CZ282783B6

CZ282783B6 - Farmaceutické sloučeniny

Info

Publication number: CZ282783B6
Application number: CZ931024A
Authority: CZ
Inventors: John Fairhurst; Terrence Michael Hotten; David Edward Tupper
Original assignee: Lilly Industries Limited
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1997-10-15
Also published as: RU2125574C1; ES2153373T3; FI101538B; GR3035587T3; TW268005B; JP3219541B2; FI932445A0; JPH0687862A; FI101538B1; DK0582368T3; EP0582368A1; NO931917L; HU218278B; DE69329887D1; FI932445A; NO931917D0; CN1085903A; MY109943A; PT582368E; NZ247703A

Abstract

Farmaceutické sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.znamená vodík nebo halogen a R.sup.2 .n.znamená alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl mající 2 až 10 atomů uhlíku, alkinyl mající 2 až 10 atomů uhlíku cykloalkyl mající 3 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami mající 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylková skupina mající 3 až 6 atomů uhlíku je případně substituována jednou až třemi alkylovými skupinami mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sustituovaný fenyl-alkyl jehož alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku; a soli těchto sloučenin.ŕ

Description

Thienobenzodiazepinové deriváty, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Tento vynález se zabývá novými organickými sloučeninami a jejich využitím jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Některé thienobenzodiazepinové sloučeniny používané při léčení poruch centrálního nervového systému jsou popsány v britském patentu 1 533 235 a ve vydání evropských patentů 0 454 436.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález uvádí sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde R^l znamená vodík nebo halogen a R² znamená alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl mající 2 až 10 atomů uhlíku, alkinyl mající 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami majícími 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina mající 3 až 6 atomů uhlíku je případně substituována jednou až třemi alkylovými skupinami majícími 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituovaný fenyl-alkyl jehož alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku; a soli těchto sloučenin.

Tyto sloučeniny vykazují podle orientačních testů účinky na centrální nervový systém a výsledky testů naznačují jejich použitelnost při léčení řady poruch centrálního nervového systému.

Pokud ve výše uvedeném vzorci I je R¹ halogen, je výhodný fluoro- nebo chloro- substituent. Atom halogenu je výhodně navázán v poloze 7.

Pokud je R² alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, je tvořen přímým nebo rozvětveným řetězcem; jako příklad lze uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl a oktyl. Alkenylové skupiny mající 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují například vinyl, prop-2-enyl, but-3-enyl, pent—4enyl a okt-7-enyl. Alkinylové skupiny mající 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují například prop-2inyl, but-3-inyl, pent-4-inyl a okt-7-inyl. V cykloalkyl-alkylové skupině, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku, je cykloalkylová skupina mající 3 až 6 atomů uhlíků navázána na tento alkyl a tvoří ji například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Vhodným příkladem cykloalkyl-alkylové skupiny je cyklopropylmethyl. Cykloalkylová skupina mající 3 až

- 1 CZ 282783 B6 atomů uhlíku může být substituována jednou až třemi alkylovými skupinami majícími 1 až atomy uhlíku, například methylem. Případně přítomná fenylová skupina je tvořena fenylem nebo fenylem substituovaným jedním nebo více substituenty. Výhodné jsou jeden až tři substituenty ze skupiny alkylů majících 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ze skupiny 5 alkoxylů majících 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyl nebo ethoxyl, hydroxyl, nitroskupina, kyanoskupina, halogen zvláště chlor nebo fluor, trihalogenmethyl zvláště trifluormethyl, karboxyl nebo alkoxykarbonyl, jehož alkoxyskupina má 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodným příkladem takto substituované fenylové skupiny je benzyl.

Zvláštní skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R¹ je vodík nebo halogen a R²znamená alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl mající 2 až 4 atomy uhlíku, alkinyl mající 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina 3 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný fenyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku.

Další výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R¹ je vodík nebo halogen a R² znamená alkyl mající 3 až 10 atomů uhlíku, alkenyl mající 3 až 10 atomů uhlíku, alkinyl mající 3 až 10 atomů uhlíku. R¹ je výhodně vodík a R² je výhodně alkyl mající 3 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 3 až 8 atomů uhlíku (nejvýhodněji 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propyl a 20 isopropyl).

Je zřejmé, že sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit ve formě solí a tyto soli jsou ve vynálezu zahrnuty. Jedná se o soli některých známých adičních kyselin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli anorganických kyselin, například kyseliny 25 chlorovodíkové, bromovodíkové, dusičné, sírové nebo fosforečné; organických karboxylových kyselin například kyseliny glykolové, maleinové, hydroxymaleinové, fumarové, jablečné, vinné, citrónové, salicylové, o-acetoxybenzoové; nebo organických sulfonových kyselin například kyseliny 2-hydroxyethansulfonové, p-toluensulfonové, naftalen-2-sulfonové.

Pokud fenylová skupina substituentu R² nese kyselou funkční skupinu, lze připravit zásadité soli například s hydroxidem amonným nebo s hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhličitany, soli odvozené od alifatických a aromatických aminů, alifatických diaminů a hydroxyalkylaminů. Zvláště vhodné zásady pro přípravu uvedených solí jsou hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid lithný, hydroxid 35 vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin. Nej výhodnější jsou draselné, sodné a lithné soli.

Vedle farmaceuticky přijatelných solí vynález zahrnuje ještě jiné soli. Slouží jako intermediáty v krocích purifíkace nebo přípravy farmaceuticky přijatelných solí, nebo jsou užitečné pro 40 identifikaci, charakterisaci nebo purifikaci.

Tento vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje alkylaci aniontu (v poloze 10) sloučeniny obecného vzorce II:

< II)

-2CZ 282783 Β6

Reakci lze provést dobře známým postupem za využití obecných alkylačních činidel obecného vzorce R²X, kde X je odštěpující se skupina, například halogen (zvláště chlor nebo brom) nebo alkylsulfonát, mající 1 až 4 atomy uhlíku, a vhodné zásady například n-butyllithia nebo hydridu sodného. Vhodná reakční teplota je -70 až +80 °C a jako organické rozpouštědlo lze použít například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid.

AlkylaČní činidla obecného vzorce R²X jsou dobře známa a sloučeniny obecného vzorce II lze připravit podle postupů uvedených v britském patentu 1 533 235 a ve vydání evropských patentů 0 454 436.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují účinek na centrální nervový systém. Tento účinek naznačují výsledky modelových pokusů vycházejících z všeobecně zavedených postupů. Například sloučeniny vykazují aktivitu v in vitro vazebných testech zaměřených na stanovení stupně vazby na neuronové receptory. Sloučeniny jsou aktivní na D-l receptor dopaminu, jak naznačuje IC₅o při méně než 1 μΜ ³H-SCH23390 ve vazebném testu (Billard, W. a kol., Life Sciences 35, 1885 (1984)). Sloučeniny též vykazují antimuskarinovouanticholinergní aktivitu.

Sloučeniny dále působí na receptory serotoninu. Například sloučeniny, v nichž R¹ znamená vodík a R² znamená alkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku (zvláště 3 až 4 atomy uhlíku, například alkyly propyl a isopropyl) vykazují vysokou aktivitu na receptory 5-HT₃, jak bylo naměřeno v testu popsaném Wongem D.T. a kol. v European Joumal of Pharmacology 166 (1986) 107-110. Také vykazují určitý stupeň selektivity pro tyto receptory před receptory 5-HTi a 5-HT2.

Tyto sloučeniny jsou rovněž aktivní v standartních testech in vivo při zjišťování antipsychotické aktivity. Působí proti šplhavému chování (climbing behaviour) myší indukovanému apomorfmem (Moore N.A. a kol. v Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988). Dále tlumí vyhýbavou odpověď (avoidance response) u krys.

Zmiňované testy naznačují, že tyto sloučeniny jsou potenciálními neuroleptiky s relaxantními, anxiolytickými nebo anti-emetickými vlastnostmi a mohou být užitečné při léčení psychotických poruch jako je schizofrenie, schizofreniformní onemocnění a akutní mánie. V nižších dávkách je lze použít pro léčení lehčích úzkostných stavů. Dále sloučeniny, které vykazují vysokou míru aktivity na receptory 5-HT₃, lze použít při léčení deprese, poruchy paměti jako je abnormální ztráta paměti, migrény, bolesti a drogové závislosti, například nadužívání alkoholu, morfinu, nikotinu a haloperidolu. Též jsou potenciálními léčivy pro úzkostné stavy, jako je výrazná úzkost (major axiety) a panická porucha (panic disorder).

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou efektivní v širokém rozmezí dávkování, aktuální podávané dávky jsou závislé na podmínkách léčby. Například při léčení dospělých osob je vhodná denní dávka 0,05 až 30 mg, výhodněji 0,1 až 20 mg. Obvykle postačuje jedna dávka denně, lze však podávat i rozdělené dávky. Pro léčení psychotických poruch lze doporučit denní dávky 2 až 15 mg, výhodněji 2,5 až 10 mg, zatímco při stavech lehčí úzkosti postačují nižší dávky 0,1 až 5 mg, výhodněji 0,05 až 1 mg denně. Při hledání vhodného léčebného postupu pro pacienty trpící psychotickými poruchami je vhodné začínat s denními dávkami 2 až 15 mg a jakmile se nemoc dostane pod kontrolu dávky snížit na nejnižší možnou úroveň 0,5 až 1 mg denně.

Sloučeniny předkládaného vynálezu lze podávat orálně nebo ve formě injekcí a pro tyto účely jsou připravovány příslušné formy farmaceutických přípravků.

Vynález zahrnuje farmaceutické přípravky, které obsahují jako hlavní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, a farmaceuticky přijatelný

-3 CZ 282783 B6 nosič. Pro tvorbu přípravků dle předkládaného vynálezu lze použít obvyklé postupy příprav farmaceutických přípravků. Například aktivní složku lze zředit nebo smíchat s nosičem, případně ji do nosiče uzavřít jako do tobolky, papírového nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo může být pevný, polopevný nebo kapalný a sloužit rovněž jako přenašeč (vehicle), excipient nebo prostředí pro aktivní složku. Aktivní složka může být adsorbována na granulovaném pevném obalu, například v tobolce. Vhodnými nosiči jsou například laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbit, mannit, škrob, akáciová klovatina, fosforečnan vápenatý, alginát, tragant, želatina, syrup, methylcelulosa, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, magnesium stearát nebo minerální olej. Přípravky předkládaného vynálezu lze upravit v takové formě, aby aktivní složku uvolňovaly rychle, postupně nebo se zdržením po podání pacientovi.

Přípravky lze v závislosti na způsobu podávání připravit ve formě tablet, tobolek, injekčních roztoků na parenterální použití, suspense nebo elixírů na orální podávání, nebo jako čípky. Výhodná je taková forma přípravku, která obsahuje jednu dávku obsahující obvykle 0,5 až 20 mg, výhodněji 0,5 až 10 mg aktivní složky.

Dle předkládaného vynálezu je vhodnou formou přípravku tobolka nebo tableta obsahující 0,1 až 20 mg nebo 0,1 až 10 mg aktivní složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Další vhodnou formou je injekce, kde jedna dávka obsahuje 0,1 až 20 mg nebo 0,1 až 10 mg aktivní složky společně s farmaceuticky přijatelnou ředící kapalinou. Vhodný typ injekční formy přípravku určený pro intra-muskulámí aplikaci, postupně uvolňuje aktivní složku a jednotlivé dávky obsahují do 100 mg aktivní složky.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklad 1

2,10-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin

Roztok 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (3,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (destilovaného z natrium/benzofenonu) byl za míchání ochlazen na teplotu -70 °C. Poté bylo přidáno 1,16 g tetramethylethylen-diaminu, n-butyllithium (6,25 ml, 1,6M roztok) a teplota byla udržována do -60 °C. Temně červený roztok byl míchán 15 minut a poté byl přidán methyljodid (1,42 g). Teplota reakce postupně vystoupila na laboratorní hodnotu a během této doby zmizelo červené zabarvení. Směs byla zředěna vodou a produkt extrahován do ethylacetátu. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Produkt byl přečištěn chromatografií na Florisilu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a překrystalizován z acetonitrilu za vzniku žádané sloučeniny o b.t. 126 - 128 °C.

Podobným postupem ze stejné výchozí látky byly připraveny:

10—Ethyl—2—-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t.

125 - 127°C

2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-(prop-2-enyl)-10H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin t.t. 110 - 112 °C

2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-(prop-2-inyl)-10H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin t.t. 155 - 156 °C

-4CZ 282783 B6

10-Benzyl-2-methy 1^4-( 4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t.

188 - 190 °C (jako hydrochlorid)

10-Butyl-2-methyM-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t. 235 - 237 °C (jako hydrochlorid)

2-Methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-(2-methyl-propyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t. 238 - 240 °C (jako hydrochlorid)

2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-pentyl-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t.

210 - 212 °C (jako hydrochlorid)

2-MethyW-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-oktyl-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t.

208 - 210 °C (jako hydrochlorid)

Podobným postupem z výchozího 7-fluoro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (britský patent 1 433 235) byly připraveny:

7-Fluoro-2,10-dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t. 145 - 147 °C

10-Ethyl-7-fluoro-2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin t.t. 128 - 130 °C

7-Fluoro-2-methyM—(4-methyl-l-piperazinyl)-10-propyl-I0H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin t.t. 67 - 70 °C

10-Cyklopropylmethyl-7-fluoro-2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin t.t. 50 - 52 °C

7-Fluoro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-(prop-2-enyl)-10H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin t.t. 108 - 111 °C

7-Fluoro-2-methyl^L-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-(prop-2-inyl)-10H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin t.t. 50 - 55 °C

10-Benzyl-7-fluoro-2-methyM—(4-methyl-l-piperazinyl)-lOH-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t. 65 - 67 °C

Příklad 2

2-Methyl-10-(l-methylethyl)-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

K roztoku 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (3,12 g) v suchém dimethylformamidu (50 ml) byl přidán hydrid sodný (0,63 g, 50% disperse). Reakční směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě, poté 30 minut při teplotě 60 - 70 °C. Pak byla reakční směs ochlazena na 40 °C a po přidání isopropylbromidu (1,13 ml) ponechána 1 hodinu stát. Poté byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena a odpařena za sníženého tlaku. Produkt byl přečištěn chromatografn čerstvém silikagelu v eluční soustavě 2 % methanol/dichlormethan za vzniku žádané sloučeni.^ ob.t. 120-121 °C.

-5CZ 282783 B6

Podobným postupem ze stejné výchozí látky byly připraveny:

2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10-propyl-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin t.t.

122 - 123 °C

10-Cyklopropylmethyl-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepint.t. 105 - 106 °C

Následující formy přípravků jsou vytvořeny za použití aktivních složek dle předkládaného vynálezu.

Příklad 3

Formu tablety lze připravit granulováním aktivní složky s vhodným ředidlem, zvlhčovadlem, mísidlem a pojidlem, a následujícím stlačením.

aktivní složka dle vynálezu 5,0mg magnesium stearát 0,9mg mikrokrystalická celulóza 75,0mg povidon 15,0mg škrob, přímo stlačitelný 204,1mg

Příklad 4

Vodný injekční roztok aktivní složky lze připravit jako lyofilizovanou zátku zředitelnou před použitím vhodným sterilním ředidlem (na celkový objem 10 ml).

aktivní složka dle vynálezu 20,0 mg mannit 20,0 mg

N chlorovodíková kyselina a/nebo N hydroxid sodný na upravení pH na 5,0 - 5,5.

Příklad 5

Injekční roztok s řízeným uvolňováním aktivní složky pro intramuskulámí aplikaci je tvořen sterilní suspensí velmi jemně rozmělněné aktivní složky v olejovitém přenašeči.

aktivní složka dle vynálezu 65,0 mg aluminium stearát 0,04 mg sezamový olej 2,0 ml

Příklad 6

Formu přípravku lze vytvořit smíšením aktivní složky se škrobem a silikonovým škrobem a plněním do tvrdých želatinových tobolek.

na 290 mg tobolku aktivní složka dle vynálezu 2,5 mg tekutý škrob s 0,96 % silikonu 220 217,5 mg tekutý škrob 70,0 mg

Claims

kde R¹ znamená vodík nebo halogen a R² znamená alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl mající 2 až 10 atomů uhlíku, alkinyl mající 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami majícími 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina mající 3 až 6 atomů uhlíku je případně substituována jednou až třemi alkylovými skupinami majícími 1 až 4 atomy uhlíku, nebo případně stejně jako cykloalkyl substituovaný fenyl - alkyl jehož alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku; a soli těchto sloučenin.
2. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl mající 2 až 4 atomy uhlíku, alkinyl mající 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina 3 až 6 atomů uhlíku, nebo případně jako v nároku 1 substituovaný fenyl-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená alkyl mající 3 až 10 atomů uhlíku, alkenyl mající 3 až 10 atomů uhlíku, alkinyl mající 3 až 10 atomů uhlíku.
4. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a 3, kde R¹ je vodík.
5. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde R^l je vodík.
6. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, kde R² je alkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku.
7. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jej' farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo pro léčení poruch centrálního nervového systému.
8. Thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo pro léčení poruch centrálního ner/ í systému.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 2 a 5, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
10. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje thienobenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1, 3, 4 a 6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
11. Způsob přípravy thienobenzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se anion sloučeniny obecného vzorce II

H (II) kde R¹ je definováno jako v nároku 1, podrobí alkylaci.
12. Způsob přípravy thienobenzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že se anion sloučeniny obecného vzorce II kde R¹ je definováno jako v nároku 1, podrobí alkylaci.