ES2296124T3 - Metodo para la preparacion de quetiapina mediante n-alquilacion reductiva de 11-piperazinodibenzo(b,f) (1,4)tioazepina con un aldehido. - Google Patents
Metodo para la preparacion de quetiapina mediante n-alquilacion reductiva de 11-piperazinodibenzo(b,f) (1,4)tioazepina con un aldehido. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de quetiapina caracterizado porque comprende la N-alquilación reductiva de 11-piperazinodibenzo[b, f][1, 4]-tioazepina (o sus sales) de fórmula II con un aldehído de fórmula III.
Description
Método para la preparación de quetiapina
mediante N-alquilación reductiva de
11-piperazinodibenzo(b,f)(1,4)tioazepina
con un aldehído.
La invención se refiere a un nuevo método de
síntesis de quetiapina, particularmente a métodos de síntesis de
quetiapina utilizando como reactivos: derivados piperacínicos de la
dibenzotioacepina
(11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina)
y (2-hidroxietoxi)acetaldehído o sus
análogos, de fórmula general III.
La quetiapina en forma de hemifumarato es
conocida en medicina por su acción en el sistema nervioso central y
químicamente pertenece a los derivados de la benzotioacepina (nombre
químico:
2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]-tioacepina-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol.
El mecanismo de la acción terapéutica de la quetiapina, como otro
medicamento antipsicótico (neurolépticos) para el tratamiento de la
esquizofrenia, es un antagonista de los receptores de la dopamina
D2 y de la serotonina 5HT2.
De acuerdo con la patente europea EP 240228 la
quetiapina se obtiene mediante la reacción del correspondiente
iminocloruro
(11-clorodibenzo[b,f][1,4]tioacepina)
con 1-(2-hidroxietoxi)etilpiperacina. Tras su
purificación por cromatografía en columna se obtiene una sustancia
oleosa con un rendimiento del 77.7%. El uso de este proceso a
escala industrial tiene la desventaja de la necesidad de una árdua y
prolongada purificación de los productos con la ayuda de columnas
cromatográficas y la necesidad de mantener las condiciones
ambientales adecuadas desde el punto de vista de la inestabilidad y
la capacidad de hidrólisis en presencia de humedad del iminocloruro
antes mencio-
nado.
nado.
De acuerdo con la descripción de la patente
Europea número 282236 el derivado de piperacina del iminocloruro
antes mencionado
(11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina])
antes mencionado reacciona con 2-haloetoxietanol
produciendo quetiapina con un rendimiento del 78%. El uso de este
método tiene la desventaja de la posibilidad de formación de
productos de dialquilación del derivado de piperacina antes
mencionado, que precisa igualmente de un control de las condiciones
de reacción (control estricto de la temperatura, tiempo de reacción,
velocidad de adición del agente alquilante). La separación de los
subproductos de dialquilación de los productos de monolaquilación
sugiere una gran dificultad a escala industrial.
En la patente número WO01/55125 se presentan
métodos alternativos para la síntesis de quetiapina basados en la
reacción de alquilación de haloaquilderivados
N-sustituidos de
11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina
con 1,2-dihidroxietano (reacción de Williamson),
ciclación de derivados de halo- o hidroxietilpiperacina en
presencia de un agente desprotonante (base) y posterior reacción del
compuesto anteriormente preparado con
1,2-dihidroxietano y la
N-alquilación de
1-(2-hidroxietil)piperacina con el
iminocloruro
11-clorodibenzo[b,f][1,4]tioacepina
en presencia de un agente desprotonante (base) y los agentes
clorantes (POCl_{3}, PCl_{5}) y la posterior reacción del
producto antes preparado con 1,2-dihidroxietano.
La realización del procedimiento mencionado es
bastante complicada desde el punto de vista del uso de sodio
metálico en un exceso de 1,5-1,7 moles por 1 mol de
derivado de dibenzotioacepina (necesidad de asegurarse de un
ambiente libre de agua), un gran exceso de
1,2-dihidroxietano (20-30 moles por
1 mol de derivado de dibenzotioacepina), una elevada temperatura de
reacción (50-150ºC), un tiempo de reacción muy largo
(5-15 h) y el uso de agentes de cloración muy
activos y peligrosos (POCl_{3}, PCl_{5}). Todos estos factores
repercuten negativamente en la economía y en la facilidad del
proceso de síntesis de quetiapina.
El objetivo de esta invención ha sido un nuevo
método de síntesis de la quetiapina, en el cual la capacidad de
producir subproductos sea mínima, que limite el sodio metálico y los
agentes clorantes peligrosos y que simplifique las condiciones de
reacción (tiempo de reacción, temperatura, condiciones sin agua, gas
inerte).
Se ha preparado un nuevo método de síntesis de
quetiapina, en el cual como reactivos iniciales se utilizan el
derivado piperacínico de la dibenzotioacepina
(11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina])
y un aldehído de fórmula III. Este método evita las dificultades
anteriormente citadas. La
11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina
ha sido descrita en la patente europea número. 240228 y preparada
fácilmente mediante N-monoalquilación de
piperacina con el conocido iminocloruro
11-clorodibenz[b,f][1,4]tioacepina.
El nuevo método de síntesis de quetiapina
(formula I), de acuerdo con la invención se basa en que la
11-piperacindiben[b,f][1,4]tioacepina
(o sus sales) de formula II se N-alquila en
condiciones reductoras mediante el aldehído de fórmula III.
En este método de acuerdo con la invención la
11-piperacindiben[b,f][1,4]tioacepina
es alquilada reductivamente mediante el aldehído III en presencia
de un borohidruro metálico (grupo I o II del sistema periódico) en
condiciones acuosas a una temperatura de entre -10 y 20ºC (mediante
lo que se consiguen elevados rendimientos y un bajo porcentaje de
subproductos).
De manera ventajosa se utiliza un borohidruro de
un metal alcalino, especialmente borohidruro de sodio.
\newpage
De manera ventajosa la temperatura de reacción
está comprendida entre 0 y 5ºC. La alquilación reductiva de
derivados de aminas secundarias normalmente se lleva a cabo en
metanol o etanol en presencia de hidrógeno gas bajo presión y
níquel Ranney como catalizador.
En la presente invención a un reactor que
contiene
11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina
y el correspondiente aldehído (fórmula III) disueltos en una mezcla
de ácido acético y acetato de sodio se añade lentamente el
correspondiente borohidruro. Después de la reacción la mezcla se
neutraliza con hidróxido de sodio, se extrae con éter dietílico, se
seca con sulfato de magnesio y se cristaliza en forma de cristales
blancos.
Ejemplo
I
La mezcla de
11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina
(1 g, 0,0034 mol), acetato de sodio (0,8 g, 0,01 mol), ácido
acético glacial (4 cm^{3}),
(2-hidroxietoxi)acetaldehído (0,35 g, 0,0034
mol) y agua (50 cm^{3}) se enfría hasta 0ºC. Seguidamente se
añadió lentamente (40 min) borohidruro de sodio (5 g, 0,13 mol) a
una temperatura de 0ºC.
Transcurrido dicho tiempo la mezcla se agitó
durante 1 h a una temperatura de 10ºC y se añadió una solución
acuosa de NaOH al 10% (hasta un pH aproximadamente
8-9). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x
30 cm^{3}), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El
producto (1.17 g) se obtuvo con una pureza de aproximadamente un
98% (HPLC).
Ejemplo
II
La mezcla de
11-piperacinibenzo[b,f][1,4]tioacepina
(1 g, 0,0034 mol), acetato de sodio (0,8 g, 0,01 mol), ácido
acético glacial (4 cm^{3}),
(2-hidroxietoxi)acetaldehído (0,35 g, 0,0034
mol) y agua (50 cm^{3}) se enfría hasta 0ºC. Seguidamente se
añadió lentamente (40 min) borohidruro de sodio (7 g, 0,13 mol) a
una temperatura de 0ºC.
Transcurrido dicho tiempo la mezcla se agitó
durante 1 h a una temperatura de 10ºC y se añadió una solución
acuosa de NaOH al 10% (hasta un pH de aproximadamente
8-9). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x
30 cm^{3}), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El
producto (1.09 g) se obtuvo con una pureza de aproximadamente un
90% (HPLC).
Ejemplo
III
La mezcla de 11-piperacinibenzo
[b,f][1,4] tioacepina (1 g, 0,0034 mol), acetato de sodio (0,8 g,
0,01 mol), ácido acético glacial (4 cm^{3}), éster de
(2-hidroxietoxi)acetaldehído y ácido acético
(0,50 g, 0,13 mol) y agua (50 cm^{3}) se enfría a 0ºC.
Seguidamente se añadió lentamente (40 min) borohidruro de sodio (5
g, 0,13 mol) a una temperatura de 0ºC.
Transcurrido dicho tiempo la mezcla se agitó
durante 1 h a una temperatura de 10ºC y se le añadió una solución
acuosa de NaOH al 10% (hasta un pH de aproximadamente
8-9). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x
30 cm^{3}), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El
producto (1.00 g) se obtuvo con una pureza de aproximadamente un
82% (HPLC).
\newpage
Fórmula
I
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Formula
II
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Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es para la conveniencia del lector solamente. No forma
parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir errores
u omisiones y la OEP niega toda responsabilidad en este
sentido.
- \bullet EP 240228 A [0002] [0007]
- \bullet WO 0155125 [0004]
\bullet EP 282236 A [0003].
Claims (4)
1. Procedimiento para la fabricación de
quetiapina caracterizado porque comprende la
N-alquilación reductiva de
11-piperazinodibenzo[b,f][1,4]-tioazepina
(o sus sales) de fórmula II con un aldehído de fórmula III.
2. Procedimiento para la fabricación de
quetiapina caracterizado porque comprende la
N-alquilación reductiva de
11-piperazinodibenzo[b,f][1,4]-tioazepina
(o sus sales) de fórmula II con
(2-hidroxietoxi)acetaldehído.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2 caracterizado porque dichas reacciones se llevan a cabo en
presencia de un metal (del grupo I o II de la tabla periódica),
particularmente borohidruro, de forma favorable en presencia de
borohidruro sódico.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2
ó 3 caracterizado porque dichas reacciones se llevan a cabo
en el intervalo de temperaturas comprendido entre -10ºC y 20ºC, de
manera favorable a una temperatura comprendida entre
0-5ºC.
Applications Claiming Priority (2)
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| PL04368245A PL368245A1 (en) | 2004-05-28 | 2004-05-28 | Method for manufacture of quetiapine |
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