KR100273622B1

KR100273622B1 - 티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형

Info

Publication number: KR100273622B1
Application number: KR1019930009278A
Authority: KR
Inventors: 존페어허스트; 테렌스마이클호튼; 데이비드에드워드튜퍼
Original assignee: 티.알. 크라우더; 릴리 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 2000-12-15
Also published as: GB9211379D0; KR940005632A

Abstract

일반식(I)의 약제학적 화합물 또는 이의 염이 기술되어 있다.

상기식에서,R¹은 수소 또는 할로이고, R²는 C_1-10알킬, c_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 1 내지 3개의 C_1-4알킬 그룹으로 임의 치환된 C_3-6사이클로알킬, 사이클로알킬 그룹이 1 내지 3개의 C_1-4알킬 그룹으로 임의 치환된 C_3-6사이클로알킬-C_1-4알킬 또는 임의 치환된 페닐-C_1-4알킬이다.

Description

티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형

본 발명은 유기 화합물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.

중추 신경계 질환 치료에 유용한 특정 티에노벤조디아제핀 화합물이 영국 특허 제1 533 235호 및 유럽 특허 공개 공보 제0 454 436호에 기술되어 있다.

본 발명은 하기 일반식의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 할로이고, R²는 C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 1 내지 3개의 C_1-4알킬 그룹으로 임의 치환된 C_3-6사이클로알킬, 사이클로알킬 그룹이 1 내지 3개의 C_1-4알킬 그룹으로 임의 치환된 C_3-6사이클로알킬-C_1-4알킬, 또는 임의 치환된 페닐-C_1-4알킬이다.

이들 화합물은 중추 신경계에 대한 활성을 시험하기 위한 실험적 스크린(experimental screen)에서 활성이며, 이러한 결과는 광범위한 중추 신경계 질환 치료에 이들 화합물이 유용함을 나타낸다.

상기 일반식에 있어서, R¹은 할로일 수 있고, 할로 치환체는 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다. 할로 원자는 바람직하게는 7-위치에 결합한다.

R²가 C_1-10알킬인 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 옥틸이다. C_2-10알케닐 그룹은, 예를 들어 비닐, 프로프-2-에틸, 부트-3-에닐, 펜트-4-에틸 및 옥트-7-에닐을 포함한다. C_2-10알키닐 그룹은, 예를 들어 프로프-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-4-이닐 및 옥트-7-이닐을 포함한다. C_3-6사이클로알킬-C_1-4알킬 그룹은 C_1-4알킬과 결합된 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이며, 바람직하게는 사이클로프로필메틸이다. C_3-6사이클로알킬 그룹은 1 내지 3개의 C_1-4알킬 치환체, 특히 메틸로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 페닐 그룹은 페닐 또는 C_1-4알킬, 특히 메틸, C_1-4알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로, 특히 클로로 또는 플루오로, 트리할로메틸, 특히 트리플루오로메틸, 카복시 및 C_1-4알콕시-카보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다. 페닐-C_1-4알킬의 바람직한 예는 벤질이다.

일반식(I)에 따르는 특정 그룹의 화합물은, R¹이 수소 또는 할로이고, R²가 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬-C_1-4알킬 또는 임의 치환된 페닐-C_1-4알킬인 화합물이다.

또 다른 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R¹이 수소 또는 할로이고, R²가 C_3-10알킬, C_3-10알케닐 또는 C_3-10알키닐인 화합물이다. 바람직하게는 R¹이 수소이고, R²가 C_3-10알킬, 특히 C_3-8알킬(보다 특정하게는 C₃또는 C₄알킬, 특히 프로필 및 이소프로필)인 화합물이다.

본 발명의 화합물의 염이 제조될 수 있고 이러한 염 또한 본 발명에 포함된다. 이들은 익히 공지된 산 부가염 중의 하나일 수 있다. 바람직하게는 적합한 산과의 약제학적으로 허용되는 무독성 부가염, 즉 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산)과의 염, 또는 유기산(예: 유기 카복실산, 예를 들면 글리콜산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, o-아세톡시벤조산, 또는 유기 설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔-p-설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산)과의 염이다.

R²치환체 상의 페닐 핵이 산 작용을 갖는 경우, 염기 염은 예를 들면 수산화암모늄 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염으로부터 유도됨은 물론 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민 및 하이드록시 알킬아민으로부터 유도될 수 있다. 이러한 염 제조에 있어 특히 유용한 염기에는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 사이클로헥실아민 및 에탄올아민이 포함된다. 칼륨 염, 나트륨 염 및 리튬 염 형태가 바람직하다.

약제학적으로 허용되는 염 이외에, 기타염이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물 정제에 있어 또는 다른 화합물(예: 약제학적으로 허용되는 염)의 제조에 있어 중간체로서 작용할 수 있거나, 확인, 특성화 또는 정제에 있어 유용하다.

본 발명은 또한 일반식(II)의 화합물의 음이온(10번 위치)을 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.

상기 방법은 일반식 R²X의 통상의 알킬화제(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면 할로, 특히 클로로 또는 브로모 또는 C_1-4알킬설포네이트) 및 적합한 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)을 사용하여 널리 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게 반응 온도는 -70℃ 내지 +80℃이고 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드)를 사용한다.

일반식 R²X의 알킬화제는 익히 공지되어 있으며, 일반식(II)의 화합물은 영국 특허 제1 533 235호 및 유럽 특허 공개 공보 제0 454 436호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 중추 신경계 활성을 지닌다. 활성은 널리 확립된 방법을 사용하는 모델에 의해 나타난다. 예를 들면, 상기 화합물은 뉴우런 수용체에 대한 결합 정도를 측정하도록 고안된 시험관내 결합 검정에서 활성을 나타낸다. 상기 화합물은³H-SCH23390[참조;Billard, W. et al. Life Sciences 35 1885 (1984)] 결합 검정에서 1μM 미만의 IC₅₀값을 나타내는 바와 같이 도파민 D-1 수용체에서 활성이다. 상기 화합물은 또한 항무스카린-항콜린 작용 활성을 갖는다.

또한, 화합물은 세로토닌 수용체에서 활성이다. 예를 들면, 일부 화합물, 즉 R¹이 수소이고 R²가 C_3-8알킬(특히 C₃및 C₄알킬, 특정하게는 프로필 및 이소프로필)인 화합물은 문헌[참조; Wong D.T. et al., European Journal of Pharmacology 166 (1989) 107-110]에 기술된 시험에서 측정되는 바와 같이 5-HT₃수용체상에서 고도의 활성을 나타낸다. 이들은 또한 5-HT₁및 5-HT₂수용체보다 이들 수용체에 대해 상당한 선택성을 갖는다.

상기 화합물은 또한 항정신병성 활성을 표시해주는 표준 생체내 시험에서 활성을 보인다. 이들은 마우스에서 아포모르핀-유도된 기어오름 행동을 길항시킨다[참조; Moore N.A. et al. Psychopharmacology 94(2), 263-266(1988), and 96, 539(1988)]. 상기 화합물은 또한 랫트에서 조건부의 기피 반응을 억제한다.

이러한 시험은 화합물이 이완, 불안완화 또는 항구토 특성을 갖는 잠재적 신경이완제이고 정신분열증, 정신분열유사질환 및 급성 조증과 같은 정신병 질환 치료에 유용함을 나타낸다. 본 화합물을 소량 투여하는 경우 경미한 불안증 상태의 치료에 유용한 것으로 나타난다.

추가로, 5HT₃수용체에서 고도의 활성을 나타내는 바람직한 화합물은 또한 울증, 기억 감퇴(예: 비정상적 기억 상실), 편두통, 통증 및 약물 남용(예: 알콜, 모르핀, 니코틴 및 할로페리돌과 같은 약물의 바람직하지 않은 소비) 치료에 유용한 것으로 나타난다. 이들은 또한 주요 불안증 및 공포 장해와 같은 불안증 장해치료에 있어서도 잠재적으로 사용된다.

본 발명의 화합물은 광범위한 투여량 범위에서도 유효하고, 실제 투여량은 치료할 상태에 의존한다. 예를 들면, 성인 치료시, 1일당 0.05 내지 30mg, 바람직하게는 0.1 내지 20mg의 투여량을 사용할 수 있다. 분할하여 복용량을 투여할 수도 있지만 보통 1일 1회 투여로 충분하다. 정신병 질환 치료의 경우, 1일당 2내지 15mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg이 적합한 반면, 경미한 불안증 상태의 경우보다 적은 투여량, 예를 들면 0.1 내지 5mg, 바람직하게는 0.5 내지 1mg이 보다 적절하다. 정신병 질환을 앓는 환자에 대해 적합한 요법을 선택하는데 있어, 통상 1일 당 2 내지 15mg의 투여량으로 시작하고, 질환이 조절 상태하에 있으면 1일당 0.5 내지 1mg으로 투여량을 감소시킬 필요가 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 주사 투여할 수 있고, 이를 위해 통상 약제학적 조성물 형태로 사용된다.

이에 따라 본 발명은 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물 제조에 있어 약제학적 조성물 제조를 위한 통상의 기술을 사용할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나 캡슐, 사셰, 페이퍼 또는 기타 컨테이너 형태일 수 있는 담체내에 봉입한다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용한다. 활성 성분은 과립 고체 컨테이너(예: 사셰) 상에 흡수될 수 있다. 적합한 담체의 몇몇 예로 락토오조, 덱스트로서, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광유를 들 수 있다. 본 발명의 조성물은, 경우에 따라 환자에게 투여된 후 활성 성분이 급속히 또는 지속적이나 서서히 방출될 수 있도록 제형화 될 수 있다.

투여 방법에 따라, 조성물을 비경구용 정제, 캡슐제, 주사 액제로, 경구용 현탁제 또는 엘릭서제로 또는 좌제로 제형화할 수 있다. 바람직하게, 조성물은 활성 성분 0.1 내지 20mg, 보다 통상적으로 0.5 내지 10mg을 함유하는 단위 투여형으로 제형화한다.

본 발명의 바람직한 제형은 활성 성분 0.1 내지 20mg 또는 0.5 내지 10mg을 이의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 캡슐제 또는 정제이다. 더욱 바람직한 제형은 단위 투여형중에 활성 성분 0.1 내지 20mg 또는 0.5 내지 10mg을 이의 약제학적으로 허용되는 희석제와 함께 포함하는 주사제이다. 또한 바람직한 유형의 주사제는 근육내 주사를 위한 서방형 제형으로서, 이 경우, 단위 투여량은 100mg 이하까지 함유하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 설명된다.

[실시예 1]

2,10-디메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀

무수 테트라하이드로푸란(나트륨/벤조페논으로부터 증류)중의 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(3.1g)유럽 특허공보 (제0 454 436호)의 용액을 교반하고 -70℃로 냉각시킨다. 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서, 테트라메틸에틸렌디아민(1.16g)을 가한 후 n-부틸리튬(6.25ml, 1.6M 용액)을 가한다. 진한 적색 용액을 15분간 교반한 다음 메틸 요오다이드(1.42g)를 가한다. 반응을 실온으로 회복시키는 동안 적색이 탈색된다. 물을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 물로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 증발 건조시킨다. 용출제로서 에틸 아세태이트를 사용하여 플로리실(Florisil) 상에서 크로마토그래피하여 생성물은 정제하고 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 126-128℃).

동일한 출발 물질로부터 유사한 방법에 의해 다음 화합물이 제조된다. 10-에틸-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조티아제핀; 융점: 125-127℃

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-(프로프-2-에닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀; 융점: 110-112℃

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-(프로프-2-이닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀; 융점: 155-156℃

10-벤질-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 188-190℃(하이드로클로라이드 염)

10-부틸-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 235-237℃(하이드로클로라이드 염)

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-(2-메틸-프로필)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 238-240℃(하이드로 클로라이드 염)

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-펜틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 210-212℃(하이드로클로라이드 염)

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-옥틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 208-210℃(하이드로클로라이드 염)

7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조티아제핀(영국 특허 제1 533 235호)으로 부터 유사한 방법에 의해 다음 화합물이 제조된다:

7-플루오로-2,10-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조티아제핀; 융점: 145-147℃

10-에틸-7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1.5]벤조디아제핀; 융점: 128-130℃

7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-프로필-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 67-70℃

10-사이클로프로필메틸-7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 50-52℃

7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-(프로프-2-에닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 108-111℃

7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-(프로프-2-이닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 50-55℃

10-벤질-7-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 65-67℃

[실시예 2]

2-메틸-10-(1-메틸에틸)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀

무수디메틸포름아미드(50㎖)중 2-메틸-4-(메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(3.12g) 용액에 수소화나트륨(0.63g, 50% 분산액)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간, 이후 60 내지 70℃에서 30분간 교반한다. 반응물을 40℃로 냉각시키고, 이소프로필 브로마이드(1.13ml)를 가한 후 1시간 동안 정치시킨다. 물을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하며, 물로 세척하고, 건조시킨후 감압하에 증발시킨다. 2% 메탄올/디클로로메탄 및 섬광 실리카를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(융점: 120-121℃)을 수득한다.

동일한 출발 물질로부터 유사한 방법에 의해 다음 화합물이 제조된다:

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-프로필-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 122-123℃

10-사이클로프로필메틸-2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀; 융점: 105-106℃

하기 제형은 본 발명의 활성 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.

[실시예 3]

정제 제형은 활성 화합물을 적절한 희석제, 윤활제, 붕해제 및 결합제와 함께 입제화하고 압착하여 제조한다.

본 발명의 화합물 5.0mg

마그네슘 스테아레이트 0.9mg

미세결정질 셀룰로오스 75.0mg

포비돈 15.0mg

직접 압착가능 전분 204.1mg

[실시예 4]

활성 화합물의 수성 주사액은 사용 전에 적합한 멸균 희석제 중에서 환원시키기 위한 동결-건조된 플러그(plug)로서 제조한다(전체 용적 10ml).

본 발명의 화합물 20.0mg

만니톨 20.0mg

N 염산 및/또는 N 수산화나트륨으로 pH 5 내지 5.5로 조절

[실시예 5]

근육내 주사를 위한 방출 조절 주사액은 유성 비히클중 미분된 활성 화합물의 멸균 현탁액으로부터 제조한다.

본 발명의 화합물 65.0mg

알루미늄 스테아레이트 0.04mg

참기름 2mg

[실시예 6]

제형은 활성 화합물을 전분 및 실리콘 전분과 함께 혼합하고, 이를 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시켜 제조한다.

캡슐 290mg당

본 발명의 화합물 2.5mg

0.96% 실리콘 220과의 217.5mg

분산성 전분

분산성 전분 70.0mg

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.

상기식에서, R¹은 수소이고, R²는 C_3-5알킬이다.
제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 약제학적 제형.
일반식(II)의 화합물의 음이온을 알킬화시킴을 특징으로 하여, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은 수소이고, R²는 C_3-5알킬이다.