烷基酯能够在供给碱性或酸性条件下进行脱保护。通常，使用甲醇钠/甲醇、乙醇钠/乙醇、氢氧化钠/水、氢氧化钾/水、氢氧化钠/甲醇水、氢氧化钾/甲醇水、硫酸/水、盐酸/水等。
将由本发明的配糖化得到的配糖体脱保护以后，利用浓缩、冷却等使晶体析出后，可以用固液分离操作进行纯净物分离。在脱保护中副产的无机物，可以由再结晶、离子交换等的操作除去。
以下，以实施例详细说明本发明，但本发明并不只限定于实施例。
实施例与对照例中的各化合物的收率采用高速液相色谱分析的标准曲线法确定。各化合物的分析条件如下。
(1)没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的分析条件
柱：ODS(YMC A-312)
检出：UV(240nm)
洗脱液：甲醇/水/辛磺酸钠＝2000ml/1000ml/1.0g
试样的配制：在10ml的定量烧瓶中将反应物料样品化、添加0.3ml无水乙酸与0.2ml吡啶、在40℃加热5分钟后调整到10ml。
(2)没食子酸-3，5-二葡糖苷的分析条件
柱：ODS(YMC A-312)
检出：UV(240nm)
洗脱液：甲醇/水/辛磺酸钠＝20ml/980ml/0.8g
试样的配制：在水中溶解称量(约50mg)的样品，混合配成10ml。
(3)对苯二酚-1-(2，3，4，5-o-四乙酰基葡糖苷)与对苯二酚-1，4-二(2，3，4，5-o-四乙酰基葡糖苷)的分析条件
柱：ODS(YMC A-312)
检出：UV(230nm)
洗脱液：乙腈/水＝500ml/500ml(用乙酸调整到pH＝4)
试样的配制：在10ml的定量烧瓶中将反应物料样品化、添加0.3ml无水乙酸与0.2ml吡啶、在40℃加热5分钟后调整到10ml。
实施例1
加入36.8g(0.2mol)没食子酸甲酯(以下略为“GM”、226.4g(0.58mol)五乙酰基-β-D-葡萄糖(以下略为“β-PAG”、530g混合二甲苯，添加4.4g(15mol％/GM)BF3·二乙醚络合物，在43～47℃/4.0～3.6KPa(30～27mmHg)反应16小时。中间，补加2.0g BF3·二乙醚络合物。连续地排出蒸出液，16小时后的总量是440g，其中乙酸是20.8g。另一方面，在第6小时补加150g二甲苯、第12小时补加73g二甲苯。分析反应结束后的物料的结果是，没食子酸甲酯-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的反应收率是91.5％/GM。将得到的反应物料冷却到室温，返回大气压后，过滤、回收析出的结晶，用56g二甲苯2次洗净回收的结晶后、干燥，得到155.6g没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的结晶。纯度为94.5％、纯度换算收率为87.1％。另外，上述反应中的反应体系内的乙酸浓度是0.32～0.38wt％。
实施例2
加入110.5gGM(0.6mol)、679.2gβ-PAG(1.74mol)、1800g混合二甲苯，添加12.77gBF3·二乙醚络合物(15mol％/GM)，在43～47℃/4.0～3.6KPa(30～27mmHg)反应16小时。中间，补加7.45g BF3·二乙醚络合物后再反应2小时。连续排出蒸出液，18小时后的总量是1500g。另一方面，在第6小时补加509.4g二甲苯、第12小时补加247.9g二甲苯。分析反应结束后的物料的结果是，没食子酸甲酯-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的反应收率是87.1％/GM。将得到的反应物料冷却到室温，返回大气压后，过滤、回收析出的结晶，用165g二甲苯2次洗净回收的结晶后，进行干燥，得到471.7g，纯度＝92.5％、纯度换算收率＝86.1％。另外，上述反应中的反应体系内的乙酸浓度是0.48～0.50wt％。
接着，在装有甲醇/水＝490g/311.5g的烧瓶中，用4个小时滴加204.1g(2.5mol)的49％NaOH水的同时，晚5分钟后，一边将得到228.3g(0.25mol)没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的结晶在490g甲醇中的悬浊的料浆液同样以4个小时滴加，一边在10～15℃进行乙酰保护基的加水分解。在同一温度熟化1小时以后，过滤、回收选得的结晶，用228g的70重量％的甲醇水2次洗净回收的结晶，得到343.7g湿的没食子酸甲酯-二葡糖苷·钠盐。将该湿盐溶解于215g水中、升温到60℃后，边以2个小时滴加21.3g的49％NaOH(0.26mol)、边进行甲酯的加水分解，再边升温边蒸去甲醇，得到570.0g没食子酸-3，5-二葡糖苷·2钠盐的水溶液。没食子酸-3，5-二葡糖苷·2钠的浓度是22.2wt％。在该溶液中加入水，使没食子酸-3，5-二葡糖苷·2钠的浓度成为5.4wt％。用充填了强酸性离子交换树脂(レバチツト一S型)的柱将钠离子交换成为氢离子，减压下60℃浓缩得到的处理液、使没食子酸-3，5-二葡糖苷的浓度成为35％后、冷却到5℃。在该温度保持2小时。过滤、水洗、干燥(75℃)析出的结晶，得到92.8g没食子酸-3，5-二葡糖苷的白色结晶。纯度96.2％、纯度换算收率是72.2％/GM。
实施例3
加入39.6g(0.2mol)没食子酸乙酯(以下略为GE)、226.4g(0.58mol)β-PAG、530g混合二甲苯，添加4.4g(15mol％/GM)BF3·二乙醚络合物，在43～47℃/4.0～3.6KPa(30～27mmHg)进行反应。10小时后，进行反应物料的分析的结果使，没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的收率是80.5％/GE。另外，上述反应中的反应体系内的乙酸浓度是0.70～0.74wt％。
实施例4
加入18.42g(0.10mol)GM、141.7g(0.363mol)PAG(α体/β体＝2/8的混合品粉末)、300g二甲苯，添加2.83g(15mol％/GM)BF3·乙酸络合物(BF3含量36％)，在43～47℃/4.0～3.6KPa(30～27mmHg)反应16小时。中间，12小时后补加1.32g BF3·乙酸络合物。另一方面，二甲苯在16小时总计除出317g，在第6小时与第12小时分别补加85g、41g二甲苯进行反应。没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的反应收率是89.3％/GM。另外，上述反应中的反应体系内的乙酸浓度是0.73～0.75wt％。此后，进行与实施例2相同的操作，得到36.2g没食子酸-3，5-二葡糖苷的白色结晶。纯度96.2％、纯度换算收率是70.5％/GM。
实施例5
加入153.0g(0.849mol)葡萄糖(以下略为GLC)，459g二甲苯、1.53g(1重量％/GLC)乙酸钠作催化剂，一边在90～95℃以3小时滴加520.3g(5.09mol)无水乙酸一边进行反应，此后在105℃继续反应14小时。反应定量地进行，LGC转化率是100％。另外，目标产物PAG的α体/β体的比例是2/8。此后，在带有相当于3～5段蒸馏塔的反应器中，将乙酰化中副生的乙酸利用与二甲苯的共沸而蒸出。实际上，在乙酰化物料中，加入1071g二甲苯后，在减压下，45～55℃蒸出1546g二甲苯/乙酸。蒸出液中的乙酸是260.7g，合成PAG物料中，只残留相当于副产乙酸量的0.1％的乙酸。
得到的合成PAG物料中，添加8.0g(15mol％/GM)作为催化剂的BF3·乙酸络合物，对来自催化剂的乙酸可在45℃/22～24mmHg、与二甲苯的共同蒸出速度51g/hr的速度下蒸出。此后，维持上述条件(45℃/22～24mmHg)，迅速加入52.1g(0.283mol)GM与52.2g二甲苯组成的浆液，开始反应。反应开始3小时内以102g/hr的速度蒸出二甲苯/乙酸，此后以51g/hr的速度蒸出。另一方面，补加二甲苯，反应3小时内，每1小时补加112g，此后，每2小时补加相同的量。另外，BF3·乙酸络合物，一边在反应第6小时补加2.7g(5％/GM)、反应第12小时补加2.7g(5％/GM)，一边进行反应。分析反应液的结果是，没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-O-乙酰基葡萄糖苷)的反应收率是90.5％/GM。另外，上述反应中的反应体系内的乙酸浓度是0.41～0.49wt％。此后维持减压下冷却，20℃时返回大气压、熟化2小时后，过滤、回收析出的结晶，用78g二甲苯2次洗净回收的结晶，进行干燥(60℃/12小时)、得到211.8g没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡萄糖苷)的结晶，纯度95.4％、纯度换算收率是84.5％/GM。
此后，进行与实施例2同样的操作，最终得到100g的没食子酸-3，5-二葡萄糖苷的白色结晶，纯度96.9％、纯度换算收率是69.2％/GM。
实施例6
加入11.03g(0.1)对苯二酚(以下略为HQ)、117.1g(0.3mol)β-PAG、150g混合二甲苯，添加2.1g(15mol％/HQ)BF3·二乙醚络合物，在43～47℃/4.0～3.6KPa(30～27mmHg)反应12小时。分析反应液的结果是，对苯二酚-1，4-双(2，3，4，5-四-o-乙酰葡糖苷)的收率是89.0％/HQ，对苯二酚单(2，3，4，5-四-o-乙酰葡糖苷)是10％/HQ，原料HQ是1.0％。另外，反应中的反应体系内的乙酸浓度是0.45～0.50wt％。
比较例1
加入36.8g(0.2)GM、226.4g(0.58mol)β-PAG、600g1，2二氯乙烷，添加4.4g(15mol％/GM)BF3·二乙醚络合物，在50℃进行反应。为了在4小时反应达到顶点，补加2.0g催化剂BF3·二乙醚络合物、继续反应，但反应未进行，没食子酸甲酯-3，5-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的反应收率是32.7％。另外，在反应混合物中，含有GM7.1％/投入量、没食子酸甲酯-3-(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)45％/GM。另外，反应中的反应体系内的乙酸浓度是1.2～1.5wt％
比较例2
除了将蒸出液的除去速度降到一半(即16小时的总量为240g)以外，与实施例进行同样的操作。分析反应液的结果是，没食子酸甲酯-双(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的反应收率是61.5％/GM。没食子酸甲酯-单(2，3，4，6-四-o-乙酰基葡糖苷)的反应收率是35％/GM。另外，反应中的反应体系内的乙酸浓度是1.21～1.25wt％。
比较例3
加入11.03g(0.1mol)HQ、117.1g(0.3mol)β-PAG、180g混合二甲苯，添加2.1g(15mol％/POB-Et)BF3·二乙醚络合物，在43～47℃/常压反应20小时。分析反应液的结果是，对苯二酚-1，4-双(2，3，4，5-四-o-乙酰葡糖苷)的收率是38.5％/HQ，对苯二酚-单(2，3，4，5-四-o-乙酰葡糖苷)的反应收率是46.3％/HQ，原料HQ只残留4％/HQ。另外，反应中的反应体系内的乙酸浓度是1.6～1.8％。
产业上利用的可能性
根据本发明，可以提供以高收率得到分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基和至少2个糖的各异头碳原子以糖苷键结合的配糖体的制造方法。

Claims (9)

1.一种配糖体的制造方法，其是分子内含有至少2个酚性羟基的化合物中的至少2个酚性羟基和至少2个糖的各异头碳原子以糖苷键结合的配糖体的制造方法，其特征是，该方法包含在有机溶剂与酸催化剂的存在下，使分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖反应时，从反应体系内边除去生成的乙酸边进行该反应的工序。
2.如权利要求1所述的制造方法，分子内含有至少2个酚性羟基的化合物是以式(1)表示的化合物，
Figure A038165460002C1
[式(1)中，R1表示氢原子、碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基、碳原子数1～18的酰基或也可以具有取代基的苯甲基，R2表示氢原子、也可以具有取代基的碳原子数1～18的直链或支链烷基或链烯基，-(C＝O)-R3-R4(这里，R3表示碳原子数1～18的直链或支链的亚烷基或链烯基、R4表示也可以被取代的苯基)，-R3-(C＝O)-R4(这里，R3表示碳原子数1～18的直链或支链亚烷基或链烯基、R4表示也可以被取代的苯基)，也可以具有取代基的氨基、也可以具有取代基的苯基、-O-R5、-S-R5、-S-S-R5、-NH-R5、-SO2-R5、-CONH-R5、-NHCO-R5、-COO-R5、-OCO-R5、-OCONH-R5、-NHCOO-R5、-NHCONH-R5、-OCOO-R5、-SO2NH-R5、-NHSO2-R5(这里，R5表示也可以被取代的苯基)，n表示2～5的整数、m表示1～3的整数]。
3.如权利要求1或2的任一项所述的制造方法，分子内含有至少2个酚性羟基的化合物是以式(2)表示的化合物，
Figure A038165460003C1
[式(2)中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的直链或支链烷基或链烯基中的任意一个]。
4.如权利要求1～3的任意一项所述的制造方法，异头碳原子上的羟基被乙酰基化的糖是五乙酰基葡萄糖。
5.如权利要求1～4的任意一项所述的制造方法，使分子内含有至少2个酚性羟基的化合物与异头碳原子上的羟基被乙酰化的糖反应而得到的化合物是以式(3)表示的化合物，
〔式(3)中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的直链或支链烷基或链烯基的任意一个，R2～R4其中的2个可以是具有可被乙酰基化的羟基的单糖、二糖或低聚糖残基、或者可以是具有乙酰基保护基的单糖、二糖或低聚糖残基，其余基团表示羟基〕。
6.如权利要求1～5的任意一项所述的制造方法，酸催化剂是路易斯酸催化剂。
7.如权利要求1～6的任意一项所述的制造方法，酸催化剂是三氟化硼。
8.如权利要求1～7的任意一项所述的制造方法，有机溶剂是二甲苯。
9.如权利要求1～8的任意一项所述的制造方法，在30～60℃进行从反应体系内除去生成的乙酸。
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