SI9110739A - PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE - Google Patents

PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE Download PDF

Info

Publication number
SI9110739A
SI9110739A SI9110739A SI9110739A SI9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A SI 9110739 A SI9110739 A SI 9110739A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
methyl
formula
piperazinyl
thieno
Prior art date
Application number
SI9110739A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiban Kumar Chakrabarti
Terrence Michael Hotten
David Edward Tupper
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10674942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9110739(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of SI9110739A publication Critical patent/SI9110739A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE 2-METIL-10-(4-METIL-l-PIPERAZINIL)-4H-TIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINA
Pronalazak se odnosi na nova organska jedinjenja i njihovu farmaceutsku upotrebu.
Postoji mnogo lekova pogodnih za lečenje bolesti centralnog nervnog sistema. Medju njima je grupa poznata kao antipsihotici za lečenje ozbiljnih psihiČkih poremečaja, kao šizofrenije i šizoformnih bolesti. Lekovi pogodni za ove bolesti često su pravili neželjene sporedne efekte, tako da postoji potreba za boljim proizvodima koji kontrolišu ili uklanjaju simptome na sigurniji i efikasniji način. Zatim, mnogi pacijenti ne reaguju ili delimično reaguju na sadašnji način lečenja i procenjuje se broj onih koji delimično reaguju iii ne reaguju kreče izmedju 40% i 80% od lečenih.
Od početka upotrebe antipsihotika videlo se da pacijenti pate od uzrokovanih ekstra piramidalnih simptoma koji uključuju uzrokovani parkinsonizam, akutne distonične reakcije akatiziju, tardivnu diskineziju i tardivnu distoniju. Skala Simpson Angusa, Barnesova rejting skala akatizije i skala ab normalnog involutivnog stanja (AIMS) poznate su skale za odredjivanje ekstra piramidalnih simptoma. Veliki broj lekova pogodnih za lečenje šizofrenije skloni su da izazovu ove ekstra piramidalne sporedne efekte pri upotrebi u dozama koje donose poboljšanje simptoma bolesti. Ozbiljnost protivefekata i/ili nedovoljna efikasnost kod znatnog broja pacijenata rezultuje nesaglasnošču sa lečenjem ili prekidom.
mnogi od lekova povezani su sa sedativnim efektom i mogu takodje imati neželjeni uticaj na simptome bolesti prouzrokujuči depresiju. U nekim slučaj evima dugotrajna upotreba lena vodi do nepovratnih stanja, kao tardivne diskinezije i tardivne uistonije.
-2.Mnogo upotrebijeni antipsihotik haloperidol jedan je od lekova za koji se kaže da uzrokuje^veliki zalivat ekstra v ‘N.
piramidalnih simptoma i da može da hude i uzrok tardivne diskinezije. Skoro je klozapin, jedan iz velike grupe tricikličnih antipsihotika, bio pretstavljen sa tvrdnjom da je bez ekstra piramidalnih efekata. Ipak pronadjeno je da to jedinjenje prouzrokuje agranulocitozu kod nekih pacijenata, stanje koje se ocituje smanjenim brojem belih krvnih čelija, što je opasno po život, te se lek može sada upotrebljavati samo pod strogim medicinskim posmatranjem i kontrolom.
Dalja grupa antipsihotičnih jedinjenja je ona opisana u Britanskom patentu 1 533 235· Ona uključuju tienobenzodiazepine koji imaju sledeče strukturno jezgro:
z
N - C
H
Vodeče jedinjenje iz ove grupe, flumezapin, (7-fluoro-2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b//1,5/-benzodiazepin), razvijeno je do stepena da se klinički primenjuje kod psihijatrijskih pacijenata koji pate od Šizofrenije. Kod ukupno 17 pacijenata koji se ranij e lečeni sa flumezapinom prekinuto je kliničko lečenje posle konsultovanja sa U.S.
Food and Drug Administration zbog neprihvatljivo velikog zahvata povečanja nivoa enzima kod lečenih pacijenata. Bnzim, kreatinin fosfokinaza (CPK), i enzimi jetre, serum glutamat oksalacetik transaminaza (SGOT) i serum glutamat piruvat transaminaza (SGPT), ispitani u uzorcima krvi uzetih od pacijenata, bili su mnogo iznad normalnih vrednosti, pokazujuči na mogučnost trovanja. Zbog tendencije da povečava nivoe enzima jetre flumezapin je sličan hlorpromazinu, jednom antipsihotiku koji je dugo u upotrebi, ali čija je sigurnost došla u pitanje.
U kliničkom leč enju sa flumezapinom dva pacijenta po kazala su neprilike sa ekstra piramidalnim neželjemm efektima odredjenih na AIIvIS skali, u odnosu na gornje.
-3·
Mi smo sada otkrili jedinjenje koje poseduje iznenadjujuče i neočekivane osobine u poredjenjusa flumezapinom i dnugim odgovarajucim jedinjenjima. 'x
Jedinjenje prema pronalasku ima formulu
ili njegove kisele soli. Slobodna baza formule (I) je 2-me til-10-(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b/-/1,5/Denzodiazepin.
Jedinjenje prema pronalasku dalo je iznenadjujuce i odlične rezultate, opisane sa više detalja kasnij e, u eksperimentalnim radovima za ispitivanje aktivnosti na 'centralni nervni sistem i u kliničkim ogledima, čiji rezultati ukazuju na korisnost za relativnu sigurnost i efektivni tretman širokog opsega bolesti centralnog nervnog sistema.
Rezultati farmakoloških, testova pokazuju da je jedinjenje prema pronalasku antagonist dopaminu na D-1 i D-2 receptorima i kao dodatak ima antimuskarinične antiholinergicne osobine i antagonističnu aktivnost na 5HT-2 receptorskim položajima. Takodje ima antagonističnu aktivnost na noradrenergičnim ά-receptorima. Ove osobine pokazuju da je jedinjenje potencijalni neuroleptik sa opuštajučim, anksiolitičnim i antiemetičkim osobinama, te da je korisno u lečenju psihotičnih stanja kao šizofrenije, šizofreniformnih bolesti i akutne manije. U manjim dozama jedinjenje je pogodno za upotrebu u lečenju blagih stanja uznemirenosti.
Kao što je ranij e pomenuto jedinjenje prema pronalasku pokazalo je veliki stepen aktivnosti u kliničkoj proceni stanja psihijatrijskih pacijenata koji pate od šizofrenije, a tu veliku aktivnost pokazuje pri iznenadjujuce malim dozama. Primetilo se da su doze manje nego što se to očekivalo prema posmatranjima gotovog jedinjenja na početnim ispitivanjima
-4na životinjama.Njegovo dejstvo na pacijente odgovara onim poznatim antipsihoticima kada se oni upotrebe sa uspehom, posV toji jasna sličnost izmdju jedinjenja i^onih antipsihotika, koji su poznati, u njihovom rejting na glavnim skalama za procene, kao što su Kratka psihijatrijska rejting skala (BPKS) (Mizofrenijska sub-skala) i Klinička opšta impresija (CGI).
U prvom kompletnoja otvaranju (na suprot slepojn) študija jedinjenja prema pronalasku na šizofrenične pacijente pokazala je da šest od osam pacijenata, koji su završili najmanje dve nedelje lečenja pokazuju poboljŠanje izmedju 66% i 87% na četiri nedelje, kako je ocenjeno prema BPRS skali, pri dnevnim dozama izmedju 5 i 30 mg. Preliminarni rezultati dalja tri klinička testa, koji su u toku, pokazuju potvrdu ove v&ike efikasnosti i pri dozama koje su manje ili kraju niskog doziranja upotrebijenom u prvoj študiji, na pr. pri 2.5 i 5 mg dnevno.
Ipak, postoji mali zahvat bolesti blagog i prolaznog povečanja enzima j etre kod pacijenata lečenih terapeutskim dozama, a nivo plazme kreatinin fosfokinaze (CPK) niži je nego sa f lumezapinom, što pokazuje manji povratni efekat na mišično tkivo. Zatim, jedinjenje prema pronalasku prouzrokuje manje povečanje nivoa prolaktina od drugih sada upotrebljivanih neuroleptičkih lekova i to ukazuje na redje poremečaje menstrualnih ciklusa i na manje ginekomastije i galaktoreje. Nema promene broja belih krvnih čelija pri posmatranju kliničkih ispitivanja.
Pri ispitivanju otrovnosti kod pasa sa vrlo analognim j edinj enj em, 2-etil-10’(4-metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b/ /1,5/benzodiazepinom, pri dozi od 8 mg/kg, videlo se da četiri od osam pasa pokazuju značajno povečanje nivoa holesterola, dok jedinjenje prema pronalasku nije pokazalo nikakva povečanja nivoa holesterola.
Prema svemu, u kliničkim ispitivanjima jedinjenje prema pronalasku pokazalo je jasnu prednost a i bolje sporedne efekte od ranijih poznatih antipsihotika i ima i veoma povoIjan nivo aktivnosti.
Jedinjenje prema pronalasku može se upotrebiti u obliku slobodne baze i obliku kisele soli, Kisele soli su poželjnije farmaceutski pruhvatljive, to su netoksične soli sa odgovara-5jučim kiselinama, kao što su neorganske kiseline, na pr. hlorovočLoniena, bromovodonična, azotna, sumporna ili fosforna kiselina, ili organske ki s e lin e,'kao što su karbonske kiseline, na pr. glikolna, maleinska, hidroksimaleinska, fumarna, :jabucna, vinska, limunska ili mlečna kiselina, ili organske sulfokiseline, na pr. metan sulfo, etan sulfo, 2-hidroksietan sulfo, toluol-p-sulfo ili naftalin-2-sulfo kiselina. Kao dodatak farmaceutski prihvatljivim kiselim solima druge kisele soli uključene su u pronalazak, na pr. one sa pikrinskom ili oksalnomkiselinom, jer imaju mogučnost da služe kao intermedij eri pri prečiščavanju ili pri dobijanju drugih, na pr. farmaceutski prihvatljivih kiselih soli, ili su pogodne za identifikaciju, karakter!zaciju ili preČiŠčavanje slobodne baze.
Prema daljem aspektu pronalaska odredjen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegovih kiselih soli, koji sadrži
a) reagovanje N-metilpiperazina sa jedinjenjem formule
(II) gde je Q radikal koji se može ocepiti, ili
b) prstenasto zatvorenog jedinjenja formule
(III)
Odgovarajuči uslovi rekkcije i pogodne vrednosti za Q mogu se lako izabrati za ove postupke.
-6-U reakciji (a) radikal Q može biti na pr. amino grupa ili mono- ili dialkilsubstituisana amino grupa (svaki alkilni substituent na pogodan način sadržiM^do 4 atoma ugljenika), hidroksilna, tiol, ili alkoksi, alkiltio ili alkilsulfonska grupa koja pogodno sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, na pr. metoksi ili metiltio grupa, ili atom halogena, posebno atom hlora. Poželjno je Q ili amino (-NI^), ili hidroksilna, ili tiol, a najbolje ako je.amino. Reakcija se poželjno vodi na temperaturi izmedju 50 i 200 °G.
Kada je Q amino, tada intermedijar formule (II) može takodje poštojati u imino obliku:
NH
II . NH - C a kada je Q hidroksil ili tiol intermedijar formule (II) može poštojati u obliku njihovog amida ili tioamida:
ili
Amidin fomule (II) (Q je -NH2) može biti u obliku soli, na pr. soli mineralne kiseline, kao hidrohlorid i može reagovati sa N-metilpiperazinom u organskom rastvaraču, kao anizolu, toluolu, dimetilformamidu ili dimetil-sulfoksidu, poželjno u opsegu temperature od 100 do 150 °C.
Amidin se dobija kondenzovanjem jedinjenja tiofena formule : NC \_ sa orto-halonitrobenzolom, u prisustvu baze, na pr. natrijum hidrida, u rastvaraču kao tetrahidrofuranu ili n-butil litijuma u tetrahidrofuranu, ili kaljjumkarbonata ili litijum hidroksida u dimetilsulfoksidu ili sa tetraalkilamonijumovom soli u dvofaznom sistemu, da gradi nitronitril formule:
koji se istovremeno može redukovati i prstenasto zatvoriti u amičLin formule (II) upotrebljavajuči, na pr., stano hlorid i hlorovodonik u vodenom etanolu ili alternativno se redukovati vodonikom i paladijumom/ugljenikom ili amonijum polisulfidom pračeno kiselo katalitičkim zatvaranjem prstena.
Kada je Q hidroksil reakcija (a) poželjno se vodi u prisustvu titan tetrahlorida koji ima sposobnost da reaguje sa N-metilpiperazinom gradeči kompleks metalnog amina. Drugi metalni hloridi, kao zirkonijum, hafnijum ili vanadijum mogu se isto upotrebiti. Reakcija se može voditi u prisustvu ki selo vezujuceg sredstva, kao sto je tercijarni amin, na pr. trietilamin.
Alternativno se reakcija može voditi upotrebom viška N-metilpiperazina da dejstvuj e kao kiselo vezujuce sredstvo. Pogodan organski rastvarač, kao toluol ili hlorobenzol može se upotrebiti kao reakciona sredina, mada je upotreba anizola posebno poželjna, bar kao korastvarač, zbog sposobnosti da gradi rastvorni kompleks sa TiCl^.
Ako se želi viša temperatura, na pr. do 200 °C, može se upotrebiti da ubrza reakciju i poželjan opseg temperature za izvodjenje reakcije je od 80 do 120 °C.
Intermedijarni amid formule (II) (Q je -OH) može se pripremiti od odgovarajučeg amidina (Q je t-NH^) alkalnom hidrolizom ili se može dobiti od jdinjenja formule:
gde je R estarska grupa, poželjno ;|alkil, za zatvaranje prstena uprtebljavajuči na pr. natrijum metilsulfinil meta-snid u pogodnom rastvaraču, kao dimetilsulf oksidu. Alternativno se amid može napraviti zatvaranjem prstena amino kiseline, upotrebom na pr. diciklo-heksilkarbodiitoida (DCC) u odgovarajučem rastvaraču, kao tetrahidrofuranu. Amino kiselina može se dohiti na pr. iz navedenih estara haznom hidrolizom, upotrebljavajuči na pr. natrijum hidroksid u etanolu.
Tioamidi formule (II) je -SH), iminotioetri, iminoetri ili iminohalidi, ili drugi derivati koji sadrže aktivne Q radikale kao što je naznačeno ranije, upotrebljavaju se zbog veče reaktivnosti prema N-metilpiperazinu i obččno mogu da reaguju bez potrebe za prisutnošču TiCl^ali inače pri istim uslovima za temperaturu i rastvarač.
Tioamid formule (II) (Q je -SH) može se dobiti treti ranjem rastvora odgovarajučeg amida u bezvodnom baznom rastvaraču, kao što je piridin, sa fosfor pentasulfidom. Slično se amid može konvertovati u iminotioetar, iminoetar ili iminohalid, ili druge derivate koji sadrže aktivne Q radikale, tretiranjem sa konvencionalnim reagensima, kao što je u sluča ju iminohlorida to fosfor pentahlorid.
Intermedi j arn a jedinjenja formule (II) u kome je Q radikal sposoban da se ocepi, posebno ona u kojima je Q ili -NH^, -OH ili -SH i kada Q pretstavlja soli, nova su jedinjenja i pretstavljaju dalji značaj ovog pronalaska.
Prema navedenoj reakciji (b) jedinjenje formule (III) može se zatvoriti u prsten upotrebom, na pr., titan tetra hlorida kao katalizatora i anizola kao rastvarača, a reakciju je poželjno voditi pri temperaturi 100 do 250 °C, odnosno izmedju 150 i 200 °C.
Intermedijarno jedinjenje formule (III) poželjno je pripremiti in situ bez izolacije reagujuči sa jedinjenjem formule
(IV) u kome je S estarska grupa, poželjno Z[ alkil, sa N-metilpiperazinom grejanjem do temperature izmedju 3° i 120 °C, na pr oko 100°C, u pogodnom rastvaraču kao Štorje anizol i uz upotrebu TiCl^ kao katalizatora.
Jedinjenje formule (IV) može se napraviti od odgovarajučeg nitro jedinjenja formule
Ova jedinjenja formule (V) gde je R estarska grupa, kao na pro C η , alkil, nova su i pretstavljaju dalji značaj pronalaska.
Ako je pogodno ovo nitro jedinjenje može se pretvoriti u amin formule (IV) bez izolacije, pre reakcije sa N-metilpiperazinom. Intermedijarna jedinjenja formule (V) mgu se napraviti kondenzacijom tiofena formule (VI) h
sa orto-halonitrobenzolom, poželjno orto-fluore- ili hloronitrobenzolom, u prisustvu baze, na pr. (a) natrijum hidrida u rastvaraču kao na pr. tetrahidrofuranu na temperaturi od -20 do 30 °C, ili (b) anhidrovanog kali jum karbonata ili litijum hidroksida u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid i na temperaturi izmedju 90 i 120 °C. Jedinjenje formule (V) prevede se u jedinjenje formule (IV) redukcijom, na pr. katalitičkom, upotrebljavajuči vodonik i pladijum/ugljenik, ili hemijskom, upotrebljavajuči stano hlorid i vodonik hlorid u vodenom etanolu, ili amonijum polisulfid, ili cink u vodenom amonijum hloridu.
Bilo bi posebno poželjno da se jedinjenje formule (I) može izolovati per se ili se može prevesti u kiselu so upo-10trebom poznatih postupaka.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenje prema pronalasku korisno je za aktivnost centralnog nerVnpg sistema. Ta aktivnost demonstrirana je na modelima upotrebihm dobro izgradjenih postupaka. Ka pr. jedinjenje se ocenjuje u broju standardnih testova ponašanja koji pretskazuju antipsihotičnu aktivnost. Ono se suprotstavlja amorfinom uzrokovanom ponašanju prema penjanju i hipotermiji kod miseva (Moore, K.A. i dr. Psychopharmacology 21 (2), 263-266 (1θ88), i 26, 539 (1988)) u dozama manjim od 10 mg/kg. Jedinjenje isto sprecava uslovljenu prozdrljivost pacova (ED^q 4-.7 mg/kg), ali ne kao standardna jedinjenja, ono uzrokuje katalepsiju samo pri dozama koje su veče (ΕΟ^θ 39*4- mg/kg). Razdvajanje doza potrebnih da blokiraju prozdrljivost i da izazovu katalepsiju pokazuje ima male izglede da uzrokuje ekstrapiramidalne sporedne efekte.
Jedinjenje prema pronalasku bilo je aktivno i u dozama manjim od 10 mg/kg u ogledu koji se bazirao na apomorfinom uzrokovanom testu penjanja pomenutog ranije, koji odredjuje mogučnost jedinjenja da spreči razaranje odgovora na penjanje proizvedenog sa 24- časovnim predtretmanom sa N-etoksikarbo nil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolinom (EEDQ) dopamin receptora inaktivirajuce sile (Meller i dr. Central Dl dopamine receptors, Plenum Press, 1988). Ovaj test pokazuje da jedinjenje ima aktivnost na oba D-1 i D-2 receptora.
Zatim, jedinjenje prema pronalasku videlo se da ima povoljnu aktivnost u brojnim in vitro pokušajima vezivanja, vršenim da se meri stepen vezivanja za neutralne receptore.
U nastavku posmatranja testova ponašanja jedinjenje je aktivno na oba dopamin D-1 i D-2 receptora kao što je prikazano sa IC^Q od manje od 1 jiM u ^H-SCH2339O (Billard,W. i dr. Life Science 35 1885 (1984-)) i ^H-spiperon (Seeman,P. i dr. Nature 261 717 (1970)) pokušajima vezivanja.
Jedinjenje ima ΙΟ^θ od manje od 1 u ^H-QKB vezujucem pokuša ju opisanom od Pamamura, HI i Snyder, SH ΰ Proč. Nat. Acad.Sci. USA 71 1725 (1974-) pokazujuci da ono ima antimuskariničnu-antiholinergičnu aktivnost. Zatim, jedinjenje pokazuje svoju najvecu aktivnost na 5-HT-2 receptoru gde zamenjuje
-11H-spiperon iz vezivnih, položaja u čeonim korama pacova (Peroutka, SJ i Snyder, SH Mol.Pharmacol. 16 687 (4979)) ti malim nanomolarnim koncentracijama. JelM-njenje je takodje aktivno na 5-HT-IC receptor.
Ova aktivnost u in vitro pokušajima vezivanja receptora, kao i posmatranja n testovima ponašanja, pokazalo hi da je jedinjenje efikasno u lečenju psihotičnih stanja a ne uzrokuje ekstra piramidalne sporede efekte.
Jedinjenje prema pronalasku. efikasno je u širokom opsegu doziranja, stvarna doza za primenu zavisi od stanja koje se leči. Na pr. u lečenju odraslih osoha doze od O.o5 do 30 mg, poželjno od 0.1 do 20 mg, dnevno mogu se koristiti. Jedna dnevno doza normalno je dovoljna, mada deljenje doza može hiti primenjeno. Za lečenje psihotičnih poremečaja opseg doza od 2 do 15 mg, poželjno od 2.5 do 10 mg na dan pogodno je, mada za stanja blage uznemirenosti mogu hiti pogodnije manje doze, kao od 0.1 do 5 mg, poželjno od 0.5 do 7 mg. U izboru pogodnog režima za pacijente koji holuju od psihotičnih bolesti može često hiti potrebno početi sa dozama od 2 do 15 mg na dan pa kada bolest bude pod kontrolom smanjiti doze na 0.5 do 1 mg na dan. U študijama gde je upotrebi j eno radiooznačeno jedinjenje ostatak je otkriven u pljuvački i tako se jedinjenje može potencijalno pratiti kod pacijenata radi procene potčinjenosti leku.
Jedinjenje prema pronalasku normalno ee biti uzimano oralno ili injekcijama, te se zbog toga ono uglavnom upotreblljava u obliku farmaceutske kompozicije.
Saglasno pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski pogodnu kiselu so, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosiocem. U pravljanju kompozicija prema pronalasku mogu se koristiti poznate tehnike za dobijanje farmaceutskih kompozicija. Na pr. aktivni sastojak obično če da se meša sa nosiocem, ili razblaži sa nosiocem, i 1 -tarifi opiti u nosilac koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili drugog. Ako nosilac treba da razblaži on može biti u obliku čvrstog, polučvrstog ili tečnog materijala i deluje kao prenosnik, vezivno sredstvo ili sredina za aktivni sastojak. A-12ktivni sastojak biti adsorbovan u granulisanom čvrstom nosiocu, na pr. u kesici. Neki primeri pogodnih nosilaca su -laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manltM, škrob, guma arabika, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, sirup, metil celuloza, metil- i propil-hidroksi benzoat, talk, magnezijum stearat ili mineralno ulje. Kompozicije prema pronalasku mogu, ako se želi, da se formulisu tako da se obezbedi brzo, 'neprekidno ili zadržano otpuštanje aktivnog sastojka posle unošepa u pacijenta.
U zavisnosti od metoda unošenja kompozicije se mogu formulisati kao tablete, kapsule, injekcioni rastvori za parenteralnu upotrebu, suspenzije ili eliksiri za oralnu upotrebu, ili supozitorije.Poželjno je da se kompozicije formulisu u jediničnim dozama, tako da svaka doza sadrži od 0.1 do 20 mg, češče od 0.5 do 10 mg, aktivnog sastojka.
Poželjna formulacija jedinjenja prema pronalasku je kapsula ili tableta koja sadrži 0.1 do 20 mg ili 0.5 do 10 mg aktivnog sastojka, zajedno sa njegovim farmaceutski pogodnim nosiocem. Dalja poželjna formulacija je injekcija koja sadrži jediničnu dozu od 0.1 do 20 mg, ili 0.5 do 10 mg, aktivnog sastojka zajedno sa njegovim farmaceutski pogodnim sredstvom za razblaženje. Tip posebno poželjne injekcione formulacije je intra muskularna injekcija sa neprekidnim otpuštanjem.
Pronalazak je ilustrovan sledečim primerima.
PRIMER 1
1. 2-Amino-5-iaetiltiofen-3-karbonitril
Smesa sumpora (217.8 g, 6.79 mol), propionaldehida (472.5 g, 587 mL, 8.13 mol) i dimetilformamida (1350 m) postavi se u bocu od 5 lit koji ima zarubljeni grlic i snabdevena je vazdušnom mešalicom, vazdušnim kondentatorom, dugim termometrom i levkom za ukapavanje. Zatim se doda u kapima trietilamin (576 mL, 4.13 mol) u toku od preko 30 min u rashladjenu reakcionu smešu, uz mešanje, održavajuci temperaturu suda izmedju 5-10°C pomoču kupatila sa ledom. Kada se dodava-13nje završi sud se zagreje do 18°C za preko 50 min, uz dobro mešanje smeše. Tada se doda u kapima rastvor malononitrila (45O g, 6.8 mol) u dimetilformamidu (90OmL) u toku od preko 70 min držeči sud u toku ovog dodavanja na temperaturi oko 20°C. Kada se unošenje završi smeša se meša daljih 45 min na 15-2O°C i uzima uzorak za TLC. Smeša se zatim sipa u led (4 lit)/voda (8 lit) uz mešanje što prouzrokuje taloženje željenog proizvoda. Mešanje se zaustavi posle 10 min i talog se staloži. Vodeni sloj se dekantuje a talog izdvoji filtracijom. Dobro se opere vodom (dejonizovanom, 4 lit) i talog se suši preko noči vakuumu na 7O-75°C dajuči jedinjenje iz naslova (585 g), t.t. 100°C.
2. 2-(?2~Nitroanilino)-5-metiltiofen-3~karhonitril
U talog natrijum hidrida (14.4 g, 50% disperzija u ulju, 0.3 mol) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) uz mešanje i pod azotom doda se u kapima rastvor 2-fluoronitrohenzola (28.2 g, 0.2 mol) i 2-amino-5-metiltiofen-3-karhonitrila (27.6 g, 0.2 mol) u suvom tetrahidrofuranu (250 mL). Smeša se meša na 25°0 u toku 24 časa, ulije u izlomljeni led pa ekstrahuje dihlorometanom (3 x 500 mL). Sjedinjeni ekstrakti peru se sa 2N hlorovodoničnom kiselinom (2 x 200 mL), vodom (2 x 200 mL), suše preko magnezijum sulfata i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Ostatak kristališe iz etanola dajuči jedinjenje iz naslova (35«2 g), t.t. 99-102°C.
3. 4-Amino-2-metil-10H-tieno/2,3~h//1,5/henzodiazepin>hidrohlorid
Talogu 2-(2-nitroanilino)~5~metil-tiofen-3-karbonitrila (3 g, O.oll mol) u etanolu (35 mL) uz mešanje na 50°C i u tolci 10 min doda se rastvor anhidrovanog stanihlorida (6.95 g, O.o37 mol) u hlorovodoničnoj kiselini (26 mL, 5M). Smeša se meša 1 čas pod refluksom,koncentriše pod smanjenim pritiskom i pusti da kristališe preko noči na 5°0· So se filtrira, pere malom količinom vode, suši (4.3 g), t.t. veča od 250°C i upotrebljava se bez daljeg prečiščavanje u sledečoj preradi.
-144. 2-Metil-10-(4-metil-1-piperazinil ')-4H-tieno/2,3~b//1, 5/~ henzodiazepin
Sirovi 4-amino-2-metil-1OH-tie/il>/2,3-U//1,5/benzodiazepin,hidrohlorid. (4.3 g) refluksuje u smeši N-metilpiperazina (15 ml·), dimetilsulfoksida (20 ml·) i toluola (20 ml·) u atmosferi’ azota. u toku 20 časova. Zatim se smeša ohladi na oko 50°C, doda voda (20 ml·) i ostavi preko noči da proizvod kristalmše, na 5°C. Zatim se filtrira i kristališe iz aisretonitrila (30 ml·) dajuči jedinjenje iz naslova (1.65 g), t.t. 195°C.
Struktura jedinjenja potrrdjen« ΰθ spektroskopski:
t1 3’
1H NMR (CDCip: δ 2.30 (3H, s, 4-6^), 2.28 (3H, s,
2-CH3), 2.45 (4H, m, 3-¾) 3.49 (40 m, 2-0^), 5.00 (H, široko s, 10-ΝΉ), 6.23 (H, široko s, 3~CH), 6-35-7-10 (4H, m, 6,7,8,9-H).
3C NMR (CDCip: δ 128.5 (s, C-O, 127.8 (d, C-3), 119-1 (s, C-3a), 157.4 (s, C-4), 140.8 (s, C-5a), 123.4, 122.6,
124.1 (d, C-6,7,8), 118.8 (d, C-9), 142.5 (s, C-9a), 151.8 (s, C-10a), 46.5 (t, 2-0, 54.8 (t, 3, 45.9 (q, -4-0, 15.2 (q, 2-Me).
Maseni spektar pokazuje M+ od >12 i glavni deo jona m/z 255, 242, 229 ±213.
PRIMER 2
1. Metil-2-amino-5-metiltiofen-3-kar4oksilat
Uz mešanje u smešu cijanoaceta^a (3.9 g, O.o4 mol), sumpora (1.26 g, O.o4 mol) i trietilamina (3.2 ml·, O.o2 mol) u
-15suvom metilformamidu (12 mL) u atmosferi azota na 45°C ukapa se rastvor sveže destilisanog propionaldehida (2.5 g» O.o43
zmedju vode i etil acetata. Organski ekstrakt pere se. vodom, suši i uparava. Jedinjenje prema naslovu prečisti se hromatografski na neutralnom aluminijumu i eluira hloroform-heksanom (4.8 g).
2. Metil-2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-karboksilat
U mešanu suspenziju natrijum hidrida (2 g) u suvom tetrahidrofuranu (25 mL) u atmosferi azota dodaje se rastvor metil 2-amino-5-metiltiofen-3-karboksilata (4.8 g, O.o28 mol) i 2-fluoronitrobenzola (4.o g, O.o25 mol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL). Smeša se meša 30 časova na 25°C, ulije u led i podeli izmedju 2N hlorovodonične kiseline i etil acetata. Organski ekstrakti suše se preko magnezijum sulfata, rastvarač upari pod sniženim pritiskom i jedinjenje iz naslova prečisti hromatografski na silika gelu, eluira toluolom i kristališe iz etanola (4,1 g).
3. 2-Metil~10-(4~metil-1-piperazinil)-4H-tieno/2,3-b//1,5/benzodiazepin
Metil 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-karboksil'at (3·7 g» 0.ool3 mol) hidrogenuje se u Parr aparatu na pritisku od 60 psi u etanol-etil acetatu (2:1, 150 mL) sa palaflijumom na drvenom ugl ju kao katalizatoru. (10%, 200 mg). Posle uklanjanja katalizatora i rastvarača sirovi diamino estar rastvori se u smeši N-metilpiperazina (21 mL) i anizola(55 mL). U taj rastvor se, u atmosferi azota, unese uz mešanje rastvor titan tetrahlorida (3.45 mL) u anizolu (15 mL). Smeša se meša na 100°C u toku jednog časa, pa refluksuje 48 časova, kako bi se efikasnije zatvorio prsten 1~{[2-(2-aminoanilino)-5-metiltiofen-3-il] karbonil}—4-metipiperazina.
Posle hladjnenja na 80°G smeša amonijačnog rastvora (10 mL) i izopropanola.(10 mL) doda se pažljivo, pa zatim etil acetat (25 mL). Neorganski talog ukloni se filtracijom
-16i filtrat se pere vodom. (3 x 25 mL), suši magnezijum sulfatom a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti hromatografski na Plorisil, eluira sa etil acetatom i na kraju kristališe iz acetonitrila (40 mL) dajuči jedinjenje iz naslova (2.32 g), identično sa gore opisanim.
PRIMER 3
Praškasta formulacija priprema se mešanjem aktivnog sastojla sa silicijumovim škrobom i unošenjem u tvrde želatinske kapsule.
Po 300 mg kapsuli
Jedinjenje prema pronalasku 5.o mg
Silicijum • 2.9 mg
Tepni škrob 2.92.I mg
PRIMER 4
Formulacija za tablete priprema se granulisanjem aktiv-
nog sastojka sa pogodnim razradjivacem, uljem za podmazivanj'
sredstvom za raspadanje, vezivnim sredstvom i sredstvom za
kompresiju
Jedinjenje prema pronalasku 5.0 mg
Magnezijum stearat 0.9 mg
Mikrokristalna celuloza 75.0 mg
Povidon 15.0 mg
Škrob, direktno kompesibilan 204.1 mg
PRIMER 5
J,· Vodene injekcije aktivnog sastojka pripremaju se zat'2' vorene Lladjenjem na temperaturu ispod 0°C, da· bi se ponovo konstituisale u pogodbe, sterilne razredjene pre upotrebe (do ?kupne zapremine od 10 ml).
Jedinjenje prema pronalasku 20.o mg
V Manit 20.o mg
-17R hlorovodonična kiselina i/ili N natrijum hidroksid da hude pH= 5-5·5
PRIMER 6
Intramuskularma injekcija sa kontrolisanim odavanjem • priprema se od sterilne suspenzije mikronizovanog aktivnog sastojka u masnom nosiocu.
Jedinjenje prema pronalasku 65»o mg
Aluminij um stearat O.o4 mg
Sezamovo ulje 2 ml
PRIMER 7
Formulacija se priprema mešanjem aktivnog sastojka sa Siličijumovim škrobom i škrobom i unošenjem u tvrde želatinske kapsule.
Po 29O mg kapsuli
Jedinjenje prema pronalasku 2.5 mg
Tečni škrob sa 0.96% silicijuma 220 217·5 mg
Tečni škrob 70.o mg
η

Claims (2)

PATENTNA ZAHTEVKA
1. Postopek za pridobivanje 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4Htieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina, ali njegove kisle soli, označen s tem da (a) N-metilpiperazin reagira s spojino formule pri kateri Q predstavlja radikal sposoben da se odcepi, ali (b) z zaprtjem obroča spojine s formulo
2. Postopek za pripravo farmacevtske formulacije označene s tem, da se le ta pridobiva z mešanjem 2-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina, ali njegove kisle soli, s farmacevtsko sprejemljivim topilom ali nosilcem.
SI9110739A 1990-04-25 1991-04-24 PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE SI9110739A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909009229A GB9009229D0 (en) 1990-04-25 1990-04-25 Pharmaceutical compounds
YU73991A YU48049B (sh) 1990-04-25 1991-04-24 Postupak za dobijanje faramceutskih jedinjenja

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9110739A true SI9110739A (en) 1997-10-31

Family

ID=10674942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9110739A SI9110739A (en) 1990-04-25 1991-04-24 PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0454436B1 (sl)
JP (1) JP2527860B2 (sl)
KR (1) KR100195566B1 (sl)
CN (1) CN1028429C (sl)
AT (1) ATE127804T1 (sl)
AU (1) AU643267B2 (sl)
BG (1) BG61710B2 (sl)
CA (1) CA2041113C (sl)
CY (1) CY1900A (sl)
CZ (1) CZ279937B6 (sl)
DE (3) DE69112895T4 (sl)
DK (1) DK0454436T3 (sl)
ES (1) ES2078440T3 (sl)
FI (1) FI101379B (sl)
GB (1) GB9009229D0 (sl)
GE (1) GEP20032965B (sl)
GR (1) GR3017877T3 (sl)
HK (1) HK87596A (sl)
HU (2) HU212416B (sl)
IE (1) IE68401B1 (sl)
IL (2) IL97912A (sl)
LU (2) LU90009I2 (sl)
LV (1) LV10262B (sl)
MX (1) MX173791B (sl)
NL (2) NL970015I2 (sl)
NO (3) NO178766C (sl)
NZ (1) NZ237932A (sl)
PT (1) PT97446B (sl)
RU (1) RU2043992C1 (sl)
SI (1) SI9110739A (sl)
SK (1) SK279196B6 (sl)
YU (1) YU48049B (sl)
ZA (1) ZA913085B (sl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817655A (en) * 1991-04-23 1998-10-06 Eli Lilly And Company Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine
US5817656A (en) * 1991-04-23 1998-10-06 Eli Lilly And Company Mental disorders
US5817657A (en) * 1991-04-23 1998-10-06 Eli Lilly And Company Psychoactive substance disorders
US5627178A (en) * 1991-04-23 1997-05-06 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
DE69329887T2 (de) * 1992-05-29 2001-05-23 Eli Lilly And Co., Ltd. Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
US6034078A (en) * 1992-05-29 2000-03-07 Eli Lilly And Company Limited Thienobenzodiazepine compounds
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
EP0733368A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Eli Lilly And Company Granule fomulation for olanzapine
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US6506746B2 (en) 1995-05-30 2003-01-14 Eli Lilly And Company Method for treating cognitive dysfunction
DE69527442T2 (de) * 1995-05-30 2003-02-20 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur behandlung von wahrnehmungsstörungen
CN1131035C (zh) * 1995-05-30 2003-12-17 伊莱利利公司 治疗识别机能障碍的方法
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
JP2000502346A (ja) * 1995-12-21 2000-02-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 皮膚炎の処置方法
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
PL194074B1 (pl) * 1996-09-23 2007-04-30 Lilly Co Eli Polimorf Dihydrat D olanzapiny i preparat farmaceutyczny zawierający Dihydrat D olanzapiny
AU739385B2 (en) * 1997-09-02 2001-10-11 Mitsubishi Pharma Corporation Condensed thiophene compounds and pharmaceutical use thereof
GB9718986D0 (en) * 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
IL135295A0 (en) * 1997-09-30 2001-05-20 Lilly Co Eli 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
RU2003108745A (ru) 2000-08-31 2005-01-10 Др. Редди`З Лабораториз Лтд. (In) Способ получения гидратов оланзапина и превращение их в кристаллические формы оланзапина
AU2002367119A1 (en) * 2001-12-24 2003-07-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
PL196814B1 (pl) * 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
WO2003101997A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process of preparation of olanzapine form i
US20040063694A1 (en) * 2002-06-05 2004-04-01 Browder Monte R. Compound useful for the treatment of CNS disorders
PL199016B1 (pl) * 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
SI21303A (sl) 2002-10-18 2004-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto Farmacevtska formulacija olanzapina
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
DE10301923B3 (de) 2003-01-17 2004-09-16 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin
HU226410B1 (en) * 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
ATE397611T1 (de) 2003-12-22 2008-06-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin
EP1709053B1 (en) 2004-01-27 2011-04-06 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
AR047460A1 (es) * 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Proceso para la fabricacion de acetato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (acetato de olanzapina)
AR048272A1 (es) * 2004-03-18 2006-04-12 Lek Pharmaceuticals Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales.
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
SI21850A (sl) * 2004-07-28 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
PL198589B1 (pl) 2004-11-22 2008-06-30 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny
US7932249B2 (en) 2005-01-05 2011-04-26 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
HUP0501046A2 (en) * 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
CN100383144C (zh) * 2006-09-11 2008-04-23 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种奥氮平的中间体及其制备与应用
CL2007002807A1 (es) * 2006-09-29 2008-04-11 Synthon Bv Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2593407A1 (en) 2007-06-22 2008-12-22 Apotex Pharmachem Inc. Improved processes for the synthesis of olanzapine
CN101168544B (zh) * 2007-11-16 2010-11-17 西南合成制药股份有限公司 奥氮平的制备工艺
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
CN102532158A (zh) * 2010-12-17 2012-07-04 北大方正集团有限公司 一种合成奥氮平的方法
EP2486913A1 (en) 2011-02-14 2012-08-15 Labtec GmbH Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
CN102225941B (zh) * 2011-06-01 2013-11-27 宁波人健医药化工有限公司 抗精神病药奥氮平的制备方法
WO2013066280A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Mahmut Bilgic Water soluble antipsychotic formulations
JP5934004B2 (ja) * 2012-03-22 2016-06-15 株式会社トクヤマ 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法
WO2014021803A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. Use of olanzapine in animals
US20150216206A1 (en) 2012-07-31 2015-08-06 Sanovel Hayvan Sagligi Urunleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Method for increasing meat and milk production
JP6042153B2 (ja) * 2012-09-26 2016-12-14 株式会社トクヤマ オランザピンの製造方法
KR101641902B1 (ko) 2015-06-24 2016-07-22 주식회사 네이처센스 농업회사법인 스트레스의 완화용 조성물
CN106265541A (zh) * 2016-08-31 2017-01-04 安徽省润生医药股份有限公司 一种注射用奥氮平及其制备方法
CN111004210A (zh) * 2019-10-23 2020-04-14 中山大学 化合物单晶及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU629879A3 (ru) * 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей
US3953430A (en) * 1975-02-24 1976-04-27 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use
GB1533236A (en) * 1975-11-24 1978-11-22 Lilly Industries Ltd Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates
GB1577743A (en) * 1977-05-17 1980-10-29 Lilly Industries Ltd Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69112895T2 (de) 1996-03-07
JP2527860B2 (ja) 1996-08-28
DE69112895D1 (de) 1995-10-19
NO911624D0 (no) 1991-04-24
KR100195566B1 (ko) 1999-06-15
AU643267B2 (en) 1993-11-11
ATE127804T1 (de) 1995-09-15
HK87596A (en) 1996-05-24
NO1997005I1 (no) 1997-05-12
LU90009I2 (fr) 1997-01-31
LV10262A (lv) 1994-10-20
NO178766C (no) 1996-05-29
FI101379B1 (fi) 1998-06-15
IE68401B1 (en) 1996-06-12
HUT60503A (en) 1992-09-28
FI911986A (fi) 1991-10-26
HU211575A9 (en) 1995-12-28
FI101379B (fi) 1998-06-15
EP0454436B1 (en) 1995-09-13
IL112575A0 (en) 1995-05-26
CS9101168A2 (en) 1991-12-17
DE69112895T4 (de) 2009-11-12
YU48049B (sh) 1996-10-18
PT97446A (pt) 1992-01-31
NO2001028I1 (no) 2002-01-28
KR910018387A (ko) 1991-11-30
NO911624L (no) 1991-10-28
NL300078I1 (nl) 2002-03-01
GEP20032965B (en) 2003-05-12
NZ237932A (en) 1993-08-26
GR3017877T3 (en) 1996-01-31
CA2041113C (en) 1998-07-14
CN1056693A (zh) 1991-12-04
MX173791B (es) 1994-03-25
IL97912A (en) 1995-10-31
LU90869I2 (fr) 2002-02-21
ZA913085B (en) 1992-12-30
FI911986A0 (fi) 1991-04-24
DK0454436T3 (da) 1995-11-13
PT97446B (pt) 1997-07-31
HU911372D0 (en) 1991-10-28
CY1900A (en) 1991-04-24
CN1028429C (zh) 1995-05-17
DE19675046I2 (de) 2001-05-23
JPH0789965A (ja) 1995-04-04
GB9009229D0 (en) 1990-06-20
MX25502A (es) 1993-10-01
LV10262B (en) 1995-04-20
BG61710B2 (bg) 1998-03-31
IL97912A0 (en) 1992-06-21
CZ279937B6 (cs) 1995-09-13
NO178766B (no) 1996-02-19
YU73991A (sh) 1994-01-20
RU2043992C1 (ru) 1995-09-20
IE911348A1 (en) 1991-11-06
SK279196B6 (sk) 1998-07-08
AU7518691A (en) 1991-11-07
HU212416B (en) 1996-06-28
NL970015I1 (nl) 1997-06-02
EP0454436A1 (en) 1991-10-30
NL970015I2 (nl) 1997-09-01
CA2041113A1 (en) 1991-10-26
ES2078440T3 (es) 1995-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9110739A (en) PROCESS FOR OBTAINING OF 2-METHYL-10-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4H-THIENO 2,3-b 1,5 BENZODIAZEPINE
US5229382A (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5605897A (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US6008216A (en) Process for preparing 2-methyl-thieno-benzodiazepine
DE69329887T2 (de) Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
US5817656A (en) Mental disorders
EP0156191B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2009518333A (ja) キサンチン誘導体、その調製方法及びその使用
US5817655A (en) Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine
HU185089B (en) Process for producing imidazo-diazepine derivatives
US5817657A (en) Psychoactive substance disorders
AU749539B2 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5HT antagonists
JP2779219B2 (ja) ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
EP0828494B1 (en) Method for treating cognitive dysfunction
CN116963733A (zh) 作为enpp1抑制剂的咪唑化合物
KR100366895B1 (ko) 인식기능장해치료용제약조성물
SA95160196B1 (ar) مركبات صيدلانية
NZ240501A (en) 4- or 5-(2-nitroanilino)thiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date