CS227050B2 - Způsob výroby nových benzodiazepinů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobů výroby nových benzodiazepinů.

Byly již zkoumány různé tricyklické sloučeniny s farmaceutickými vlastnostmi, především sloučeniny typu obsahujícího dvě benzenová jádra. Nyní byla nalezena nová sloučenina následujícího obecného vzorce

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových benzodiazepinů obecného vzorce I

R³

I v němž

R¹ a R² značí jednotlivě atom halogenu a R³ a R⁴ značí jednotlivě Ci.4alkyl, anebo jejich adičních solí s kyselinami. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se cyklizuje derivát anilinotriazolu obecného vzorce II

v němž

R¹, R², R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, a získaný produkt se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají vhodné biologické vlastnosti, takže jich lze používat jako léčivých pří227050 pravků, zejména pro léčbu poruch centrálního nervového systému.

Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jak ve formě volné báze, tak ve formě adičních solí s kyselinami. Adiční soli s kyselinami jsou výhodně farmaceuticky vhodné soli, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s organickými kyselinami jako jsou organické karboxylové kyseliny, například s kyselinou glykolovou, maleinovou, hydroxymaleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou nebo mléčnou, nebo organické sulfonové kyseliny, například kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, toluen-p-sulfonová nebo naftalen-2-sulfonová. Mimo farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami patří do rozsahu adičních solí s kyselinami také další soli, například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou, protože mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo při přípravě jiných, například farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo jsou vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění bází.

Při reakci lze sloučeniny obecného vzorce II cyklizovat použitím například chloridu titaničitého jako katalyzátoru a toluenu jako rozpouštědla, výhodně při teplotě od 150 °C do 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce II lze také připravit in sítu bez izolace.

Sloučeniny obecného vzorce I připravené výše uvedeným způsobem mohou být izolovány per se nebo je lze převést na jejich odpovídající adiční soli s kyselinami za použití běžných metod.

Potřebné výchozí látky lze připravit kondenzací triazolového derivátu obecného vzorce ^r9°2^C'V^xNx\

N—R⁴ kde

R⁹ je Cualkyl a R⁴ má shora uvedený význam, s orto-halogennitrobenzenem, jak je uvedeno výše, za tvorby nitroesteru, který lze redukovat na aminoester obecného vzorce

katalyticky, za použití například vodíku a paládia na uhlí, nebo chemicky za použití například chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném roztoku ethanolu nebo polysulfidu amonného.

V konečné fázi lze sloučeniny obecného vzorce II připravit in šitu, bez izolace, reakcí aminoesteru s N-alkylpiperazinem, například zahříváním na teplotu mezi 30 až 120 °C, například na 100 °Ό, ve vhodném rozpouštědle, jako je například anisol, a za použití chloridu titaničitého jako katalyzátoru, nebo běžnými metodami z aminoesteru, načež následuje cyklizace poskytující sloučeniny podle vynálezu.

Triazolové výchozí látky používané ve výše uvedeném postupu jsou bud' látky známé, viz například Chem. Ind. (1970] 92, J. Am. Chem. Soc. (1956) 78 5832; J. Chem. Soc. (C) (1968) 2076; J. Chem. Soc. Perkin 1 (1972) 461; J. Chem. Soc. Perkin 1 (1973) 1634; J. Chem. Soc. (C) (1968) 344; J. Am. Chem. Soc. (1957) 79 490; J. Appl. Chem. (1957) 7 109; J. Chem. Soc. (C) (1969) 152; J. Chem. Soc. (C) (1969) 2379; nebo je lze připravit běžnými způsoby ze známých sloučenin. Orto-halogennitrobenzenové meziprodukty jsou bud obchodně dostupné, nebo je lze jednoduše připravit z obchodně dostupných látek.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu působí na aktivitu centrálního nervového systému. Jejich účinky byly demonstrovány na zvířatech použitím známých postupů. Například při studiu chování myší, bylo pozorováno snížení aktivity v rozmezí dávek od 12,5 do 200 mg/kg p. o. Mimo to, bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou účinné ve spiroperidolovém vazebném testu popsaném P. Seemanem a spol., Nátuře 261, 747 — 749 (1976 J a mají například hodnotu IC50 (koncentrace sloučeniny nutná ke snížení vázaného spiroperidolu na 50 procent) menší než 2 μΜ. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné centrálně působící látky s neuroleptickými, sedativními nebo relaxačními, anxiolytickými nebo antiemetickými vlastnostmi. Tyto jejich vlastnosti ve spojení s výsokým terapeutickým indexem je činí vhodnými při léčbě mírných úzkostných stavů a určitých druhů psychiatrických stavů, jako je schizofrenie a akutní mánie.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém rozsahu dávkování a skutečně podaná látka závisí na takových faktorech, jako je druh použití sloučeniny, stav ošetřovaného jedince a druh a velikost ošetřovaného savce. Nicméně běžně požadované dávky spadají do rozmezí 0,5 až 50 mg/kg denně, například při léčbě dospělých lidí lze užít dávky od 5 do 500 mg denně.

Sloučeniny podle vynálezu lze běžně podávat orálně nebo injekčně a pro tento účel se sloučeniny obvykle upraví do formy farmaceutického přípravku. Takové přípravky se připraví způsobem běžným ve farmaceu227030 tickém oboru a obsahují nejméně jednu účinnou složku.

Při výrobě přípravku obsahujícího účinnou sloučeninu podle vynálezu se obvykle účinné sloučeniny smísí s nosičem nebo zředí nosičem nebo uzavřenou v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může to být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro určenou složku. Příklady vhodných nosičů jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyl- a propylhydroxybenzoát, talek, stearan hořečnatý nebo minerální olej. Přípravky podle vynálezu mohou, je-li to žádoucí, být upraveny tak, aby došlo k rychlému, rovnoměrnému nebo protrahovanému uvolnění účinné složky po podání pacientovi.

Podle způsobu podání mohou být výše uvedené přípravky zpracovány jako tablety, kapsle nebo suspenze pro orální užití a injekční roztoky pro parenterální použití nebo jako čípky. Výhodné přípravky jsou zpracovány na jednotkovou dávkovači formu, kde každá dávka obsahuje od 1 do 200 mg, obvykle 5 až 100 mg, účinné složky.

Následující příklad blíže ilustruje postup podle vynálezu.

Příklad 1 a ) 4- (4-Fluor-2-nitrof enylamino} -2-methyl-l,2,3-triazol-5-karboxylová kyselina

4-(4-Fluor-2-nitrofenylamino)-2-methyll,2,3-triazol-5-karbonitril (0,5 gj se přidá ke směsi ethanolu (10 ml) a vodného roztoku hydroxidu draselného (2,5N) (20 ml] a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Suspenze se ochladí, zředí vodou a filtruje. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Získá se oranžová tuhá látka, jejíž krystalizací z ethanolu se získají oranžové krystalky ( 0,5 gj s teplotou tání >250 °C.

b) Methyl-4- (4-f luor-2‘-nitrofenylamino ] -2-methyl-l,2,3-triazol-5-karboxylát

Shora uvedená karboxylová kyselina (0,3 « g) se rozpustí v methanolu (20 ml) při 0°C a pak se k ní přidá po kapkách koncentrovaná sírová kyselina (0,5 ml) a roztok se f vaří pod zpětným chladičem přes noc. Ochlazený roztok se zneutralizuje kyselým uhličitanem sodným, filtruje a filtrát odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se žlutá tuhá látka, která se extrahuje chloroformem, filtruje a filtrát se odpaří. Výsledná tuhá látka oranžové barvy (0,3 g) (EtOHj má teplotu tání 208,5 až 210,5 °C, c j 7-Fluor-2-methyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl j -4H-l,2,3-triazol- [ 4,5-b ][ 1,5 ] benzodiazepin

Shora uvedený nitroester (0,23 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml] a přidá se k němu kaše paládia na dřevěném uhlí (10 %) (0,2 g) v ethanolu. Roztok se hydrogenuje při 4,223 MPa a teplotě místnosti po dobu 60 minut. Roztok se potom filtruje celitovým filtrem a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek tvoří bílou látku a je to 4-(4‘-fluor-2‘-aminofenylamino)-2-methyl-l,2,3-triazol-5-karboxylát.

Bílý aminoester, N-methylpiperazin (0,5 mililitruJ a anlsol (10 mí) se dají do tříhrdlé baňky opatřené přívodem dusíku, teploměrem, kapací nálevkou a míchadlem a míchají se pod dusíkem v ledové vodní lázni při 0 °C. K roztoku se přidá pomalu chlorid titaničitý (0,5 ml) v anisolu (10 ml), načež se směs zahřeje a udržuje při teplotě 90 °C přes noc. Chromatografii v tenké vrstvě se nezjistí žádná výchozí sloučenina, nýbrž veškerý produkt jako 4-(4‘-fluor-2-aminof enylamino} -l,2,3-triazol-5- (4-methyl-l-piperazinyljkarboxamid, teplota tání 148 až 149 °C.

Tento produkt se dále zahřeje na 150 °C a reakční směs se nechá stát 72 hodin. 0chlazená reakční směs se vlije za míchání do směsi vody s amoniakem a ethylacetátem a potom se přefiltruje celitovým filtrem. Organická vrstva se oddělí, promyje dvakrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej. Tento olej se chromatografuje na sloupci křemičitanu hořečnatého za použití methanolu a chloroformu v poměru 5 : 95. Požadované frakce se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá krystalická látka (0,03 gj (ethylacetát — hexan) odpovídající svým složením 7-fluor-2-methyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl J -4H-1,2,3-triazol- [4,5-b ] [ 1,5 ] benzodiazepinu, teplota tání 193 až 195 °C.

Příklad 2

Tablety obsahující každá 50 mg účinné složky byly připraveny následovně

účinná látka škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě] Na-karboxymethyl-škrob steárat hořečnatý	50 mg 120 mg 100 mg 13 mg 14 mg 3 mg
celkem	300 mg

Účinná látka, škrob a celulóza se smísí.

Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí se vzniklým práškem a protlačí sítem. Takto vzniklé granule se suší a znovu protlačí sí7 tem. Na-karboxymethyl-škrob a stearan hořečnatý se pak přidají ke granulím a po smísení se tabletují tak, aby vznikly tablety vážící každá 300 mg.

Příklad 3

Kapsle o obsahu 100 mg účinné složky v jedné kapsli se připraví následujícím způ- . sobem:

účinná látka 100 mg sušený škrob 98 mg stearan hořečnatý 2 mg celíkem 200 mg

Účinná látka, škrob a stearan hořečnatý se protlačí sítem a plní do tvrdých želatinových kapslí po 200 mg na kapsli.

Příklad 4

Čípky o obsahu 100 mg účinné složky v jednom čípku se připraví následujícím způsobem:

účinná látka 100 mg glyceridy nasycených mastných kyselin do

2000 mg.

Claims (1)

1. pRedmEt v

   Způsob výroby nových benzodiazepinů obecného vzorce I v němž

   R¹ a R² značí jednotlivě atom halogenu a

   Účinná složka se prošije sítem a suspenduje v glyqéridech nasycených mastných kyselin předem roztavených za nejnižší možné teploty. Směs se pak vlévá do čípkové formy nominální kapacity 2 g a nechá vychladnout.

   Příklad 5

   Suspenze obsahující 50 mg účinné látky v 5 ml dávce se připraví následujícím postupem:

   účinná látka 50 mg „

   Na-karboxymethylcelulóza 50 mg sacharóza 1,25 g p-hydroxybenzoáty 0,5 mg příchuť q. s.

   barvivo q. s.

   čištěná voda do 5 ml

   Účinná látka se prošije sítem a smísí s Na-fkarboxymethylcelulózou a cukrem (rozpuštěným ve vodě) za vzniku jemné pasty. p-Hydroxybenzoáty, příchuťové látky a barvivo se rozpustí v menším množství vody a za míchání se přidají k pastě. Poté se přidá dostatečné množství vody k doplnění na požadovaný objem.

   ynAlezu

   R³ a R⁴ značí jednotlivě Cwalkyl, anebo jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje derivát anilinotriazolu obecného vzorce II v němž

   R¹, R², R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, a získaný produkt se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou.

   severografia, n. p„ závod t, Most