JPH0687862A - チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0687862A JPH0687862A JP5126429A JP12642993A JPH0687862A JP H0687862 A JPH0687862 A JP H0687862A JP 5126429 A JP5126429 A JP 5126429A JP 12642993 A JP12642993 A JP 12642993A JP H0687862 A JPH0687862 A JP H0687862A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- compound
- group
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 チエノベンゾジアゼピン化合物の提供。
【構成】 式（Ｉ）の化合物またはその塩、それらの製
造方法ならびに当該化合物またはその塩を含有する中枢
神経作用薬組成物。 （式中、Ｒ1 は水素またはハロゲンを表し、Ｒ2 はＣ
1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、
１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換されていてもよ
いＣ3-6 シクロアルキル、シクロアルキル基が１〜３の
Ｃ1-4 アルキル基によって置換されていてもよいＣ3-6
シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、または置換されてい
てもよいフェニル−Ｃ1-4 アルキル基を表わす。）
造方法ならびに当該化合物またはその塩を含有する中枢
神経作用薬組成物。 （式中、Ｒ1 は水素またはハロゲンを表し、Ｒ2 はＣ
1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、
１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換されていてもよ
いＣ3-6 シクロアルキル、シクロアルキル基が１〜３の
Ｃ1-4 アルキル基によって置換されていてもよいＣ3-6
シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、または置換されてい
てもよいフェニル−Ｃ1-4 アルキル基を表わす。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な有機化合物及び
それを含む医薬組成物に関する。
それを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系障害の治療に有用な特定のチ
エノベンゾジアゼピン化合物が、英国特許第１５３３２
３５号及びヨーロッパ特許公報第０４５４４３６号に記
載されている。
エノベンゾジアゼピン化合物が、英国特許第１５３３２
３５号及びヨーロッパ特許公報第０４５４４３６号に記
載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な有機
化合物及びそれを含む医薬組成物を提供することを目的
とする。
化合物及びそれを含む医薬組成物を提供することを目的
とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は以下の
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 は水素またはハロゲンを表
し、Ｒ2 はＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10
アルキニル、１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換さ
れていてもよいＣ3-6 シクロアルキル、シクロアルキル
基が１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換されていて
もよいＣ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、または
置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4 アルキル基を表
わす。）を有する化合物またはその塩である。該化合物
は、中枢神経系についての活性を試験するための実験的
スクリーニングにおいて活性であり、その結果は、中枢
神経系の広い範囲の障害の治療における有用性を示して
いる。
し、Ｒ2 はＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10
アルキニル、１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換さ
れていてもよいＣ3-6 シクロアルキル、シクロアルキル
基が１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換されていて
もよいＣ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、または
置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-4 アルキル基を表
わす。）を有する化合物またはその塩である。該化合物
は、中枢神経系についての活性を試験するための実験的
スクリーニングにおいて活性であり、その結果は、中枢
神経系の広い範囲の障害の治療における有用性を示して
いる。
【０００７】上記の式において、Ｒ1 はハロゲンであっ
てもよく、該ハロゲン置換基は好ましくはフッ素または
塩素である。該ハロゲン原子は、好ましくは７位に結合
している。Ｒ2 がＣ1-10アルキル基である場合、Ｒ
2 は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びオクチルの如き
直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｃ2-10アルケニル基
としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテ
ニル、４−ペンテニル及び７−オクテニルが挙げられ
る。Ｃ2-10アルキニルとしては、例えば、２−プロピニ
ル、３−ブチニル、４−ペンチニル及び７−オクチニル
が挙げられる。Ｃ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル
は、Ｃ1-4 アルキル基に結合した、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルの如きシクロアルキル基であり、好ましい例はシク
ロプロピルメチル基である。該Ｃ3-6 シクロアルキル基
は、１〜３のＣ1-4 アルキル置換基、特にメチルで置換
されていてもよい。置換されていてもよいフェニル基と
は、フェニルまたは、例えば、Ｃ1-4 アルキル（特にメ
チル）、Ｃ1-4 アルコキシ（特にメトキシまたはエトキ
シ）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン（特に塩
素またはフッ素）、トリハロメチル（特にトリフルオロ
メチル）、カルボキシ基またはＣ1-4 アルコキシカルボ
ニル基から選ばれる１またはそれ以上、好ましくは１〜
３の置換基で置換されたフェニルである。フェニル−Ｃ
1-4 アルキルの好ましい例はベンジルである。
てもよく、該ハロゲン置換基は好ましくはフッ素または
塩素である。該ハロゲン原子は、好ましくは７位に結合
している。Ｒ2 がＣ1-10アルキル基である場合、Ｒ
2 は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びオクチルの如き
直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｃ2-10アルケニル基
としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテ
ニル、４−ペンテニル及び７−オクテニルが挙げられ
る。Ｃ2-10アルキニルとしては、例えば、２−プロピニ
ル、３−ブチニル、４−ペンチニル及び７−オクチニル
が挙げられる。Ｃ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル
は、Ｃ1-4 アルキル基に結合した、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルの如きシクロアルキル基であり、好ましい例はシク
ロプロピルメチル基である。該Ｃ3-6 シクロアルキル基
は、１〜３のＣ1-4 アルキル置換基、特にメチルで置換
されていてもよい。置換されていてもよいフェニル基と
は、フェニルまたは、例えば、Ｃ1-4 アルキル（特にメ
チル）、Ｃ1-4 アルコキシ（特にメトキシまたはエトキ
シ）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン（特に塩
素またはフッ素）、トリハロメチル（特にトリフルオロ
メチル）、カルボキシ基またはＣ1-4 アルコキシカルボ
ニル基から選ばれる１またはそれ以上、好ましくは１〜
３の置換基で置換されたフェニルである。フェニル−Ｃ
1-4 アルキルの好ましい例はベンジルである。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、
Ｒ1 が水素またはハロゲンであり、Ｒ2 がＣ1-4 アルキ
ル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ3-6 シク
ロアルキル−Ｃ1-4 アルキルまたは置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1-4 アルキル基であるグループである。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましいグループは、Ｒ1 が水
素またはハロゲンであり、Ｒ2 がＣ3-10アルキル、Ｃ
3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルであるグループ
である。好ましいＲ1 は水素であり、好ましいＲ2 はＣ
3-10アルキル、特にＣ3-8 アルキル、より好ましくはＣ
3 またはＣ4 アルキルであり、具体的にはプロピル及び
イソプロピルである。本発明の化合物は塩にすることが
でき、かかる塩は本発明に含まれる。それらは如何なる
周知の酸付加塩であってもよい。好ましくは、この塩は
薬学的に許容でき、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫
酸またはリン酸の如き無機酸、例えば、グリコール酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安
息香酸または有機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはナフタレン
−２−スルホン酸の如き有機酸との塩の如き好適な酸と
の非毒性付加塩である。
Ｒ1 が水素またはハロゲンであり、Ｒ2 がＣ1-4 アルキ
ル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ3-6 シク
ロアルキル−Ｃ1-4 アルキルまたは置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1-4 アルキル基であるグループである。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましいグループは、Ｒ1 が水
素またはハロゲンであり、Ｒ2 がＣ3-10アルキル、Ｃ
3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルであるグループ
である。好ましいＲ1 は水素であり、好ましいＲ2 はＣ
3-10アルキル、特にＣ3-8 アルキル、より好ましくはＣ
3 またはＣ4 アルキルであり、具体的にはプロピル及び
イソプロピルである。本発明の化合物は塩にすることが
でき、かかる塩は本発明に含まれる。それらは如何なる
周知の酸付加塩であってもよい。好ましくは、この塩は
薬学的に許容でき、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫
酸またはリン酸の如き無機酸、例えば、グリコール酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安
息香酸または有機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはナフタレン
−２−スルホン酸の如き有機酸との塩の如き好適な酸と
の非毒性付加塩である。
【０００９】Ｒ2 置換基のフェニル核が酸性官能基を有
している場合は、塩基との塩が、例えば、水酸化アンモ
ニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩及び炭酸水素塩；並びに脂肪族及び芳香族のアミ
ン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミンから
誘導される。かかる塩の製造に特に有用な塩基には、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシ
ルアミン及びエタノールアミンが挙げられる。カリウ
ム、ナトリウム及びリチウム塩型が好ましい。薬学的に
許容できる塩に加えて、本発明には他の塩も含まれる。
それらは化合物の精製または他の化合物、例えば、薬学
的に許容できる塩の製造における中間体として役立ち、
または、同定、特性決定または精製に有用である。本発
明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含み、
その方法は式：
している場合は、塩基との塩が、例えば、水酸化アンモ
ニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩及び炭酸水素塩；並びに脂肪族及び芳香族のアミ
ン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミンから
誘導される。かかる塩の製造に特に有用な塩基には、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシ
ルアミン及びエタノールアミンが挙げられる。カリウ
ム、ナトリウム及びリチウム塩型が好ましい。薬学的に
許容できる塩に加えて、本発明には他の塩も含まれる。
それらは化合物の精製または他の化合物、例えば、薬学
的に許容できる塩の製造における中間体として役立ち、
または、同定、特性決定または精製に有用である。本発
明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含み、
その方法は式：
【００１０】
【化４】
【００１１】の化合物の（１０位の）アニオンをアルキ
ル化する工程を含む。該反応は、例えば、Ｘがハロゲン
（特に塩素または臭素）またはＣ1-4 アルキルスルホネ
ートの如き脱離基である式Ｒ2 Ｘの通常のアルキル化
剤、及びｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの
如き好適な塩基を使用する周知の操作によって行うこと
ができる。好ましくは、反応温度は−７０℃〜＋８０℃
であり、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミドの如き有機溶媒が使用される。式Ｒ2 Ｘのア
ルキル化剤は周知であり、式（II）の化合物は、英国特
許第１５３３２３５号及びヨーロッパ特許第０４５４４
３６号に記載された方法に従って製造することができ
る。上記のように、本発明の化合物は有用な中枢神経系
活性を有している。この活性は確立された操作を使用す
る様式によって示される。例えば、本発明の化合物は、
神経細胞レセプターへの結合度を測定するために設計さ
れたインビトロ結合分析において活性である。 3Ｈ−Ｓ
ＣＨ２３３９０結合分析〔ビラード（Billard, M）ら、
Life Sciences 35 1885 (1984)〕において１μＭ未満の
ＩＣ50であることによって示されるとおり、本発明の化
合物はドパミンＤ−１レセプターで活性である。該化合
物は抗ムスカリン−抗コリン作動活性をも有する。
ル化する工程を含む。該反応は、例えば、Ｘがハロゲン
（特に塩素または臭素）またはＣ1-4 アルキルスルホネ
ートの如き脱離基である式Ｒ2 Ｘの通常のアルキル化
剤、及びｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの
如き好適な塩基を使用する周知の操作によって行うこと
ができる。好ましくは、反応温度は−７０℃〜＋８０℃
であり、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミドの如き有機溶媒が使用される。式Ｒ2 Ｘのア
ルキル化剤は周知であり、式（II）の化合物は、英国特
許第１５３３２３５号及びヨーロッパ特許第０４５４４
３６号に記載された方法に従って製造することができ
る。上記のように、本発明の化合物は有用な中枢神経系
活性を有している。この活性は確立された操作を使用す
る様式によって示される。例えば、本発明の化合物は、
神経細胞レセプターへの結合度を測定するために設計さ
れたインビトロ結合分析において活性である。 3Ｈ−Ｓ
ＣＨ２３３９０結合分析〔ビラード（Billard, M）ら、
Life Sciences 35 1885 (1984)〕において１μＭ未満の
ＩＣ50であることによって示されるとおり、本発明の化
合物はドパミンＤ−１レセプターで活性である。該化合
物は抗ムスカリン−抗コリン作動活性をも有する。
【００１２】更に、本発明の化合物はセロトニンレセプ
ターにおいて活性である。例えば、上記の式（Ｉ）にお
いてＲ1 が水素でありＲ2 がＣ3-8 アルキル、Ｃ3-10ア
ルケニルまたはＣ3-10アルキニル、特にＲ2 がＣ3-10ア
ルキル（特にＣ3 またはＣ4アルキル、具体的にはプロ
ピル及びイソプロピル）である化合物のあるものは、ウ
ォング（Wong D. T.）ら，European Journal of Pharma
cology 166 (1989) 109-110 に記載された試験で測定し
た場合、５−ＨＴ3 レセプターに関して高レベルの活性
を示す。具体的には、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がプロピ
ル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルである化合物
は、それぞれ２８、６８、６４及び８９ナノモルのＩＣ
50を有する。それらは、５−ＨＴ1 及び５−ＨＴ2 レセ
プターに比して、これらレセプターについて一定の選択
性をも有する。本発明の化合物は、抗精神病活性の断定
的な標準インビトロ試験においても活性である。それら
は、マウスにおいてアポモルヒネ−誘発登上挙動（apom
orphine-induced climbing behaviour）に拮抗した〔モ
ーア（Moore N.A.）ら，Psychopharmacology 94 (2),
263-266 (1988)及び96, 539 (1988)〕。該化合物はラッ
トの条件回避応答も阻害する。
ターにおいて活性である。例えば、上記の式（Ｉ）にお
いてＲ1 が水素でありＲ2 がＣ3-8 アルキル、Ｃ3-10ア
ルケニルまたはＣ3-10アルキニル、特にＲ2 がＣ3-10ア
ルキル（特にＣ3 またはＣ4アルキル、具体的にはプロ
ピル及びイソプロピル）である化合物のあるものは、ウ
ォング（Wong D. T.）ら，European Journal of Pharma
cology 166 (1989) 109-110 に記載された試験で測定し
た場合、５−ＨＴ3 レセプターに関して高レベルの活性
を示す。具体的には、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がプロピ
ル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルである化合物
は、それぞれ２８、６８、６４及び８９ナノモルのＩＣ
50を有する。それらは、５−ＨＴ1 及び５−ＨＴ2 レセ
プターに比して、これらレセプターについて一定の選択
性をも有する。本発明の化合物は、抗精神病活性の断定
的な標準インビトロ試験においても活性である。それら
は、マウスにおいてアポモルヒネ−誘発登上挙動（apom
orphine-induced climbing behaviour）に拮抗した〔モ
ーア（Moore N.A.）ら，Psychopharmacology 94 (2),
263-266 (1988)及び96, 539 (1988)〕。該化合物はラッ
トの条件回避応答も阻害する。
【００１３】かかる試験は、弛緩性、抗不安性または抗
嘔吐性を有する神経弛緩薬としての可能性があり、精神
分裂症、分裂病様疾患及び急性躁病の如き精神病状態の
治療に有用であることを示している。本発明の化合物が
少ない投与量でひどくない不安状態の治療に使用できる
ことも示されている。更に、５−ＨＴ3 レセプターでの
高レベルの活性を有する好ましい化合物が、鬱病；異常
な記憶喪失の如き記憶欠損；片頭痛；苦難；及び、例え
ば、アルコール、モルヒネ、ニコチン及びハロペリドー
ルの如き薬剤の望ましくない濫用の治療に使用できるこ
とも示されている。それらは、強い不安及びパニック障
害（panic disorder）の如き不安障害の治療に使用でき
る可能性がある。
嘔吐性を有する神経弛緩薬としての可能性があり、精神
分裂症、分裂病様疾患及び急性躁病の如き精神病状態の
治療に有用であることを示している。本発明の化合物が
少ない投与量でひどくない不安状態の治療に使用できる
ことも示されている。更に、５−ＨＴ3 レセプターでの
高レベルの活性を有する好ましい化合物が、鬱病；異常
な記憶喪失の如き記憶欠損；片頭痛；苦難；及び、例え
ば、アルコール、モルヒネ、ニコチン及びハロペリドー
ルの如き薬剤の望ましくない濫用の治療に使用できるこ
とも示されている。それらは、強い不安及びパニック障
害（panic disorder）の如き不安障害の治療に使用でき
る可能性がある。
【００１４】本発明の化合物は、幅広い投与量範囲で効
果があり、投与される実際の投与量は治療を要する状態
に依存する。例えば、大人の治療においては、１日当た
り0.０５〜３０mg、好ましくは0.１〜２０mgを使用して
もよい。投与量を分割して投与してもよいが、通常は１
日１回の投与で充分である。ひどくない不安状態には、
0.１〜５mg、好ましくは0.５〜１mgのような低い投与量
範囲がより適当であるが、精神病の治療のためには、１
日当たり２〜１５mg、好ましくは2.５〜１０mgの投与量
範囲が適当である。精神病を患っている患者についての
適当な養生法を選ぶに当たり、１日当たり２〜１５mgの
投与量で始めるのがしばしば必要であり、該疾病が抑制
される状況にある場合には投与量は１日当たり0.５〜１
mgに低くできる。
果があり、投与される実際の投与量は治療を要する状態
に依存する。例えば、大人の治療においては、１日当た
り0.０５〜３０mg、好ましくは0.１〜２０mgを使用して
もよい。投与量を分割して投与してもよいが、通常は１
日１回の投与で充分である。ひどくない不安状態には、
0.１〜５mg、好ましくは0.５〜１mgのような低い投与量
範囲がより適当であるが、精神病の治療のためには、１
日当たり２〜１５mg、好ましくは2.５〜１０mgの投与量
範囲が適当である。精神病を患っている患者についての
適当な養生法を選ぶに当たり、１日当たり２〜１５mgの
投与量で始めるのがしばしば必要であり、該疾病が抑制
される状況にある場合には投与量は１日当たり0.５〜１
mgに低くできる。
【００１５】本発明の化合物は経口または注射によって
投与することができ、この目的のため、通常、それは医
薬組成物の形で使用される。従って、本発明は、薬学的
に許容できるキャリアーとともに、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容できる酸付加塩を活性成分として
含む医薬組成物を包含する。本発明の組成物の製造にお
いて、医薬組成物の製造のための従来技術を使用するこ
とができる。例えば、該活性物質を、通常、キャリアー
と混合するか、キャリアーで希釈するか、または、カプ
セル、袋（sachet）、紙若しくは他の容器の形態のキャ
リアー内に包む。キャリアーが希釈剤として機能する場
合は、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤また
は媒質として作用する固体、半固体または液体原料であ
ってもよい。活性成分は、粒状の固体容器上、例えば、
袋中に吸着されてもよい。好適なキャリアーの例は、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ類、アラビアゴム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸
メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムまたは鉱油である。望ましくは、本発明の化合物を、
患者への投与の後に活性成分が急速に、持続的にまたは
緩やかに放出するように配合してもよい。
投与することができ、この目的のため、通常、それは医
薬組成物の形で使用される。従って、本発明は、薬学的
に許容できるキャリアーとともに、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容できる酸付加塩を活性成分として
含む医薬組成物を包含する。本発明の組成物の製造にお
いて、医薬組成物の製造のための従来技術を使用するこ
とができる。例えば、該活性物質を、通常、キャリアー
と混合するか、キャリアーで希釈するか、または、カプ
セル、袋（sachet）、紙若しくは他の容器の形態のキャ
リアー内に包む。キャリアーが希釈剤として機能する場
合は、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤また
は媒質として作用する固体、半固体または液体原料であ
ってもよい。活性成分は、粒状の固体容器上、例えば、
袋中に吸着されてもよい。好適なキャリアーの例は、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ類、アラビアゴム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸
メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムまたは鉱油である。望ましくは、本発明の化合物を、
患者への投与の後に活性成分が急速に、持続的にまたは
緩やかに放出するように配合してもよい。
【００１６】投与方法に依存して、本発明の組成物は、
非経口用途の錠剤、カプセル、注射溶液；経口用途の懸
濁剤またはエリキシル剤；または座剤として配合しても
よい。好ましくは、各服用単位が0.１〜２０mg、より普
通には0.５〜１０mgの活性成分を含有するような投与単
位形態で、本発明の組成物を配合してもよい。好ましい
本発明の製剤は、0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの活
性成分を、薬学的に許容できるキャリアーとともに含む
カプセルまたは錠剤である。更に好ましい製剤は単位投
与形態中に0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの活性成分
を、薬学的に許容できる希釈剤とともに含む注射剤であ
る。やはり望ましい製剤である注射製剤のタイプは、単
位投与が好ましくは１００mgまでを含有する、筋肉内注
射用の持続的に放出する製剤である。以下の実施例は本
発明を説明するものである。
非経口用途の錠剤、カプセル、注射溶液；経口用途の懸
濁剤またはエリキシル剤；または座剤として配合しても
よい。好ましくは、各服用単位が0.１〜２０mg、より普
通には0.５〜１０mgの活性成分を含有するような投与単
位形態で、本発明の組成物を配合してもよい。好ましい
本発明の製剤は、0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの活
性成分を、薬学的に許容できるキャリアーとともに含む
カプセルまたは錠剤である。更に好ましい製剤は単位投
与形態中に0.１〜２０mgまたは0.５〜１０mgの活性成分
を、薬学的に許容できる希釈剤とともに含む注射剤であ
る。やはり望ましい製剤である注射製剤のタイプは、単
位投与が好ましくは１００mgまでを含有する、筋肉内注
射用の持続的に放出する製剤である。以下の実施例は本
発明を説明するものである。
【００１７】
【実施例】実施例１ 2,10−ジメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼ
ピン 乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム／ベンゾフェノン
から蒸留）中の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン（3.１ｇ）（ヨーロッパ特許公報第０４５
４４３６号）溶液を攪拌し、−７０℃に冷却した。テト
ラメチルエチレンジアミン（1.１６ｇ）を添加した後、
温度を−６０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム
（6.２５ml，1.６Ｍ溶液）を添加した。暗赤色溶液を１
５分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（1.４２ｇ）を添
加した。室温になるまで反応液を放置し、その間に赤色
は消えた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。該溶媒を水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。生成物を、展開溶媒に酢酸エチルを使用して、フロ
リシル（Florisil）上でクロマトグラフィーで精製し、
アセトニトリルから結晶化させて表題の化合物を得た。
m.p.１２６〜１２８℃。
ル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼ
ピン 乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウム／ベンゾフェノン
から蒸留）中の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン（3.１ｇ）（ヨーロッパ特許公報第０４５
４４３６号）溶液を攪拌し、−７０℃に冷却した。テト
ラメチルエチレンジアミン（1.１６ｇ）を添加した後、
温度を−６０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム
（6.２５ml，1.６Ｍ溶液）を添加した。暗赤色溶液を１
５分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（1.４２ｇ）を添
加した。室温になるまで反応液を放置し、その間に赤色
は消えた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。該溶媒を水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。生成物を、展開溶媒に酢酸エチルを使用して、フロ
リシル（Florisil）上でクロマトグラフィーで精製し、
アセトニトリルから結晶化させて表題の化合物を得た。
m.p.１２６〜１２８℃。
【００１８】同じ出発物質から以下の化合物を同様に合
成した： 10−エチル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.１２５〜１２７℃ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−プロペニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１１０〜１１２℃ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−プロピニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１５５〜１５６℃ 10−ベンジル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.１８８〜１９０℃（塩酸塩として） 10−ブチル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.２３５〜２３７℃（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−メチルプロピル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.２３８〜２４０℃
（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−ペンチル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.２１０〜２１２℃（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−オクチル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.２０８〜２１０℃（塩酸塩として）
成した： 10−エチル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.１２５〜１２７℃ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−プロペニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１１０〜１１２℃ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−プロピニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１５５〜１５６℃ 10−ベンジル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.１８８〜１９０℃（塩酸塩として） 10−ブチル−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾ
ジアゼピン m.p.２３５〜２３７℃（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−（２−メチルプロピル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.２３８〜２４０℃
（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−ペンチル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.２１０〜２１２℃（塩酸塩として） ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−オクチル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.２０８〜２１０℃（塩酸塩として）
【００１９】７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン（英国特許第１５３３２３５
号）から以下の化合物を同様に合成した： ７−フルオロ−2,10−ジメチル−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕
ベンゾジアゼピン m.p.１４５〜１４７℃ 10−エチル−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１２８〜１３０℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−プロピル−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.６７〜７０℃ 10−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−メチル
−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエ
ノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.５０〜
５２℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−（２−プロペニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１０８〜
１１１℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−（２−プロピニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.５０〜５
５℃ 10−ベンジル−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.６５〜６７℃
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン（英国特許第１５３３２３５
号）から以下の化合物を同様に合成した： ７−フルオロ−2,10−ジメチル−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕
ベンゾジアゼピン m.p.１４５〜１４７℃ 10−エチル−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１２８〜１３０℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−プロピル−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.６７〜７０℃ 10−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−メチル
−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエ
ノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.５０〜
５２℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−（２−プロペニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１０８〜
１１１℃ ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−10−（２−プロピニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.５０〜５
５℃ 10−ベンジル−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−
ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.６５〜６７℃
【００２０】実施例２ ２−メチル−10−（１−メチルエチル）−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２−メチル−
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン（3.１２ｇ）溶
液に、水素化ナトリウム（0.６３ｇ，５０％分散物）を
添加した。反応混合物を室温で３０分間、次いで、６０
〜７０℃で３０分間攪拌した。反応液を４０℃に冷却
し、臭化イソプロピル（1.１３ml）を添加して１時間放
置した。水を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出し、水
で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。２％メタノール
／ジクロロメタン及びフラッシュシリカを使用したクロ
マトグラフィーで表題の化合物を得た。m.p.１２０〜１
２１℃。同じ出発物質から以下の化合物を同様に合成し
た： ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−プロピル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.１２２〜１２３℃ 10−シクロプロピルメチル−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１０５〜１０６℃ 本発明の活性化合物を使用して以下の製剤を調製した。
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２−メチル−
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ
〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベンゾジアゼピン（3.１２ｇ）溶
液に、水素化ナトリウム（0.６３ｇ，５０％分散物）を
添加した。反応混合物を室温で３０分間、次いで、６０
〜７０℃で３０分間攪拌した。反応液を４０℃に冷却
し、臭化イソプロピル（1.１３ml）を添加して１時間放
置した。水を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出し、水
で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。２％メタノール
／ジクロロメタン及びフラッシュシリカを使用したクロ
マトグラフィーで表題の化合物を得た。m.p.１２０〜１
２１℃。同じ出発物質から以下の化合物を同様に合成し
た： ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
10−プロピル−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕〔1,５〕ベン
ゾジアゼピン m.p.１２２〜１２３℃ 10−シクロプロピルメチル−２−メチル−４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−10Ｈ−チエノ〔2,３−ｂ〕
〔1,５〕ベンゾジアゼピン m.p.１０５〜１０６℃ 本発明の活性化合物を使用して以下の製剤を調製した。
【００２１】実施例３ 活性物質を適当な希釈剤、滑剤、崩壊剤及び結合剤と顆
粒化し、圧縮することによって錠剤を調製した。 本発明の化合物 5.０mg ステアリン酸マグネシウム 0.９mg 微晶質セルロース ７5.０mg ポビドン １5.０mg スターチ，直接圧縮可能 ２０4.１mg実施例４ 活性物質の水性注射液を、使用前にふさわしい無菌希釈
剤中で溶液（総容量１０ml）に戻す凍結乾燥充填物とし
て調製した。 本発明の化合物 ２0.０mg マンニトール ２0.０mg ｐＨを５〜5.５に調節するため の１規定塩酸または１規定水酸 化ナトリウム
粒化し、圧縮することによって錠剤を調製した。 本発明の化合物 5.０mg ステアリン酸マグネシウム 0.９mg 微晶質セルロース ７5.０mg ポビドン １5.０mg スターチ，直接圧縮可能 ２０4.１mg実施例４ 活性物質の水性注射液を、使用前にふさわしい無菌希釈
剤中で溶液（総容量１０ml）に戻す凍結乾燥充填物とし
て調製した。 本発明の化合物 ２0.０mg マンニトール ２0.０mg ｐＨを５〜5.５に調節するため の１規定塩酸または１規定水酸 化ナトリウム
【００２２】実施例５ 筋肉内注射用の徐放性注射剤を、油性ビヒクル中で微粉
化した活性物質の無菌懸濁液から形成した。 本発明の化合物 ６5.０mg ステアリン酸アルミニウム 0.０４mg ごま油 ２ml実施例６ 活性物質をスターチ及びシリコンスターチとブレンド
し、硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって製
剤を調製した。 ２９０mgカプセル当たり 本発明の化合物 2.５mg 0.９６％シリコン２２０を有する粉末状スターチ ２１7.５mg 粉末状スターチ ７0.０mg
化した活性物質の無菌懸濁液から形成した。 本発明の化合物 ６5.０mg ステアリン酸アルミニウム 0.０４mg ごま油 ２ml実施例６ 活性物質をスターチ及びシリコンスターチとブレンド
し、硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって製
剤を調製した。 ２９０mgカプセル当たり 本発明の化合物 2.５mg 0.９６％シリコン２２０を有する粉末状スターチ ２１7.５mg 粉末状スターチ ７0.０mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＲ 9360−4Ｃ ＡＥＮ 9360−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 495/04 243:00 7167−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 テランス マイケル ホッテン イギリス ハムプシャー ジーユー14 ８ ピーエル ファーンボロー コーヴ ウェ スト ヒース ロード 134 (72)発明者 ディヴィッド エドワード タッパー イギリス バークシャー アールジー６ ３エイティー リーディング ローワー アーリー ミルデンホール クローズ ８
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素またはハロゲンを表し、Ｒ2 はＣ
1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、
１〜３のＣ1-4 アルキル基によって置換されていてもよ
いＣ3-6 シクロアルキル、シクロアルキル基が１〜３の
Ｃ1-4 アルキル基によって置換されていてもよいＣ3-6
シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、または置換されてい
てもよいフェニル−Ｃ1-4 アルキル基を表わす。）の化
合物またはその塩。 - 【請求項２】 Ｒ2 がＣ1-4 アルキル、Ｃ2-4 アルケニ
ル、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ3-6 シクロアルキル−Ｃ1-4
アルキル、または置換されていてもよいフェニル−Ｃ
1-4 アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 がＣ3-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ルまたはＣ3-10アルキニルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が水素である請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2 がＣ3-8 アルキル基である請求項４
記載の化合物。 - 【請求項６】 薬学的に許容できる希釈剤またはキャリ
アーとともに、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物またはその薬学的に許容できる塩を含む中枢神経作
用薬組成物。 - 【請求項７】 式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素またはハロゲンを表す。）の化合物
のアニオンをアルキル化する工程を含む請求項１記載の
化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211379A GB9211379D0 (en) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | Pharmaceutical compounds |
| GB9309025:6 | 1993-04-30 | ||
| GB9211379:4 | 1993-04-30 | ||
| GB939309025A GB9309025D0 (en) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687862A true JPH0687862A (ja) | 1994-03-29 |
| JP3219541B2 JP3219541B2 (ja) | 2001-10-15 |
Family
ID=26300951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12642993A Expired - Fee Related JP3219541B2 (ja) | 1992-05-29 | 1993-05-28 | チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0582368B1 (ja) |
| JP (1) | JP3219541B2 (ja) |
| CN (1) | CN1043994C (ja) |
| AT (1) | ATE198891T1 (ja) |
| AU (1) | AU668159B2 (ja) |
| CA (1) | CA2097016A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ282783B6 (ja) |
| DE (1) | DE69329887T2 (ja) |
| DK (1) | DK0582368T3 (ja) |
| ES (1) | ES2153373T3 (ja) |
| FI (1) | FI101538B (ja) |
| GR (1) | GR3035587T3 (ja) |
| HU (1) | HU218278B (ja) |
| IL (1) | IL105827A (ja) |
| MX (1) | MX9303124A (ja) |
| MY (1) | MY109943A (ja) |
| NO (1) | NO305125B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ247703A (ja) |
| PT (1) | PT582368E (ja) |
| RU (1) | RU2125574C1 (ja) |
| TW (1) | TW268005B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11502848A (ja) * | 1995-03-24 | 1999-03-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 経口２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
| JP2000507945A (ja) * | 1996-03-25 | 2000-06-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛みを処置する方法 |
| JP2001501207A (ja) * | 1996-09-24 | 2001-01-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | コーティングされた粒子製剤 |
| JP2001508759A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-07-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 片頭痛の処置法 |
| JP2001517202A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-10-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛み処置方法 |
| JP2015532645A (ja) * | 2012-08-21 | 2015-11-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オランザピン（Ｏｌａｎｚｉｐｉｎｅ）のハプテン |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| AU720366B2 (en) | 1996-09-23 | 2000-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine dihydrate D |
| US20140057303A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof |
| EP3556759B1 (en) | 2012-08-21 | 2023-11-29 | Janssen Pharmaceutica NV | Haptens of paliperidone |
| WO2014031665A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to quetiapine haptens and use thereof |
| JP6374387B2 (ja) | 2012-08-21 | 2018-08-15 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用 |
| CA2882615C (en) | 2012-08-21 | 2019-07-09 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to quetiapine and use thereof |
| CN104755479B (zh) | 2012-08-21 | 2016-11-09 | 詹森药业有限公司 | 利培酮和帕潘立酮的半抗原 |
| JP2015529199A (ja) | 2012-08-21 | 2015-10-05 | オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド | パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用 |
| JP6131415B2 (ja) | 2012-08-21 | 2017-05-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | イムノアッセイに使用するためのクエチアピンのハプテン |
| CN104736567B (zh) | 2012-08-21 | 2019-09-03 | 詹森药业有限公司 | 阿立哌唑半抗原的抗体及其用途 |
| PT2888234T (pt) | 2012-08-21 | 2018-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Haptenos de aripiprazol e seu uso em imunoensaios |
| CA2882490A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to paliperidone and use thereof |
| TR201816416T4 (tr) | 2012-08-21 | 2018-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Risperidona yönelik antikorlar ve bunların kullanımı. |
| ES2762105T3 (es) | 2012-08-21 | 2020-05-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos para aripiprazol y uso de los mismos |
| CN104755928B (zh) | 2012-08-21 | 2017-05-10 | 詹森药业有限公司 | 奥氮平的抗体及其用途 |
| WO2017106508A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to quetiapine and use thereof |
| CA3008809A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to risperidone and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| FI762646A (ja) * | 1975-09-24 | 1977-03-25 | Sandoz Ag | |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1993
- 1993-05-26 NZ NZ247703A patent/NZ247703A/en unknown
- 1993-05-26 CA CA002097016A patent/CA2097016A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 PT PT93304102T patent/PT582368E/pt unknown
- 1993-05-26 AT AT93304102T patent/ATE198891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 TW TW082104161A patent/TW268005B/zh active
- 1993-05-26 ES ES93304102T patent/ES2153373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 AU AU39807/93A patent/AU668159B2/en not_active Ceased
- 1993-05-26 DK DK93304102T patent/DK0582368T3/da active
- 1993-05-26 DE DE69329887T patent/DE69329887T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 NO NO931917A patent/NO305125B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 EP EP93304102A patent/EP0582368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 MX MX9303124A patent/MX9303124A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 FI FI932445A patent/FI101538B/fi active
- 1993-05-28 CN CN93108212A patent/CN1043994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 MY MYPI93001036A patent/MY109943A/en unknown
- 1993-05-28 IL IL10582793A patent/IL105827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 RU RU93005057A patent/RU2125574C1/ru active
- 1993-05-28 JP JP12642993A patent/JP3219541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 CZ CZ931024A patent/CZ282783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 HU HU9301579A patent/HU218278B/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-15 GR GR20010400431T patent/GR3035587T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11502848A (ja) * | 1995-03-24 | 1999-03-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 経口２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
| JP2000507945A (ja) * | 1996-03-25 | 2000-06-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛みを処置する方法 |
| JP2001508759A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-07-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 片頭痛の処置法 |
| JP2001517202A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-10-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛み処置方法 |
| JP2001501207A (ja) * | 1996-09-24 | 2001-01-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | コーティングされた粒子製剤 |
| JP2015532645A (ja) * | 2012-08-21 | 2015-11-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オランザピン（Ｏｌａｎｚｉｐｉｎｅ）のハプテン |
| JP2017222671A (ja) * | 2012-08-21 | 2017-12-21 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オランザピン（Ｏｌａｎｚｉｐｉｎｅ）のハプテン |
| JP2019034955A (ja) * | 2012-08-21 | 2019-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オランザピン（Ｏｌａｎｚｉｐｉｎｅ）のハプテン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT66180A (en) | 1994-09-28 |
| NO305125B1 (no) | 1999-04-06 |
| NZ247703A (en) | 1995-07-26 |
| NO931917L (no) | 1993-11-30 |
| RU2125574C1 (ru) | 1999-01-27 |
| DE69329887D1 (de) | 2001-03-01 |
| GR3035587T3 (en) | 2001-06-29 |
| FI932445A (fi) | 1993-11-30 |
| AU668159B2 (en) | 1996-04-26 |
| HU218278B (en) | 2000-07-28 |
| FI101538B1 (fi) | 1998-07-15 |
| CN1043994C (zh) | 1999-07-07 |
| EP0582368A1 (en) | 1994-02-09 |
| IL105827A (en) | 1997-02-18 |
| IL105827A0 (en) | 1993-09-22 |
| PT582368E (pt) | 2001-05-31 |
| NO931917D0 (no) | 1993-05-26 |
| CZ282783B6 (cs) | 1997-10-15 |
| HU9301579D0 (en) | 1993-09-28 |
| CZ102493A3 (en) | 1993-12-15 |
| FI101538B (fi) | 1998-07-15 |
| MY109943A (en) | 1997-10-31 |
| DE69329887T2 (de) | 2001-05-23 |
| EP0582368B1 (en) | 2001-01-24 |
| MX9303124A (es) | 1993-11-01 |
| TW268005B (ja) | 1996-01-11 |
| ES2153373T3 (es) | 2001-03-01 |
| FI932445A0 (fi) | 1993-05-28 |
| ATE198891T1 (de) | 2001-02-15 |
| AU3980793A (en) | 1993-12-02 |
| JP3219541B2 (ja) | 2001-10-15 |
| CN1085903A (zh) | 1994-04-27 |
| DK0582368T3 (da) | 2001-02-05 |
| CA2097016A1 (en) | 1993-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0687862A (ja) | チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物 | |
| JP5303590B2 (ja) | 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 | |
| JP2527860B2 (ja) | チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を含有する抗精神病薬組成物 | |
| US20060194871A1 (en) | Heterocyclic mchr1 antagoists | |
| US6034078A (en) | Thienobenzodiazepine compounds | |
| CN105473573A (zh) | 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 | |
| BG63874B1 (bg) | Производни на индол-2,3-дион-3-оксим | |
| AU655672B2 (en) | Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use | |
| EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
| JP2011201777A (ja) | 光学活性なヘテロシクリデン−ｎ−アリールアセトアミド誘導体 | |
| US5198434A (en) | Angiotensin ii antagonizing fused pyridinyloxy containing derivatives | |
| EP1066037B1 (en) | Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists | |
| CN1131868C (zh) | 作为药物的三环△3－哌啶 | |
| EP0394471A1 (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof | |
| CN101228131A (zh) | 新的杂环亚基乙酰胺衍生物 | |
| KR100273622B1 (ko) | 티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 | |
| JPH0733744A (ja) | インダゾール誘導体およびその塩 | |
| JPH06116239A (ja) | ７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類 | |
| US20040063694A1 (en) | Compound useful for the treatment of CNS disorders | |
| US20010046991A1 (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists | |
| JPH0759554B2 (ja) | カテコールカルボキサミド類 | |
| CN1331692A (zh) | 作为α2－拮抗剂的苯并异噁唑和苯基酮 | |
| NL8500370A (nl) | Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| CN1321159A (zh) | 作为α2拮抗剂的苯并噻吩并[3,2－c]吡啶 | |
| JP2000516629A (ja) | 選択的ドーパミンｄ４受容体リガンドとしてのトロポニルピペラジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |