CZ279937B6 - Farmaceutické směsi a způsob výroby jejich učinné látky - Google Patents
Farmaceutické směsi a způsob výroby jejich učinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279937B6 CZ279937B6 CS911168A CS116891A CZ279937B6 CZ 279937 B6 CZ279937 B6 CZ 279937B6 CS 911168 A CS911168 A CS 911168A CS 116891 A CS116891 A CS 116891A CZ 279937 B6 CZ279937 B6 CZ 279937B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- piperazinyl
- thieno
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N Flumezapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229950005785 flumezapine Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)SC=1N GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC(NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 2
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 2
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXADLPRHBRTPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(N)S1 YGXADLPRHBRTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 229910021550 Vanadium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoanilino)-5-methylthiophen-3-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(NC=2C(=CC=CC=2)N)SC(C)=C1 NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- PDPJQWYGJJBYLF-UHFFFAOYSA-J hafnium tetrachloride Chemical compound Cl[Hf](Cl)(Cl)Cl PDPJQWYGJJBYLF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- RPESBQCJGHJMTK-UHFFFAOYSA-I pentachlorovanadium Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[V+5] RPESBQCJGHJMTK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
2-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl(-4H-thieno /2,3-b/ /1,5/benzodiazepin, nebo jeho adiční soli s kyselinami mají farmaceutické vlastnosti a používají se zejména při léčení poruch centrální nervové soustavy.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 2-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepinu, způsobu jeho přípravy, meziproduktu pro jeho přípravu a jeho použití jako farmaceutického přípravku.
Dosavadní stav techniky
Běžně je k dispozici mnoho léčiv, jichž se používá k léčení poruch centrální nervové soustavy. Mezi těmito léčivy je jedna kategorie, známá jako antipsychotika, pro léčeni vážných mentálních stavů, jako jsou nemoci podoby schizofrenie a schizofrenii podobných. Léčiva, používaná pro takovéto stavy, projevují často nežádoucí vedlejší účinky a proto je zapotřebí lepších výrobků, které kontrolují nebo odstraňují symptomy bezpečnějším nebo účinnějším způsobem. Kromě toho mnoho pacientů neprojevuje vůbec žádnou reakci, nanejvýš částečnou reakci na léčení dosavadními léky a odhady takovýchto pacientů, kteří reagují pouze částečně anebo vůbec nereagují, pohybují se mezi 40 a 80 % léčených.
Od doby, co byla zavedena antipsychotika, bylo pozorováno, že pacienti jsou náchylní trpět značnými vedlejšími symptomy, vyvolávanými léky. Patří sem léky vyvolaný parkinsonismu, akutní dystonické reakce, akatizie, trvalá diskinésie a trvalá dystonie. Škála Simpson Angus, škála pro stanovení akatizie Barnes a škála pro stanovení abnormálního nechtěného pohybu (AIMS) jsou dobře známé stupnice pro zjišťování silných vedlejších symptomů. Převážná většina léků, používaných k léčení schizofrenie, projevuje náchylnost vyvolávat tyto vedlejší mohutné účinky, používájí-li se v dávkách, jimiž se dosahuje příznivého účinku na symptomy nemoci. Počet nepříznivých případů a/nebo nedostatku účinnosti u značného počtu pacientů má často za následek nedodržení patřičného léčení, nebo dokonce jeho ukončení.
U mnoha z těchto léků se projevují sedativní účinky a mohou mít rovněž nežádoucí vliv na afektivní symptomy nemoci, způsobující depresi. V některých případech má dlouhodobé podávání léků za následek nezměnitelné stavy, jako je zdlouhavá dyskinésie a zdlouhavá dystonie, jak bylo uvedeno shora.
V hojné míře používané antipsychotikum haloperidol je jedním z takových léčiv, o němž se uvádí, že způsobuje vysoký výskyt mohutných vedlejších symptomů a může způsobovat též vleklou dyskinézii. V poslední době byl zaveden clozapin, který je jedním ze široké skupiny tricyklických antipsychotik, u něhož se zdůrazňuje, že nemá žádné vedlejší silnější účinky. Bylo však zjištěno, že tato sloučenina způsobuje u některých pacientů agranulocytózu, což je stav, vyplývající ze sníženého počtu bílých krvinek, který může být nebezpečný životu; proto může se tento lék používat nyní toliko pod přísným lékařským dozorem a kontrolou.
Jinou skupinou antipsychotických sloučenin je skupina, popisovaná v britském patentovém spisu 1 533 235. Tato skupina
-1CZ 279937 B6 zahrnuje thionobenzodiazepiny, mající následující strukturní jádro:
H
Hlavní sloučenina z této skupiny, flumezapin (7-fluor-2-metyl-10-(4- metyl-l-piperazinyl)- 4H-thieno[2,3-b][1,5]- benzodiazepin), byla vyvinuta do stavů, že se podává klinicky psychiatrickým pacientům, kteří trpí schizofrenií. Celkem 17 pacientů bylo léčeno flumezapinem, dříve než se klinická zkouška ukončila po konzultaci s U.S. úřadem pro potraviny a léky, protože u ošetřovaných pacientů nastal nepřijatelně vysoký výskyt vzniklých hladin enzymu. Enzym kreatininová fosfokináza (CPK) a jaterní enzymy sérová glutamátová oxalacetátová transamináza (SGOT) a sérová glutamátová pyruvátová transamináza (SGPT), stanovené z krevních vzorků, jež byly pacientům odebrány, byly v podstatě na vyšších hodnotách než jsou normální, což poukazuje na možnost toxicity. Vzhledem k jeho tendenci zvyšovat hladiny jaterního enzymu, podobá se flumezapin chlorpromazinu, což je antipsychotikum, kterého se dlouho používalo, avšak jeho bezpečnost byla brána v potaz.
Při klinických pokusech s flumezapinem se u dvou pacientů projevoval výskyt zvlášť silných vedlejších účinků, měřeno pomocí stupnice AIMS, jak bylo uvedeno shora.
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu nyní objevili sloučeninu, která má překvapivé a neočekávaně vlastnosti ve srovnání s flumezapinem a jinými příbuznými sloučeninami.
Sloučenina podle tohoto vynálezu má vzorec I,
popřípadě se jedná o její adiční sůl s kyselinami. Volná báze vzorce I je 2-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepin.
-2CZ 279937 B6
Sloučenina podle vynálezu poskytuje překvapivé a výborné výsledky, jež jsou podrobněji popisovány v dalším textu. Tyto výsledky byly získány při experimentech, spojených s testováním aktivity na centrální nervovou soustavu a při klinických zkouškách. Jejich výsledky prokazují užitečnost uvedené sloučeniny vzhledem k poměrně bezpečnému a účinnému léčení širokého rozsahu poruch centrální nervové soustavy. '·
Výsledky farmakologických testů ukazují, že sloučenina podle vynálezu je antagonistou dopaminu na receptorech D-l a D-2 a kromě toho má antimuskarinový anticholinergní vlastnosti a antagonistickou účinnost na místech receptorů 5HT-2. Má rovněž antagonistickou aktivitu na noradrenergních α-receptorech. Tyto vlastnosti ukazují, že sloučenina je mocným neuroleptikem s relaxačními, anxiolytickými nebo antiemetickými (protidávivými) vlastnostmi. Je proto užitečná při léčení psychických stavů, jako je schizofrenie, nemocí, podobajících se schizofrenii a akutní mánie. V nízkých dávkách se sloučenina indikuje pro použití při léčení mírných stavů úzkosti.
Jak je shora uvedeno, vykazuje sloučenina podle tohoto vynálezu vysokou hladinu aktivity při klinických vyhodnoceních psychiatrických pacientů, trpících schizofrenií. Tato sloučenina projevuje vysokou aktivitu při překvapivě nízkých dávkových hladinách. Dávkové hladiny jsou nižší, než by se očekávalo z pozorování, provedených u této sloučeniny při počátečních testech na zvířecích modelech. Profil projevu této sloučeniny v pacientech se podobá projevu známých antipsychotických činidel, když se používají s úspěchem. Je zde jasná podoba mezi přeměnou sloučeniny a známými antipsychotickými činidly, pokud se jedná o její charakteristiky na většině stupnic hodnocení, jako je souhrnná stupnice psychiatrického hodnocení, Brief Psychiatrie Rating Scale (BPRS), podstupnice schizofrenie (Schizofrenie Sub-scale) a klinický celkový dojem, (Clinical Globál Impression (CGI).
Při první dokončené veřejné (vztaženo ke slepé studii) studii sloučeniny podle vynálezu, provedené na schizofrenických pacientech, vykazovalo šest z osmi pacientů, u nichž bylo provedeno léčení po dobu alespoň 2 týdnů, zlepšení v rozsahu 66 až 87 % ve 4 týdnech, stanoveno na BPRS stupnici, při denních dávkách 5 až 30 mg. Předběžné výsledky, získané z dalších tří započatých klinických zkoušek, nyní dávají najevo, že se potvrzuje tato vysoká hladina účinnosti i při nižších dávkách, než, nebo při dolním konci dávkové hladiny, -použité při první studii, například při 2,5 a 5 mg denně.
Kromě toho se u pacientů, léčených terapeutickými dávkami, vyskytuje pouze mírné a přechodné zvýšení jaterních enzymů a plazmové hladiny kreatininové fosfokinázy (CPK) jsou nižší než u fluomezapinu, udávající nižší nepříznivý účinek na svalovou tkáň. Dále, sloučenina podle vynálezů způsobuje nižší zvýšení hladin prolaktinu, než běžně používané neuroleptické léky a toto způsobuje menší poruchy menstruačního cyklu a méně gynekomastie a galaktorrhey. Při klinických studiích nebyla pozorována žádná změna počtu bílých krvinek.
-3CZ 279937 B6
Při studiích toxicity, prováděných na psech s velmi podobnou sloučeninou, 2-etyl- 10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepinem, při dávce 8 mg/kg bylo pozorováno, že u čtyř z osmi psů se výrazné zvýšily hladiny cholesterolu, zatímco u sloučeniny podle vynálezu nenastalo žádné zvýšení hladiny cholesterolu.
Celkově při klinických situacích projevuje se proto u sloučeniny podle vynálezu význačná nadřazenost a lepší profil vedlejších účinků, než je tomu u doposud známých antipsychotických činidel. Sloučenina má též vysoce výhodnou hladinu aktivity.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze používat jak v její formě volné báze, tak i ve formách adiční soli s kyselinami. Adiční soli s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky vhodné netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková dusičná, fosforečná nebo sírová. Z organických kyselin se pro adiční soli používají organické karboxylové kyseliny, například kyselina glykolová, maleinová, hydromaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová nebo mléčná, nebo organické sulfonové kyseliny, například metansulfonová, etansulfonová, 2-hydroxyetansulfonová, toluen-p-sulfonová nebo naftalen-2-sulfonová kyselina. Kromě tohoto jsou ve farmaceuticky vhodných adičních solích zahrnuty též jiné adiční soli podle vynálezu, například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou, protože mohou sloužit jako meziprodukty při čištění nebo při přípravě jiných farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo jsou uvedené soli vhodné pro identifikaci, charakterizování a čištění volné báze.
Podle dalšího aspektu vynálezu se navrhuje způsob výroby sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinami, který spočívá v tom, že se (a) N-metylpiperazin uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce II (Π)
Ν' H ve kterém Q znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se (b) u sloučeniny vzorce III
-4CZ 279937 B6
(ΠΙ) uzavře kruh.
Vhodné reakční podmínky, jakož i vyhovující významy substituentu Q lze pro uvedené postupy snadno volit.
Při reakci (a) může být skupinou Q například aminoskupina nebo mono- či dialkylsubstituovaná aminoskupiny (každý alkylový substituent obsahuje s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyl, thiol nebo alkoxylová, alkylthiová nebo alkylsulfonylová skupina, obsahující vhodně 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxyskupina nebo metylthioskupina, nebo atom halogenu, zejména atom chloru. S výhodou je Q aminoskupina (-NH2), hydroxyl nebo thiol, přičemž aminoskupina je nejvhodnější. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozsahu 50 až 200 “C.
Když Q znamená aminoskupinu, může intermediární sloučenina vzorce II existovat také v iminové formě:
a když Q značí hydroxyl nebo thiol, mohou intermediáty vzorce II být v jejich amidové nebo thioamidové nebo thioamidové formě:
nebo
Amidin vzorce II (Q je -NH2) může být ve formě soli, například soli minerální kyseliny, jako je hydrochlorid. Lze jej uvádět v reakci s N-metylpiperazinem v organickém rozpouštědle, jako je anisol, toluen, dimetylformamid nebo dimetylsulfoxid, s výhodou při teplotě v rozmezí od 100 do 150 °C.
Amidin se připravuje kondenzací thiofenové sloučeniny vzorce
s orto-halogennitrobenzenem v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo n-butyllithium v tetrahydrofuranu, nebo uhličitanu draselného nebo hydroxidu lithného v dimetylsulfoxidu, nebo s tetraalkylamoniovou solí v dvoufázové soustavě, čímž vzniká nitronitril vzorce:
který se může současně redukovat a uzavřít do kruhu na amidin vzorce II za použití například chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném etanolu, nebo obdobně redukcí vodíkem a palladiem na uhlí nebo polysulfidem amonným s následným uzavřením kruhu, katalyzovaným kyselinou.
Je-li Q hydroxyl, provádí se reakce (a) s výhodou v přítomnosti chloridu titaničitého, který má schopnost reagovat s N-metylpiperazinem za vzniku kovového aminového komplexu. Lze používat rovněž jiné chloridy kovů, jako je chlorid zirkoničitý, hafničitý nebo chlorid vanadu. Reakce se může provádět v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu, jako například terciárního aminu, trietylaminu.
Obdobné lze reakci provádět za použití nadbytku N-metylpiperazinu, jakožto prostředku k vázání kyseliny. Jako reakční prostředí se může používat vhodné organické rozpouštědlo, jako je toluen nebo chlorbenzen, ačkoliv zvlášť žádoucí je použití anisolu, alespoň jako ko-rozpouštédla, a to vzhledem k jeho schopnosti vytvářet rozpustný komplex s TiCl4.
V případě potřeby lze používat zvýšené teploty, například až do 200 °C, aby se reakce urychlila. Výhodným rozsahem teploty pro provádění reakce je 80 až 120 °C.
Intermediární amid vzorce II (Q je -OH) lze připravovat z příslušného amidinu (Q je -NH2) alkalickou hydrolýzou, nebo ho lze odvodit od sloučenin obecného vzorce IV,
(IV)
ve kterém R znamená esterovou skupinu, s výhodou C1_4alkyl, uzavřením kruhu za použití například metylsulfonylmetanidu ve
-6CZ 279937 B6 vhodném rozpouštědle, jako je dimetylsulfoxid. Obdobně lze amid připravovat uzavřením kruhu aminokyseliny za použití například dicyklo-hexylkarbodiimidu (DCC) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Aminokyselinu lze získávat například ze shora uvedených esterů zásaditou hydrolýzou použitím například hydroxidu sodného v etanolu.
Thioamidy vzorce II (Q je -SH), iminothioétery, iminoétery nebo iminohalogenidy, nebo jiné deriváty, obsahující aktivní skupiny Q, jak je specifikováno shora, mají snahu být reaktivnější vzhledem k N-metylpiperazinu a lze je obvykle uvádět v reakci, aniž by bylo zapotřebí přítomnosti TiCl4, avšak jinak se používá stejných teplotních podmínek a rozpouštědla.
Thioamid vzorce II (Q je -SH) se může připravovat působením sirníku fosforečného na roztok odpovídajícího amidu v bezvodém zásaditém rozpouštědle, jako je pyridin. Obdobně lze amid přeměnit na iminoéter, iminothioéter nebo na iminohalogenid, nebo na jiné deriváty, obsahující aktivní skupiny Q, působením obvyklých reakčních složek, jako je tomu například v případě iminochloridu a chloridu fosforečného.
Intermadiární sloučeniny vzorce II, u kterých Q je skupina schopná odštěpení, zejména ty sloučeniny, u nichž Q znamená -NH2, -OH nebo -SH a když Q je ve významu jejich -NH2 solí, jsou nové sloučeniny a jsou dalším význakem tohoto vynálezu.
Vzhledem ke shora uvedené reakci (b) může se sloučenina vzorce II uzavřít do kruhu za použití například chloridu titaničitého jako katalyzátoru a anisolu jako rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 100 až 250 C, například 150 až 200 ’C.
Intermediární sloučenina vzorce III se s výhodou připravuje in sítu bez izolování, a to reakcí sloučeniny vzorce IV
H (IV) ve kterém R znamená esterovou skupinu, s výhodou Cj_4 alkyl, s N-metylpiperazinem, zahříváním na teplotu, ležící mezi 30 a 120 °C, například na 100 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je například anisol, a za použití chloridu titaničitého jako katalyzátoru.
Sloučenina vzorce IV se může připravovat z odpovídající nitrosloučeniny vzorce V
-7(V)
Takové sloučeniny vzorce V, ve kterých je R esterová skupina, jako například C-,_4alkyl, jsou nové a tvoří další znak vynálezu.
Je-li to vhodné, může se tato nitrosloučenina přeměnit na amin vzorce IV bez izolování, před reakcí s N-metylpiperazinem. Intermediární sloučeniny vzorce V se mohou získávat kondenzací thiofenu vzorce VI
(ví) s orto-halogennitrobenzenem, s výhodou orto fluor- nebo chlor-nitrobenzenem, v přítomnosti báze, například (a) hydridu sodného v rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, při teplotě od -20 do 30 °C, nebo (b) v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného nebo hydroxidu lithného v rozpouštědle, jako je dimetylsulfoxid, při teplotě od 90 do 120 °C. Sloučenina vzorce V se přemění na sloučeninu vzorce IV redukcí, například katalyticky, za použití vodíku a palladia na uhlí, nebo chemicky použitím chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném etanolu, nebo polysulfidu amonného, nebo zinku ve vodném roztoku chloridu amonného.
Cení se zde ta okolnost, že sloučenina obecného vzorce I se může izolovat sama o sobě, nebo se může přeměnit na adiční sůl s kyselinou použitím obvyklých metod.
Jak je uvedeno shora, má sloučenina podle vynálezu užitečnou aktivitu na centrální nervovou soustavu. Tato aktivita byla prokázaná na modelech použitím dobře zavedených postupů. Sloučenina byla hodnocena v mnoha testech standardního chování, vyvozovaného z antipsychotické aktivity. Sloučenina působí proti apomorfinem vyvolanému stupňování chování a hypotermii u myší (Moore, N.A. et al. Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988) a 96, 539 (1988)) v dávkách menších než 10 mg/kg. Sloučenina rovněž ínhibuje kondicionovanou vyhýbavou odpověď u krys (ED50 4,7 mg/kg), avšak na rozdíl od standardních sloučenin vyvolává katalepsii toliko při velmi vysokých dávkách (ED50 39,4 mg/kg). Toto rozdělení mezi dávkami potřebnými k blokování kondicionované stupňované odpovědi a k vyvolání katalepsie ukazuje, že tato sloučenina je méně schopná vyvolávat zvlášť silné vedlejší účinky při klinických zkouškách.
-8CZ 279937 B6
Sloučenina podle tohoto vynálezu je rovněž aktivní při menších dávkách než 10 mg/kg při testu, založeném na apomorfinem vyvolaném stupňování chování, jak bylo uvedeno shora. Měří se jím schopnost sloučeniny působit preventivně proti přerušení odpovědi stupňování chování, způsobeného 24hodinovým předchozím ošetřením N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolinem (EEDQ), což je dopaminové receptorové inaktivační činidlo (Meller et al. Centrál Dl dopamine receptors, Plenům Press, 1988). Tento test ukazuje, že sloučenina vykazuje aktivitu na obou receptorech D-l a D-2.
Kromě toho bylo u sloučeniny podle vynálezu zjištěno, že má vynikající profil aktivity v mnoha pokusech, provedených in vitro, při nichž se měří stupeň vázání na neurální receptory.
Ve shodě s pozorováními, vykonanými při testech chování, je sloučenina aktivní na obou dopaminových receptorech D-l a D-2, jak je udáno IC50 méně než 1 mM v 3H-SCH23390 (Billard, W. et al. Life Sciences 35 1885 (1984)) a 3H-spiperonu (Seeman P. et al. Nátuře 261 717 (1976)) jednotlivě při vazebných studiích.
Sloučenina má IC50 menší než 1 μ.Μ při studii vazby 3H-QNB, popsaném autory Yamamura, HI a Synder, SH v Proč. Nat. Acad. Sci. USA 71 1725 (1974), což ukazuje, že má antimuskarinovou-anticholinergní aktivitu. Mimo to vykazuje sloučenina největší účinnost na receptoru 5-HT-2 tím, že přemísťuje H-spiperon z vazebních míst u krysy v přední mozkové kůře (Peroutka, S.J. a Snyder, S.H. Mol. Pharmacol. 16 687 (1979)) při nízkých nanomolárních koncentracích. Sloučenina je rovněž aktivní na 5-HT-IC receptoru.
Tento profil aktivity při pokusech vazby receptoru in vitro, jakož i pozorovaný při testech chování by naznačoval, že sloučenina je účinná při léčení psychotických stavů, ale je méně náchylná vyvolávat silné vedlejší účinky.
Sloučenina podle vynálezu je účinná v širokém rozsahu dávkování, přičemž aktuální podávaná dávka závisí na podmínkách léčení. Například při léčení dospělých lidí mohou se používat dávky od 0,05 do 30 mg, s výhodou 0,1 až 20 mg, denně. Jedna dávka denně obvykle postačuje, ačkoliv lze podávat i rozdělené dávky. Pro léčení psychotických poruch je vhodná dávka v rozsahu od 2 do 15 mg, s výhodou 2,5 až 10 mg, denně, zatímco pro stavy mírné úzkosti může být vhodnější nižší rozsah dávkování, jako například 0,1 až 5 mg, s výhodou 0,5 až 1 mg. Při volbě vhodného režimu pro pacienty, trpící psychotickou nemocí, může být často zapotřebí začít s dávkou 2 až 15 mg denně a jakmile je nemoc pod kontrolou, snížit dávku na 0,5 až 1 mg denně. Při studiích za použití sloučeniny podle vynálezu, označené radioaktivně, byly ve slinách zjištěny zbytky, takže sloučeninu je popřípadě možné monitorovat, aby se stanovilo dokončení léčení.
Sloučenina podle vynálezu se normálně podává orálně nebo injekcemi a pro tento účel se obvykle používá ve formě farmaceutické směsi.
-9CZ 279937 B6
Podle toho vynález zahrnuje farmaceutickou směs, která obsahuje jako aktivní složku sloučeninu vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem. Při přípravě směsí podle vynálezu se může používat obvyklých technik pro přípravu farmaceutických směsí. Aktivní složka se obvykle smísí s nosičem, nebo se zředí nosičem, nebo se uzavře do nosiče, který může být ve formě kapslí, sáčků, papíru a jiných obalů. Působí-li nosič jako zřeďovadlo, může to být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, pomocná látka nebo prostředí pro aktivní látku. Aktivní látka se může adsorbovat na zrněném tuhém pouzdru, například ve formě sáčků. Jako některé vhodné příklady nosičů lze uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby, klovatinu, kalciumfosfát, algináty, tragacanth, želatinu, syrup, metylcelulózu, metyl- a propyl-hydroxybenzoát, talek, magnesiumstearát nebo minerální olej. Směsi podle vynálezu lze v případě potřeby formulovat tak, aby se dosáhlo rychlého, udržovaného nebo zpožděného uvolňování aktivní složky po podání pacientovi.
Podle způsobu podávání mohou být směsi upraveny jako tablety, kapsle, injekční roztoky pro parenterální použití, suspenze nebo elixíry pro orální používání nebo jako čípky. S výhodou se směsi upravují do jednotné dávkové formy, z nichž každá obsahuje 0,1 až 20 mg, obvykleji 0,5 až 10 mg, aktivní látky.
Výhodnou dávkovou formou podle vynálezu je kapsle nebo tableta, obsahující 0,1 až 20 mg, nebo 0,5 až 10 mg aktivní složky společně s farmaceuticky vhodným nosičem. Další výhodnou úpravou je injekce, která v jednotné dávkové formě obsahuje 0,1 až 20 mg, nebo 0,5 až 10 mg aktivní sloučeniny spolu s jejím farmaceuticky vhodným zřeďovadlem. Typ injekční úpravy, která je zvlášť požadována, je trvale uvolňující úprava pro intramuskulární injekce.
Vynález je dále podrobněji objasňován v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1· 2-Amino-5-metylthiofen-3-karbonitril
Směs síry (217,8 g 6,79 mol), propionaldehydu (472,5 g 587 ml, 8,13 mol) a dimetylformamidu (1 350 ml) se vloží do 5litrové baňky s hrdlem, opatřeným přírubou, která je vybavená míchadlem, vzdušným chladičem, teploměrem s širokým rozsahem a kapací nálevkou. K chlazené míchané reakční směsi se v průběhu 30 minut přidává trietylamin (576 ml, 4,12 mol) po kapkách za udržování teploty reakční směsi mezi 5 až 10 °C pomocí ledové lázně. Jakmile se přidávání ukončí, zahřívá se baňka na 18 °C po dobu 50 minut, přičemž se směs stále míchá. Potom se v průběhu 70 minut přidá po kapkách roztok malononitrilu (450 g, 6,8 mol) v dimetylformamidu (900 ml) za udržování teploty obsahu baňky přibližně na 20 °C během přidávání. Když se přidávání ukončí, míchá se směs při 15 až 20 °C po dalších 45 minut, načež se odebere vzorek pro chromatografií v tenké vrstvě (TLC). Směs se
-10CZ 279937 B6 potom nalije na led (4 litry)/voda (8 litrů) za míchání, čímž se dosáhne vysrážení požadovaného produktu. Po 10 minutách se míchadlo vypojí a tuhá látka se nechá usadit. Vodná kaše se odstraní dekantací a tuhá látka se izoluje odfiltrováním. Izolovaná tuhá látka se promyje důkladně vodou (deionizovanou, 4 litry), potom se přes noc suší ve vakuu při 70 až 75 °C, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina (585 g), t.t. 100 °C.
2. 2-(2-Nitroanilino)-5-metylthiofen-3-karbonitril
K míchané kaši hydridu sodného (14,4 g, 50% disperze v oleji, 0,3 mol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) pod dusíkem se po kapkách přidá roztok 2-fluornitrobenzenu (28,2 g, 0,2 mol) a 2-amino-5-metylthiofen-3-karbonitrilu (27,6 g, 0,2 mol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml). Směs se míchá při 25 °C po dobu 24 hodin, naleje na roztlučený led a extrahuje se dichlormetanem (3x 500 ml). Spojené extrakty se promyjí 2N chlorovodíkovou kyselinou (2x 200 ml), vodou (2x 200 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se nechá krystalizovat z etanolu, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina (35,2 g), t.t. 99 až 102 °C.
3. 4-Amino-2-metyl-10H-thienor2,3-blΓ1,5lbenzodiazepin, hydrochlorid
K míchané kaši 2-(2-nitroanilino)-5-metylthiofen-3-karbonitrilu (3 g, 0,011 mol) v etanolu (35 ml) se při 50 °C přidá během 10 minut roztok bezvodého chloridu cínatého (6,95 g, 0,037 mol) v chlorovodíkové kyselině (26 ml, 5M). Směs se míchá pod skapem (refluxem) po 1 hodinu, zahustí se za sníženého tlaku a ponechá krystalizovat přes noc při 5 °C. Sůl se odfiltruje, promyje malým množstvím vody, vysuší, čímž se získá sloučenina, uvedená v názvu (4,3 g), t.t. > 250 °C, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
4. 2-Metvl-10-(4-metyl-l-piperazinvl)4H-thienor 2,3-blΓ1,51benzodiazepin
Surový hydrochlorid 4-amino-2-metyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]— benzodiazepinu (4,3 g) se zahřívá pod zpětným chladičem (refluxuje) ve směsi N-metylpiperazinu (15 ml), dimetylsulfoxidu (20 ml) a toluenu (20 ml) pod atmosférou dusíku po 20 hodin. Směs se ochladí na asi 50 °C, přidá se voda (20 ml) a produkt se ponechá krystalizovat přes noc při 5 °C. Produkt se odfiltruje a překrystalizuje z acetonítrílu (30 ml), čímž se získá sloučenina, uvedená v názvu (1,65 g), t.t. 195 °C.
Struktura sloučeniny byla potvrzena spektroskopicky:
-11CZ 279937 B6
| XH | NMR (CDC13) | : δ | 2,30 (3H, | s, 4 | '-CH), 2 | ,28 (3H, | S, |
| 2-CH3), | 2,45 (4H, m, 3’ | ’-ch2) | , 3,49 (4H, | m, 2’ | -CH2), 5 | ,00 (H, | ši- |
| roká s | , 10-NH), 6,23 | (H, | široká s, | 3-CH), | 6-35-7- | 10 (4H, | m, |
| 6,7,8,9 | -H) . | ||||||
| 3C | NMR (CDC13) : í | i 128, | 5 (s, C-2), | 127,8 | (d, C-3) | , 119,1 | (s, |
| C-3a), | 157,4 (s, C-4) | 140,8 | (s, C-5a), | 123,4 | , 122,6 | , 124,1 | (d, |
C-6,7,8), 118,8 (d, C-9) , 142,5 (s, C-9a), 151,8 (s, C-lOa),
46,5 (t, 2'-C), 54,8 (t, 3'-C) 45,9 (Q, -4'-C), 15,2 (q, 2-Me).
Hmotnostní spektrum udává M+ 312 a velké fragmentové ionty m/z 255, 242, 229 a 213.
Příklad 2
1. Metyl-2-amino-5-metvlthiofen-3-karboxvlát
K míchané směsi metylkyanoacetátu (3,9 g, 0,04 mol), síry (1,26 g, 0,04 mol) a trietylaminu (3,2 ml, 0,02 mol) v suchém metylformamidu (12 ml) pod atmosférou dusíku při 45 °C se přidá po kapkách roztok čerstvě destilovaného propionaldehydu (2,5 g, 0,043 mol) v suchém dimetylformamidu (2 ml) za udržování teploty při 45 až 47 °c. Směs se míchá při 45 °C po 1,5 hodinu a potom se rozdělí mezi vodou a etylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. V názvu uvedená sloučenina se čistí chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém (alumině) za eluce směsí chloroform-hexan (4,8 g).
2. Metyl-2-(2-nitroanilino)-5-metvlthiofen-3-karboxvlát
K míchané suspenzi hydridu sodného (2 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) pod dusíkovou atmosférou se přidá roztok metyl-2-amino-5-metylthiofen-3-karboxylátu (4,8 g, 0,028 mol) a 2-fluornitrobenzenu (4,0 g, 0,025 mol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml). Směs se míchá při 25 °C po 20 hodin, naleje na led a rozdělí mezi 2N chlorovodíkovou kyselinu a etylacetát. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a v názvu uvedená sloučenina se vyčistí chromatografií na silikagelu za eluce toluenem. Krystalizuje se z etanolu (4,1 g).
3. 2-Metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thienor 2,3-blΓl,51benzodiazepin
Metyl-2-(2-nitroanilino)-5-metylthiofen-3-karboxylát (3,7 g, 0,0013 mol) se hydrogenuje v Parrově zařízení při tlaku 4,218 kg/cm2 ve směsi etanol-etylacetát (2:1, 150 ml) s palladiem na dřevěném uhlí (10 %, 200 mg) jako katalyzátorem. Po odstranění katalyzátoru a rozpouštědla se surový diaminoester rozpustí ve směsi N-metylpiperazinu (21 ml) a anisolu (55 ml). K tomuto roztoku se pod dusíkovou atmosférou přidá za míchání roztok chloridu titaničitého (3,45 ml) v anisolu (15 ml). Směs se míchá při 100 °C po 1 hodinu, potom pod refluxem po dobu 48 hodin, aby se dosáhlo uzavření kruhu l-([2-(2-aminoanilino)-5-metylthiofen3-y1]karbonyl}-4-metylpiperazinu.
-12CZ 279937 B6
Po ochlazení na 80 'C se plynule přidá směs 30% roztoku amoniaku (10 ml) a izopropanolu (10 ml), načež následuje přidání etylacetátu (25 ml). Anorganická sraženina se odstraní filtrací a filtrát se promyje vodou (3x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na Florisilu, eluuje se etylacetátem a nakonec se krystalizuje z acetonitrilu ná sloučenina (2,32 g), jež čeninou.
(40 ml), čímž se získá je identická se shora v názvu uvedepopsanou slouPříklad 3
Připraví se práškovitá koňovým škrobem a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
směs smícháním aktivní látky se siliPro 300 mg kapsli
Sloučenina podle vynálezu Silikon
Škrob tekutý
5,0 mg
2,9 mg
292,1 mg
Příklad 4
Tablety se vyrábějí granulací aktivní sloučeniny s vhodným
| zředovadlem, mazivem, dezintegračním | činidlem a | pojivým mate- |
| riálem. Složení: | ||
| sloučenina podle vynálezu | 5,0 | mg |
| stearan hořečnatý | 0,9 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 75,0 | mg |
| povidon | 15,0 | mg |
| škrob, přímo stlačitelný | 204,1 | mg |
| Příklad 5 |
Injekce aktivní látky ve vodě se připravuje ve formě lyofilizované substance pro rekonstituci ve vhodném sterilním ředidle před použitím (na celkový objem 10 ml). Složení:
sloučenina podle vynálezu 20,0 mg mannitol 20,0 mg
IN chlorovodíková kyselina a/nebo IN hydroxid sodný k úpravě pH na hodnotu 5 až 5,5
Příklad 6 sloučenina podle vynálezu stearan hlinitý sezamový olej
Injekce s řízeným uvolňováním pro intramuskulární vpichování se vytvoří ze sterilní suspenze aktivní složky, mikronizované, v olejovitém nosiči. Složení:
-13CZ 279937 B6
Příklad 7
| Smícháním aktivní sloučeniny a normálním škrobem se připraví směs, želatinových kapslí. | se silikonovým škrobem která se plní do tvrdých |
| složení: | pro 290 mg kapsli |
| sloučenina podle vynálezu škrob tekutý s 0,96 % silikonu 220 škrob tekutý | 2,5 mg 217,5 mg 70,0 mg |
PATENTOVÉ
NÁROKY
1. 2-Metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
Claims (6)
1. 2-Metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
2. 2-Metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepin podle nároku 1.
3. Farmaceutický přípravek pro léčení poruch centrální nervové soustavy, vyznačující se tím, že obsahuje thienobenzodiazepin podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou společné s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
4. Farmaceutický přípravek pro léčení poruch centrální nervové soustavy ve formě kapslí nebo tablet podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje od 2,5 do 5 mg thienobenzodiazepinu podle nároku 2 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
5. Způsob výroby 2-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4H-thieno- [2,3-b][1,5]benzodiazepin podle nároku 1, vyznačuj ícísetím, žese (a) N-metylpiperazin nechá reagovat se sloučeninou vzorce II ve kterém Q znamená skupinu schopnou odštěpení, nebo se (b) u sloučeniny vzorce III
-14CZ 279937 B6 (ΠΙ) uzavře kruh.
6. Meziprodukt pro přípravu 2-metyl-10=(4-metyl-l-piperazinyl)“4H thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinderivátu podle nároku 1 obecného vzorce II, ve kterém Q znamená skupinu -NH2, -OH nebo -SH, a když Q je -NH2f soli uvedené sloučeniny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909009229A GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9101168A2 CS9101168A2 (en) | 1991-12-17 |
| CZ279937B6 true CZ279937B6 (cs) | 1995-09-13 |
Family
ID=10674942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911168A CZ279937B6 (cs) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | Farmaceutické směsi a způsob výroby jejich učinné látky |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454436B1 (cs) |
| JP (1) | JP2527860B2 (cs) |
| KR (1) | KR100195566B1 (cs) |
| CN (1) | CN1028429C (cs) |
| AT (1) | ATE127804T1 (cs) |
| AU (1) | AU643267B2 (cs) |
| BG (1) | BG61710B2 (cs) |
| CA (1) | CA2041113C (cs) |
| CY (1) | CY1900A (cs) |
| CZ (1) | CZ279937B6 (cs) |
| DE (3) | DE69112895D1 (cs) |
| DK (1) | DK0454436T3 (cs) |
| ES (1) | ES2078440T3 (cs) |
| FI (1) | FI101379B (cs) |
| GB (1) | GB9009229D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20032965B (cs) |
| GR (1) | GR3017877T3 (cs) |
| HK (1) | HK87596A (cs) |
| HU (2) | HU212416B (cs) |
| IE (1) | IE68401B1 (cs) |
| IL (2) | IL97912A (cs) |
| LU (2) | LU90009I2 (cs) |
| LV (1) | LV10262B (cs) |
| MX (1) | MX173791B (cs) |
| NL (2) | NL970015I2 (cs) |
| NO (3) | NO178766C (cs) |
| NZ (1) | NZ237932A (cs) |
| PT (1) | PT97446B (cs) |
| RU (1) | RU2043992C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110739A (cs) |
| SK (1) | SK279196B6 (cs) |
| YU (1) | YU48049B (cs) |
| ZA (1) | ZA913085B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817657A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Psychoactive substance disorders |
| US5817656A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Mental disorders |
| US5817655A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine |
| US5627178A (en) * | 1991-04-23 | 1997-05-06 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US6034078A (en) * | 1992-05-29 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine compounds |
| EP0582368B1 (en) * | 1992-05-29 | 2001-01-24 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| US6506746B2 (en) | 1995-05-30 | 2003-01-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
| CN1131035C (zh) * | 1995-05-30 | 2003-12-17 | 伊莱利利公司 | 治疗识别机能障碍的方法 |
| DK0828494T3 (da) * | 1995-05-30 | 2002-09-02 | Lilly Co Eli | Fremgangsmåde til behandling af kognitiv dysfunktion |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| WO1997023221A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Eli Lilly And Company | Method for treating dermatitis |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| IL128956A0 (en) * | 1996-09-23 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Olanzapine dihydrate D |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| CN1268949A (zh) | 1997-09-02 | 2000-10-04 | 吉富制药株式会社 | 稠合噻吩化合物及其医药用途 |
| GB9718986D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| CN1239158C (zh) * | 1997-09-30 | 2006-02-01 | 伊莱利利公司 | 2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂䓬制剂 |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| JP2004507548A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 |
| RU2185383C1 (ru) * | 2001-05-22 | 2002-07-20 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН |
| JP4530664B2 (ja) * | 2001-12-24 | 2010-08-25 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 |
| PL196814B1 (pl) | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| AU2003237305A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparation of olanzapine form i |
| US20040063694A1 (en) * | 2002-06-05 | 2004-04-01 | Browder Monte R. | Compound useful for the treatment of CNS disorders |
| PL199016B1 (pl) * | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| SI21303A (sl) | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| DE10301923B3 (de) | 2003-01-17 | 2004-09-16 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2007515428A (ja) | 2003-12-22 | 2007-06-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オランザピンの合成方法 |
| WO2005070938A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
| WO2005070937A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| PT1838716E (pt) | 2005-01-05 | 2011-07-15 | Lilly Co Eli | Di-hidrato de pamoato de olanzapina |
| HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| CL2007002807A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-04-11 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2593407A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved processes for the synthesis of olanzapine |
| CN101168544B (zh) * | 2007-11-16 | 2010-11-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102532158A (zh) * | 2010-12-17 | 2012-07-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种合成奥氮平的方法 |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| CN102225941B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-11-27 | 宁波人健医药化工有限公司 | 抗精神病药奥氮平的制备方法 |
| WO2013066280A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble antipsychotic formulations |
| JP5934004B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2016-06-15 | 株式会社トクヤマ | 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法 |
| EP2879519A1 (en) | 2012-07-31 | 2015-06-10 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. | A method for increasing meat and milk production |
| WO2014021803A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. | Use of olanzapine in animals |
| JP6042153B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-12-14 | 株式会社トクヤマ | オランザピンの製造方法 |
| KR101641902B1 (ko) | 2015-06-24 | 2016-07-22 | 주식회사 네이처센스 농업회사법인 | 스트레스의 완화용 조성물 |
| CN106265541A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种注射用奥氮平及其制备方法 |
| CN111004210A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-04-14 | 中山大学 | 化合物单晶及其制备方法 |
| WO2025056094A1 (zh) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种冻干制剂和注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| GB1533236A (en) * | 1975-11-24 | 1978-11-22 | Lilly Industries Ltd | Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates |
| GB1577743A (en) * | 1977-05-17 | 1980-10-29 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
-
1990
- 1990-04-25 GB GB909009229A patent/GB9009229D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-22 AU AU75186/91A patent/AU643267B2/en not_active Expired
- 1991-04-22 IL IL9791291A patent/IL97912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 IE IE134891A patent/IE68401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 PT PT97446A patent/PT97446B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ZA ZA913085A patent/ZA913085B/xx unknown
- 1991-04-24 MX MX2550291A patent/MX173791B/es unknown
- 1991-04-24 CZ CS911168A patent/CZ279937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ES ES91303679T patent/ES2078440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 JP JP3228215A patent/JP2527860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CA CA002041113A patent/CA2041113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 EP EP91303679A patent/EP0454436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CN91103346A patent/CN1028429C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 NZ NZ237932A patent/NZ237932A/en unknown
- 1991-04-24 AT AT91303679T patent/ATE127804T1/de active
- 1991-04-24 YU YU73991A patent/YU48049B/sh unknown
- 1991-04-24 FI FI911986A patent/FI101379B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 DK DK91303679.4T patent/DK0454436T3/da active
- 1991-04-24 DE DE69112895A patent/DE69112895D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE1996175046 patent/DE19675046I2/de active Active
- 1991-04-24 LU LU90009C patent/LU90009I2/fr unknown
- 1991-04-24 NO NO911624A patent/NO178766C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 KR KR1019910006544A patent/KR100195566B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69112895T patent/DE69112895T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SK SK1168-91A patent/SK279196B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 HU HU911372A patent/HU212416B/hu active IP Right Revival
- 1991-04-24 CY CY190091A patent/CY1900A/xx unknown
- 1991-04-24 SI SI9110739A patent/SI9110739A/sl unknown
-
1992
- 1992-09-25 RU SU925052762A patent/RU2043992C1/ru active
-
1993
- 1993-06-08 LV LVP-93-517A patent/LV10262B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-02 BG BG098434A patent/BG61710B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-08 IL IL11257595A patent/IL112575A0/xx unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00335P patent/HU211575A9/hu unknown
- 1995-10-25 GR GR950402982T patent/GR3017877T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK87596A patent/HK87596A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 NL NL970015C patent/NL970015I2/nl unknown
- 1997-05-12 NO NO1997005C patent/NO1997005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-18 GE GEAP20016159A patent/GEP20032965B/en unknown
- 2001-12-21 LU LU90869C patent/LU90869I2/fr unknown
- 2001-12-28 NO NO2001028C patent/NO2001028I1/no unknown
- 2001-12-28 NL NL300078C patent/NL300078I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279937B6 (cs) | Farmaceutické směsi a způsob výroby jejich učinné látky | |
| US5229382A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5605897A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US6008216A (en) | Process for preparing 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5817656A (en) | Mental disorders | |
| EP0582368B1 (en) | Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders | |
| US5817655A (en) | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine | |
| JPS60215683A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン | |
| US5817657A (en) | Psychoactive substance disorders | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4977150A (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| PL189714B1 (pl) | Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny | |
| AU697529B2 (en) | Antipsychotic method | |
| KR100366895B1 (ko) | 인식기능장해치료용제약조성물 | |
| CA2219902A1 (en) | Use of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno¬2,3b|¬1,5|benzodiazepine for treating cognitive dysfunction | |
| NZ240501A (en) | 4- or 5-(2-nitroanilino)thiazole derivatives | |
| SA95160196B1 (ar) | مركبات صيدلانية |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110424 |