PT97446B - Processo para a preparacao de um derivado de tienobenzodiazepina, util como produto farmaceutico - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRI I IVA
RESUMO
D presente invento dis respeito a um processo para a preparação de 2-metil-10-í4-metil~í-piperazinil>-4H-tienoE2,3-b3~ Ε1,53benzodíazepina, ou de um seu sal com ácidos» que tem propriedades farmacêuticas, e é de particular utilização no tratamento de perturbações do sistema nervoso centrai» reíerido processo consiste, por exemplo, na reacção de N-metilpiperazina com um composto da fórmulas
Q
Η em que Q έ um rad
I uapsí de ser removido per cisão»
\>
u
Ê; f ·Λ
8-= te ííiveuto rei i-a—se cqhí nuvos uuiupustos os· qãniuos e com a sua utilização como produtos farmacêuticos,
Actualmente existem muitas drogas disponíveis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, Entre estas drogas existe uma categoria conhecida como antipsicóticos para o tratamento de condições mentais graves tais como a esquizofrenia e a doença esquizofreniforme» As drogas disponíveis para essas condiçSes estão frequentemente associadas a efeitos secundários indesejáveis, e existe a necessidade de encontrar melhoresprodutos que controlem ou eliminem os sintomas de um modo mais inócuo e mais eficaz» Além disso, muitos doentes não respondem ou apenas respondem parcialmente ao presente tratamento com drogas, s estimativas desses doentes que respondem parcialmente ou que não respondem variam entre 40X e 807= dos doentes tratados»
Desde que os antipsicóticos foram introduzidos foi observado que os doentes estão sujeitos a sofrer de sintomas extra-piramidais induzidos pela droga que incluem Parkinsonismo induzido por droga, reacções distónicas agudas, acatisia, disquinésia tardia e distonia tardia, A Escala Simpson Angus, a Escala de Avaliação da Acatasia de Barnes e a Escala dos Movimentos Involuntários Anormais (AIMS) são escalas bem conhecidas para avaliação dos sintomas extra piramidais» Aí maior parte das drogas disponíveis para o tratamento da esquizofrenia têm tendência para produzir efeitos secundários extra piramidias quando usadas em doses que proporcionem um efeito benéfico sobre os sintomas da doença, A gravidade dos efeitos prejudiciais e/ou falta de eficácia num considerável número de doentes tem como efeito uma fraca aceitação para terminar o tratamento,
Muitas das drogas encontram—sa associadas com um efeito sedativo e podem também apresentar uma influência indesejável
I
sobre os sintomas afestivos ds doença, causando depressão. Nalguns casos a utilização a longo prazo da droga leva a condições irreversíveis, tais como disquinésia tardia e distonia tardia referidas anteriormente..
\>
Um antipsicótico amplamente utilizado, o haloperidol, é uma. dessas drogas, que foram referidas como causadoras de uma elevada incidência de sintomas extrapiramidais podendo também causar disquinésia tardia.·. liais recentemente, clozapina, um de entre um amplo grupo de -antipsicóticos triciclicos, foi introduzida com a reivindicação ds se apresentar livre de efeitos extra piramidais» Contudo, verificou-se que o composto dava origem a agranulocitose nalguns doentes, uma situação que dá origem a uma. diminuição do número de glóbulos brancos sanguíneos que pode por a vida em perigo, podendo apenas ser utilizado sob observação e • supervisão médica muito estrita»
Um outro gi na Patente Britânica, nas tendo o seguinte upo de compostos antipsicóticos é o descrito 1 533 235« Estes incluem tienotaenzodiazepi— núc1eo estruturaI«
principal composto deste grupo, flumezapina, Cz-fluoro-2~meti1-10-C 4-meti1-1-piperazini1)-4H-tienoC 2,3-b3 C ί,5j benzo-
-,*' ζ' V diazepina), foi desenvolvido até ao ponto de ser administrado clínicamente a doentes- psiquiátricos sofrendo de esquizofrenia» Um total de 17 doentes recebeu tratamento com flumezapina antes do ensaio clínico ter terminado após consultí ao U.S, ood ano
Drug Administration, devido a uma inaceitável elevada incidência de níveis enzimãticos aumentados nos doentes tratados» 0 enzima, creatinina fosfoquinass CCPK), e os enzimas hepáticos, transaminase glutamato oxalacética do soro ÍSSOT) e transaminase glutamato piruvato do soro CSSPT), avaliados a partir de amostras sanguíneas retiradas dos doentes, excediam substancialmente osvalores normais» indicando a possibilidade de toxicidade» No que se refere a. esta, tendência para aumentar os níveis enzimãticos hepáticos» a flumezapina é semelhante à clorpromazina, um anti— psicótico que tem sido usado desde há. muito mas cuja inocuidade tem sido posta em questão»
Em a ρ resan taram tal como foi ensaios clínicos com flumezapina dois tíos a emergencia de efeitos secundários extra pi? medido na. escala AIMS referida anteriormente.
doentes amidais
Foi por nós agora descoberto um composto que possui propriedades surpreendentes e inesperadas em comparação com a flumezapina e outros compostos afins» composto do invento é da fórmula
I
ou. um seu. 2~met i 1 -1 © al de adição de í 4-metil-í-pipera ácido» ft base livre £inil)—4H-tienoE2,3 da fórmula il) ê blEl,53benzodiazepina, □ composto do invento proporcionou resultados surpreendentes e exceler?tes, descritos com maior detalhe mais abaixo, em ensaios experimentais para testar a actividade sobre o sistema nervoso central e em ensaios clínicos, cujos resultados indicam a sua utilidade para o tratamento relativamente inócuo e eficaz de uma ampla gama de perturbações do sistema nervoso central»
Os resultados dos testes farmacológicos revelam que o composto do inventa é um antagonista tía dopamina nos receptores D-l e D-2, ε além disso tem propriedades anticolinergicas antiíouscarínicas e actividade antagonista nos sítios receptores 5HT-2» Tem também actividade antagonista nos receptores-α noradrenérgicos. Estas propriedades indicam que o composto é um neuroléptico potencial com propriedades ansiolíticas e anti-eméticas, e e útil no tratamento de condições psicóticas tais como a aguda» Em doses no tratamento
mania lizaçãl· esquizofrenia, doenças esquizof-r-eniforses e mais baixas o composto é indicado para uti de estados ansiosos leves.
Tal como foi mencionado anteriormente, o composto do invento tem um nível elevado de actividade na avaliação clínica de doentes do foro psiquiátrico sofrendo de esquizofrenia, e apresenta esta acentuada actividade com níveis de dosagem surpreendentemente baixos» Verificou-se que os níveis de dosagem são mais baixos do que seria de prever a partir de observações do composto feitas em testes iniciais ou em modelos animais» O seu perfil de resposta em doentes segue o de agentes antípsicóticos conhecidos quando usados com êxito» existindo uma clara semelhança entre a performance do composto e a de agentes antipsicóticos conhecidos nas escalas de avaliação principais tais como Escala de Avaliação Psiquiátrica Curta (BPRS) (Sub-escala Esquizofrenia), e Impressão Slobal Clínica (C6I)«
No primeiro estudo aberto (em oposição a cego) completo do composto do invento em doentes esquizofrénicos, seis de entre oito doentes que completaram pelo menos 2 semanas- de tratamento revelaram entre 66% e 87% de melhoria às 4 semanas, tal como foi avaliado na escala BPRS, com doses diárias entre 5 e 30 mg» Resultados preliminares a partir de outros três ensaios clínicos em curso parecem agora confirmar este elevado nível de eficácia e em doses inferiores a ou no valor extremo mais baixo do nível de dosagem usado no primeiro estudo, por exemplo» a 2,5 e 5 mg por dia»
Além disso, existe uma apenas leve e transitória dos tratados com doses terapêuticas.
baixa incidência, de elevação enzimas hepáticos em doentes e os níveis plasmáticos ds zreatinina fosfoquinase (CPK) são inferiores aos da flumezapina.
λ indicando um efeito prejudicial mais baixo sobre o tecida muscular» Além disso» o composto do invento origina uma elevação mais baixa dos níveis da prolactina do que outras drogas neurolepfeicas usadas correntemente e isto sugere menos perturbações do ciclo menstrual, e menor.incidência de ginecomastia e galactorreia» Não se verificou alteração na contagem dos glóbulos brancos sanguíneos em estudos clínicos»
Em estudos de toxi mente análogo, 2-etil-í£j-(4- C1,53benzodiazepina, numa cidade no cão com um composto íntiroame t i 1 -1 - p i pe r a z i n i 1) - 4H-1 i en o C 2,3- b 3 dose de S mq/kq, foi observado que quatro de entre oito cães revelaram uma subida signif níveis de colesterol» enquanto que o composto do revelou qualquer subida dos níveis de colesterol»
1l5tlVã invento nao
Assim, globalmente, em situações clínicas, o composto do invento revela uma acentuada superioridade, e um melhor perfil quanto aos efeitos secundários sm comparação com os aqentes antipsicóticos anteriormente conhecidos, e tem um nível de actividade alta-mente vantajoso» composto d-o invento pode ser usado tanto na sua forma de base livre como na forma tíe sal de adição de ácido» Gs sais de adição de ácido são ds preferência os sais ds adição não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, tais como os que ss obtêm com ácidas inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, azótico, sulfúrico ou fosfórico, ou de ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxílicos orgânicos, por exemplo ácidos glicólico» maleico, hidroximaleico, fumârico, málico, tartárico, cítrico ou láctico, ou ácidos sulfónicos orgânicos por exemplo ácidos metano sulfónico, etano sulfónico, 2-hidroxietano sulfónico, toluene-p— “SUifonxco ou naτtaIeno-2-sulTónico» Para além ds sais de adição de ácido farmacâuticamente aceitáveis» são incluídos no invento
outros sais de adição ds ácido, por exemplo, ácido pícrico ou oxálico» visto serem potência servirem como Intermediários na purificação ou outros, por exemplo, sais ds adição de ácido aceitáveis, ou são úteis para identificação, < purificação da base livre., os formados com 1mente úteis para na preparação de f armacêut ic amen te caracterização ou
De acordo com nado um processo para a ds um seu sal de adição um outro aspecto do invento ê proporcic— produção de um composto da fórmula CI) ou de ácido, que compreende reacçao de íM-msciipiperazina com um composto da fórmula em qus D e um
H (II) •adií api eliminado por separação, ou
Cb) encerramento do anel de um composto da fórmula
Podem ser escolhidas para este processo condições de reacção apropriadas e valores apropriados de Q»
Na reacção Ca) o radical Q pode, por exemplo, ser um \>
Ceada substituinte alquile contendo apropriadamente í a 4 -átomos de carbono), um grupo hidroxilo, tiol, ou um alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo contendo apropriadamente 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo um grupo metoxi ou metiltio, ou um átomo de halogénio, especialmente um átomo de cloro, De preferência, 0 é amino C-NH^,), hidroxilo ou tiol, e amino é o mais preferido, A reacção é realizada de preferência a uma temperatura variando entre 5@OC e 200 *- C,
Quando Q é amino, o intermediário da fórmula CII) pode também existir sob a forma imino;
e quando Q é hidroxilo ou tiol, os intermediários da fórmula (II podem existir nas suas formas amida e tioamida?
II /NH —
S
II /NH—C/
A amidina da fórmula (II) (Q é -NH^), pode apresentar ~se sob a forma ds um sal de um ácido mineral tal como o clorohi dreto, e pode ssr reagido com N-metilpiperazina num solvent orgânico tal como anisols, tolueno, dimetilformamida ou dimetil -sulfóxido, de preferância a uma temperatura variando entre 100 Í50°C«
A amidina é preparada condensando um composto tioten da fórmula
NC
CH.
coíT! um orto-halonitrobenzeno, na presença de uma base, por exemplo hidreto de sódio, rfrrvfn cu n-butil litio em tetrahidrofurano, ou carbonato de potássio ou hidróxido de lítio em dimetilsulfóxido ou com um sal tetraalquilámónio num sistema em duas fases, para formar um nitronitrilo da f óraiu 1 a s
que pode ser simultSneamsnte reduzido e ter dando origem à amidina da fórmula (II) util cloreto de estanho e cloreto de hidrogénio alternativarnente por redução com hidrogénio o seu anel encerrado izando, por exemplo, em etanol aquoso ou, e paládío/carbono ou
polissulfureto da amónio seguindo-se encerramento do anel catalisado por áoido»
Quando Q è hidroxilo, a reacção i&} é de preferência realizada na presença de tetracloreto de titânio que tem a capacidade de reagir com N-metilpiperazina para formar um complexo de amina metálica» Outros cloretos metálicos tais como os de zircónio, hafnio ou vanádio podem também ser utilizados» A reacção pode ser realizada na presença de um agente de ligação de ácido tal como uma amina terciária, por exemplo, trietilamina»
Alternativamente, a reacção pode ser realizada usando excesso de N-metilpiperazina para aotuar como um agente de ligação de ácido. Um solvente orgânico apropriado tal como uolueno ou Liorcosnzeno pode ser usado como um meio de reacçao, embora a utilização de anisole seja particularmente desejável» pelo menos como um co-solvente, tendo em vista a sua capacidade para formar um complexo solúvel com TiCl.»
Se desejado, temperaturas elevadas, por exemplo até 2©0°C, podem ser usadas paira acelerar a reacção e a variação preferida da temperatura para a realização da reacção vai de 8®':'C *7’^ Of; „
A amida intermediária da. fórmula CII) CQ é -OH) pode ser preparada a partir da amidina correspondente CQ é -NH,,) por hidrólise alcalina, ou pode ser derivada a partir de compostos de fórmula
alquilo, por me t i 1 su 1 f i n i 1 em que R é um qrupo éster, de preferência C._.
* ’ i *1 encerramento do anel utilizando, por exemplo, metaneto de sódio, num solvente apropriado tal como dimetilsulfóxido. Alternativamente, a amida pode ser preparada por encerramento do anel de um amino-ácido, utilizando por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida CDCC5 num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano» D amino-ácido pode ser obtido por exemplo a dos ésteres anteriores por hidrólise básica usando por hidróxido ds sódio em etanol» partir exemplo
Tioamidas da fórmula CII) CQ é -SH>, iminotioéteres, iminoéters ou iminohaletos, ou outros derivados contendo radicais Q activos tal como foi especificado anteriormente, têm tendencía para ser mais reactivos em relação s N-metilpiperazina e podem usualments ser reagidos sem necessidade da presença de TiCl^,, mas por outro lado utilizando as mesmas condições de temperatura e o mesmo so1ven te»
A tioamida da fórmula (II) CQ é —SH? pode ser preparada tratando uma solução da amida correspondente num solvente básico anidro, tal como piridina, com penfcassulfureto de fósforo» De um modo semelhante, a amida pode ser convertida no iminotioéter.
iminoéter ou. iminohaleto, ou. outros derivados contenda radicais (3 activos, por tratamento com reagentes convencionais tais como por exemplo no caso de iminocloreto, pentacloreto de fósforo»
Os compostos intermediários da fórmula (II) em que Q um radical capaz de ser eliminado por separação, aqueles em que Q é -NHO, —OH ou —SH e quando Q ê par t icu. 1 ar men te seus sais
NH, sao novos invento.
compostos, e formam um outro aspecto do presente
No que se refere è. reacção íb) anteriormente referida, o composto da fórmula <1113 pode ter o seu anel encerrado utilizando, por exemplo, tetracloreto de titânio como catalisador e anisole como solvente, e a reacção s de preferência realizada a uma temperatura de Í00°C a 25®°C, por exemplo de Í5®°C a 2®0°C.
composto intermediário da fórmula preparado oe preterência in situ sem isolamento por reacção de um composto da fórmula
N
H
S (IV) preferência alquilo, com N-metiiuma temperatura variando entre 30°c e de 100°C, num solvente apropriado tal e utilizando TiCl„ como catalisador.
em que um grupa éster, de piperazina, aquecendo até i20'’C, por exemplo cerca como por exemplo snisole.
u composto da fórmula (IV) pode ser preparado a partir do correspondente comoosto nitro da fórmula
Esses compostos da fórmula (v) em éster, tal como.por exemplo alquilo, sãe outro aspecto do invento,, que R e um grupo novos e formam um
Se conveniente este composto nitro pode ser convertido na amina da fórmula t. íM) sem isolamento, antes de reacçãi com
N-metilpiperazina» Compostos intermediários da fórmula CV> podem ser formados por condensação de um tiofeno da fórmula i
(VI)
i j
I
I ι
cair: um orto-halonitrobenzeno, de preferência orto fluoro- ou cloro—nitrobenzeno, ns presença de uma base, por exemplo. Ca) hidreto de sódio num solvente tal como por exemplo tetrahidrofurano e a uma temperatura variando entre — 2®°C e 30'-'C, ou Cb) carbonata de potássio anidro ou hidróxido de lítio num solvente tal como dimetilsulfóxido a uma temperatura variando entre 90°C e 120*0» 0 composto da fórmula CV) é convertido no da fórmula CIV) por redução, por exemplo catalíticamente, utilizando hidrogénio e paládio/carbono, ou quimicamente, utilizando cloreto de estanho e cloreto de hidrogénio em etanol aquoso, amónio, ou zinco em cloreto de amónio aquosc ou , polisulfureto de
Será tomado em consideração que o composto da fórmula CI) pode ser isolado per se ou pode ser convertido num sal de adição de ácido usando métodos convencionais» processos bem
Tal como foi mencionado inventa apresenta actividade útil trai» Esta actividade tem sido es taoeiecidos» Por anteriormente, o composto do soQrs o sistema nervoso cen— demonstrada em modelos usando exemplo, o composto tem sido avaliado numa série de testes comporLamentais normalizados que podem predizer a actividade antipsicótica= 0 composto antagonizou o comportamento de trepar induzido pela apomorfina e a hipotermia em ratinhas CMoore, N,A» et al» Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988), e 96, 539 <1988)) em doses inferiores a 10 mg/kg, 0 composto também inibiu uma resposta de evitar condicionada em ratos ££0,=-^ 4,7 mg/kg), mas ao contrário de compostos normalizados, induziu catalepsia apenas com doses muito mais elevadas (EDse 39,4 mg/kgí. Esta separação entre as doses requeridas para bloquear um resposta de evitar condicionada e para induzir catalepsia indica que o composto apresenta menor probabilidade de induzir efeitos secundários extrapiramidais na clínica.
u composto do inVerd também reve iuu ser activo ooses inferiores a i® mg/kg tenoo como case te qs acçao em de trepar induzida pela apomorfina, composto para evitar a disrupção d por um pré-tratamento qiis mediu a capacidade α o resposta de trepar produzida de 24 horas com N-etoxicarboni1-2—etoxi— —ί,2-dihidroquinolina ÍEEDQ), um agente inactivador do receptor da dopamina (Meller et al, Central Ed. dopamine receptora, Plenum Press, 1988), Este teste demonstra que o composto possui actividade em ambos os receptores D-í a D-2.
\>
Além disso, verificou—se que o apresenta um perfil de actividade favorável de ligação in vi tro·, que têm por fim medir receptores neutros» composto do invento numa, série de ensaios o qrau de liqação a
De acurdo com observações fi .mentais, o composto é activo em ambos os receptores d; D—ι e u—2 tal como e indicado por um íí-c.^ inferior ·= cumpOr te, dopamina nos ί μΜ ensaios de ligação respectivamente JH-SCH23390 (Billard, W, et
V. al» Life Sciences 3b 188b (1984) al» Nature 261 717 (1976)), ''H-spiperone CSeeman, P« et •feriar a í p.M no ensaio de Vamamura, Hí e Snyder, SH em Proc, composta tem um ICt-.-. ms -_Jt3
Í=rlí liqação H-QNB descrito por
Nat, Acad» Sei, USA 71 1725 (1974) indicando que tem actividade antimuscarínica-anticolinergica. Além disso, o composto apresenta a. sua maior actividade no receptor 5-HT-2 pelo facto de deslocar H-spiperone dos sítios ds ligação no córtex frontal do rato (Peroutka, S3 and Snyder, SH mal, Pharmacol, 16 687 (1979)) em concentrações nanomolares, 0 composto é também activo no receptor 5—HT— J C»
Este perfil, de actividade nos ensaios- de ligação ao receptor in vitro, tal como o observado nos testes comportementais, indica que o composto é eficaz no tratamento de condições psicóticas mas que tem menos probabilidades de induzir efeitossecundários extra piramidais, uuBipUbto du dosagem, dependendo a dose real administrada da situação a ser tratada. Por exemplo, no tratamento ds adultos humanos, podem ser usadas doses entre 0,05 e 30 mg, de preferência entre ®,1 e 2« \ mg, por dia» é normalmente suficiente uma dose uma vez por dia, embora possam ser administradas doses divididas» Para o tratamento de perturbações psicóticas é apropriada uma dosagem entre 2 e 15 mg, de preferência entre 2,5 variação da e 10 mg oor
| dia, enquanto que para e | stados de · | |
| apropriada | uma variação | de dosagem |
| e 5 mg, de | preferência | entre ®,5 < |
| apropriado | para doentes | sofrendo < |
| quen temen te | ? ser necessár | 1ϋ COíHSÇâf*’ |
ansiedaoe ngeira pode ser mais re2. e 15 mg por dia e quando a doença se encontra sob controlo reduzir para uma das-e mais baixa que pode ir até 0P5 a 1 ssq por dia» Em estudos usando composto do invento marcado com rádio, foram detectados resíduos na saliva e assim o composto pode potencialmente ser monitorizado em doentes para avaliar a aceitacão»
composto do invento pode ser normalmente administrado por via oral ou por injecção e, para esta finalidade, é usualmente utilizado sob a forma de uma composição farmacêutica«
Consequentemente o invento inclui uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto da fórmula CI) ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticaroente aceitável, associado a um veículo farmacêuticamente aceitável» Ao preparar as composições do inventa podem ser usadas técnicas convencionais para a preparação ds composições farmacêuticas» Por exemplo, o ingrediente activo será usualmente misturado com um veículo, ou diluido com um veículo, ou incluído num veículo que se pode apresentar sob a forma de uma cápsula, saquinho, papel ou. outro recipiente» Quando o veículo serve como diluente, ele pode ser material sólido, semí-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo» 0 ingrediente activo pode ser sdsorvido num recipiente sólido granular por exemplo num saquinho» Alguns exemplos de veículos apropriados são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos» tragacanto» gelatina, xarope, metil celulose, hidroxibensoafo de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio ou óleo mineral» A composição do invento pode, se desejado, ser formulada de ,modo a proporcionar uma libertação rápida, mantida ou prolongada do ingrediente activo após administração ao paciente»
V, ·>
Dependendo do método de administração, as composições o1uçSes in jsc— ε 1 i x. ires pa r a as composições , contendo cada do ingrediente podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas, s táveis para utilização parentêrica, suspensões ou utilização oral ou supositórios» De preferência são formuladas sob uma forma ds unidade de dosagens dose de ©,í a 2© mg, mais usualmente ©,5 a ID.mg, activo»
Lfma formulação preferida cápsula ou comprimido compreendendo ©, Ingrediente activo juntamente com um aceitável para esse fim» Uma formul aç: injecção a qual sob a forma de unidade a 2Θ mg ou ©,5 a i© mg de d11uen te fa rmac §'u11camen te formulação de injecção que é formulação de libertação msntid ingrediente activo aceitável para esse do invento consiste numa X a 2© mg ou ©,5 a i© mg de veí cuIo farmacêuticamen te ão também preferida é uma de dosagem compreende €5,1 untamente com fim» Um tipo um especialmente desejável é uma para injecção intra-muscular invento é ilustrado pelos Exemolos gue se sequem»
EXEMPLO 1
2-ft»inp-5-meti1tíof ene--5-carboni trilo
Uma mistura de enxofre (217,8 g, 6,79 mol), propionaldeido (472,0 g, 58) tnj
8,13 mol) s dimetilformamida (1.350 m>
foi colocada num frasco com gargalo com manilha de 5 litros -equipado com agitador de ar, condensador de ar, termómetro de longo alcance e funil para gotejamento. Adicionou-se gota a. gota trietilamina (576 ml, 4,13 med) durante 30 minutos à mistura dai reacção agitada, arrefecida mantendo—sa entretanto a temperatura do recipiente entre 5~Í0°C com um banho de gelo. Depois da adição ficar completa o recipiente foi deixado aquecer até 18°C durante 50 minutos, mantendo a mistura bem agitada» Adicionou-se então gota a gota durante 3© minutos uma solução de malononitrilo (450 g, 6,8 mol) em dimetilformamida (900 ml) mantendo a temperatura do recipiente â volta de 20C’C ao longo da adição. Depois da adição ficar completa a mistura foi agitada a 15~20*C durante mais 45 minutos retirando—se então amostras para TLC ícromatoqrafia de placa delgada)» A mistura foi então vertida para gelo C4 litrosl/água (8 litros) com agitação o que levou o produto requerido a precipitar-se» Após 10 minutos o agitador foi desligado e deixou—se que o sólido assentasse» O liquida aquoso foi separado por decantação e o sólido foi isolado por filtração». 0 sólido isolado foi bem lavado com ãgua (des-ionizada, 4 litros), sendo então seco durante a noite in origem ao composto do título (585 g).
vacuo a /0-/5°C para dar p.f» 100^0.
SÓ7 rtí= • (2-Ni trosn i 1 ino3 -5-meti I tiof ene-3-carbon í tri lo
A uma pasta agitada de hidreto de sódio <14,dispersão em óleo, 0,3 mol), em tetrahidrofurano seco (50 ml) sob azoto adicionou-se, qota a gota» uma solução ds 2-fluoronitrobenzeno (28,2 g, ®,2 mol) s 2-am.ino-5-met.il tiof ene-3-carboni tri lo (27,6 g, ®,2 mol) em tetrahidrofurano seco (250 ml)» .A .mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas, vertida para gelo estalado e sxtraida para diclorometano C3 x 5@© ml)» Os extractos combinados foram lavados com ácido clorídrico 2iM (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml), secos sobre sulfato de magnésio ε o solvente foi removido sob pressão reduzida» 0 resíduo foi cristalizado a etanol para dar origem ao composto do titulo, (35,
99—102 °C» partir ds g), p»f» í = 4—Amino—2—metil—10H—tienoí2»3—blC1»53fagnzodiazepins, :lorohidreto
A uma pasta agitada de 2-(2-nitroanilino)-5-metl1tiofene-3-carbonitrilo (3 g, 0,0ií mol) em etanol <35 ml 3 a 50°C adicionou-se, durante 10 minutos, uma solução de cloreto de ácido clorídrico (26 ml, durante í hora» concentra-
| estanho | : anidro | (6,95 q» 0,037 | mol3 em |
| 5M 3 » A | mistura | foi agitada sob | refluxo |
| da sob | pressão | reduz ida e dei: | xada cri· |
| 5 °C» 0 | sal fo: | i filtrado» lavado com ; |
água, seco (4,3 g) p»f» >250’-'C, e usado sem posterior purificação no passo seguinte
benzodiazepina
4-Amino-2~meti 1 - í 0H-tienoE2,3—b 3 Ε1,53 benzodiazepina, clorohidreto crú (4,3 g) foi submetido a refluxo numa mistura de N-metilpiperazina (15 ml), dimetil sulfóxido C2õ ml) e tolueno (2© ml) sob uma atmosfera de azoto durante 20 horas» A mistura foi arrefecida até cerca de 50°C, adicionou-se água C2Ô ml), e o produto foi deixado cristalizar a 5°C durante a noite» 0 produto foi filtrado e cristalizado a partir de acetonitrilo (30 ml) para dar origem ao composto do titulo (1,65 g) p.f, íy5°C,
A estrutura do composto foi confi?
f· i rmarb ipsct r esc opicafljentsí
- ..ÍH RMN CCDCl.,}; 8 2,30 C3H, s, 4'-CfcU»), 2,28 C3H,
2--CH·,) , 2,45 C4H, m, Β'-εΚ,), 3,49 C4H, ffl, 2 '-CH.? > , 5,00 ÍH amplo, Í0-NH), 6,23 CH, s amplo) 3-CH), 6,35-7-10 C4H,
IB,
C- RMN CCDCl-,) s 8 128,!
C-2’
127,8 Cd, C-3), 119,1
Cs, C-3a), 157,4 Cs, C-4) 140,8 Cs, C-5a), 123,4, 122,6, 124,1 íq ; C q , / j8í , 1 i8,8 \ Q, L»~ 9) , i 42»5 \ s, u—9a /, lo ϊ, 8 C s, 6 i 0a) ,
46,5 Ct, 2'-C), 54,8 Ct, 3'-C), 45,9 Cq, -4'-C), 15,2 Cq, 2~Ms)„ □ espectro de massa revela um M de -512 e iões fragmentos principais de m/z 255, 242, 229 e 213.
EXEMPLO
2—Amino—5—metiltiofene—3—carboxilato de metilo
LI
A uma mistura agitada de cianoacetato de metilo <3,9 g, 0,04 mol), enxofre <1,26 g, 0,04 mol) e trietilamina <3,2 ml, 0,02 mol) em metiIformamida seca (12 ml) sob uma atmosfera de azoto a 45‘-’C adicionou-se, gota a gota, uma solução de propionaldeido destilado recentemente (2,5 g, 0,043 mol) em dimetilformamida seca <2 ml), mantendo a temperatura a 45-47°C» A mistura foi a.gitada a 45°C durante 1,5 horas, sendo então dividida entre água e acetato da etilo» Q extracto orgânico foi lavado com água, seco e evaporado» D composto do título foi purificado por cromatografia sobre alumina neutra, fazendo-se a eluição com clorofórmio-hexano <4,8 q).
A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (2 g) em tetrahidrofurano seco (25 ml) sob uma atmosfrea de azoto adicionou-se uma solução de 2-amino~-5-meti 1 tiof ens-3-csrhoxi lato de metilo (4,3 q, 0,028 mol) e 2-fluoronitrobenzeno (4,0 g, 0,025 mol) em tetrahidrofurano seco (30 ml>» A mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas, vertida para gelo e dividida entre ácido clorídrico 2N e acetato de etilo,, Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato pressão reduzida e c roma toar afia sobre de magnésio, o solvente foi evaporado o composto do título foi qel de sílica,, fazendo-se sob pro com purifiçado tolueno, e cristalizando-se a partir de etanol a eluição , 1 g).
Z-Metil-í0-(4-metil-í-piperazinil )—4H-tienoC2,-3-b3 í 1.53· benzodxazepina
2-( 2-Nitroanilino)—5—meti1tiofene—3—carboxi1ato de metilo (3,7 g, 0,0013 mol) foi hidrogenado num aparelho de Parr a hv psi em etanol-acetato de etilo (2si, Í50 ml) com catalisador paládio sobre carvão (10%, 200 mg). Após remoção do catalisador e do solvente o éster diamino crú foi dissolvido numa mistura de N-metilpiperazina (21 ml) e anisole (55 ml). A esta solução» sob uma atmosfera de azoto adicionou-se, com agitação, uma solução de tetracloreto de titãnio (3,45 ml) am anisole (15 ml). A mistura Toi agitada. a. Í00°C durante i hora., e em sequida sob refluxo durante 48 horas para efectuar o encerramento do anel de 1-ÍC22s.minua.nil ino) —3—meti 1 tiof en—3—i 13 c ar bon i 1 J—4—meti 1 niperazi na»
Após arrefecimento até 8©°C foi adicionada cuidadosamente uma mistura de 3©% de solução de amónia C10 ml) e isoprop-anol (10 ml), seguindo-se acetato de etilo (25 ml)» 0 precipitado inorgânico foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com água (3 x 25 ml), seco com sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por cromatografia sobre Florisil, fazendo-se a eluição com acetato de etilo e finalmente cristalizando-ss a partir ds acetonitrilo (4® ml) para dar origem ao composto do titulo (2,32 g), idêntico ao descrito anteriormente»
EXEMPLO 3
Lfma formulação para cápsulas é preparada misturando o agente activo com -silicone e amido, s é introduzida em cápsulas de pelatina dura»
Composto do invento
Silicone
Amido fluivei
Por cápsula de 30® mg 5,0 mg 2,9 mg
292,1 mq
EXEMPLO 4 ê produzida, uma furmulação para comprimidos granulando o agente activo com diluente, lubrificante» desintegrante s agente de ligação apropriados e prensando x->
; V
Composto du invsnúu
Estearato de magnésio
Ce1uIose mic rocri s ta1iπa Povidona
Amido, directamente compressivel
| Im ·* t· -m «m -_}, w ffly | |
| 0,9 | mg |
| 75,0 | mg |
| 15,0 | mg |
| ©4, í | mg |
EXEMPLO
forma de diluente total de é preparada uma injecção aquosa do agente activo sob a um bujão seco por congelação, para reconstituição num estéril, apropriado, antes da utilização (até um volume 10 ml)»
Composto do invento
Manitol
Ácido clorídrico M ε/ou hidróxido de sódio N para ajustar pH a 5-5,5
20,© my 20,© mg
EXEMPLO 6
| Uma | injecção de libertação | controlada pa. | ra injecção |
| intramuscu1ar | é formada a partir de | uma suspensão | estéril de |
| agen te ac t i vo | micronizado num veiculo · | oleaginoso» | |
| Composto do in | ven to | 65,Θ mg |
óleo de sésamo in i
EXEMPLO 7 !=: preparada, uma formulação misturando o aqente activo com amido de silicone e amido, que é introduzida em cápsulas de q e 1 a. t i n a. d u r a»
Composto do invento Amido fluente com 3,96% de silicone 220 Amido fluente
Por cápsula de 2vO mg
2,5 mg
217,5 mg 70,0 mg
Claims (3)
- REIVINDICAÇSES lê» - Processo psra til-l-pipe r a z i η ί 1) -4H- t i en o C
- 2 sal com ácidos, caracterizado a preparação de 2—metil—10—C4—fne—
- 3--b3 Ε1,53benzodiazepina, ou. um seu por compreender:a reacção de N-metilpiperazina com um composto da fórmulas /H em que Q è um radical capaz dí ?r removido por cisão» oi (b> o fecho de anel de um :omposto da. fórmulasΗ em que Q é -Ni-J 3 e d© seus sais;caracterizado por compreender redução e, simu1tameamsn te.:echo de anel ds um nitranitrilo da fórmula:f òrmuIa sH em que R é um qruoc.} ésters caracterizado por compreender a fórmula (VI);condensação de ua tiofeno da \ A \i>, (VI) onde R é ua grupo éster, com um orto-halonitrobenzeno, na presença ds uma base»4â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de 2—metil— -10-{4~meti1-1-pi perazínil)-4H-tieno E 2,3—b 3Ε1,5 3ben z od i azepina, ou de um seu sal com ácidos, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis par-a esse fim» ί ILisboa, 23 de Abril de 1991
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