CN101735239B - 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种无水奥氮平晶型II的制备方法，是将无水奥氮平粗品加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加热至溶清，然后加入活性炭或硅胶，在回流状态下搅拌20～40分钟，滤除活性炭或硅胶，滤液冷却，在温度-10～20℃下析晶，得无水奥氮平晶型II。本发明采用常规的重结晶方法，操作简单易控制，且收率较高，纯度较好，极易于工业化生产。

Description

一种无水奥氮平晶型II的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物纯奥氮平晶型产品的制备方法，尤其涉及一种无水奥氮平晶型II的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
奥氮平，即2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式(I)所述：
Figure G2008101587205D00011
奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理学作用，主要用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。
EP0733635A1保护了奥氮平晶型II，并描述了奥氮平晶型II的制备方法，将工业级奥氮平于无水条件下在乙酸乙酯中制浆，结晶得到奥氮平晶型II，收率73％。该方法得到的奥氮平晶型II的收率低，若工业化生产时，会成本增加。
WO021839发明人通过X-射线粉末衍射证实US5229382中用乙腈精制粗品奥氮平得到产物为奥氮平晶型II，而非奥氮平晶型I，并且发现用乙腈精制得到的奥氮平一般呈现对于商品药用不希望有的颜色，特别是发现了这种颜色当暴露于空气时会随时间而变化，即使用活性炭或硅胶处理，也不能全部除去不希望的颜色。
WO03037903中公开了奥氮平晶型II的制备方法如下：向奥氮平晶型II中加入水，在25～35℃搅拌72～120h，抽滤收集，干燥得到奥氮平二水合物晶型II，将此奥氮平二水合物晶型II，干燥得到奥氮平晶型II。WO2004058773报道了将奥氮平晶型Z、H或Q干燥就能得到奥氮平晶型II。然而所述方法均增加了先要通过实验得到奥氮平其它晶型的步骤，会使产品收率降低，成本增加，步骤烦琐，不易控制，不利于工业化生产。
WO2007102167公开了晶型II的制备方法，是将工业级奥氮平用丙酮脱色处理，滤液蒸干，然后向蒸干后的产物中加入抗溶剂(如C1～C2的低级醇)从中析出固体，抽滤，干燥得到无水奥氮平晶型II。
综上所述，目前制备奥氮平晶型II的方法存在很大局限性，主要是收率低，成本增加，步骤烦琐，不易控制，并且用乙腈结晶会出现不希望的颜色。
发明内容
针对现有奥氮平晶型II制备方法的不足，本发明要解决的问题是提供一种可工业化应用的奥氮平晶型II的制备方法。本发明的方法操作简单、产率高、产品纯度好、极利于工业化生产。
本发明所述无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：将无水奥氮平粗品以g/ml计，按1:8～1:25的比例量加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加热至溶清，冷却，在-10～20℃下析晶，得无水奥氮平晶型II。
其中，上述无水奥氮平晶型II的制备方法中：在无水奥氮平粗品与乙酸乙酯外的C3-C7的酯经加热至溶清后加入活性炭或硅胶脱色。
进一步的优选，是将无水奥氮平粗品以g/ml计，按1:10～1:15的比例量加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加热至溶清，然后加入活性炭或硅胶，在回流状态下搅拌20～40分钟，滤除活性炭或硅胶，滤液冷却至室温，再在温度-5～10℃下析晶0.5h～3h，过滤，固体真空干燥得无水奥氮平晶型II。
本发明所述无水奥氮平晶型II在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d值为10.2974，4.7313，4.4803，4.2389，3.7263，3.5394，3.3833，其中晶面间距d的误差范围为±0.1。
上述的除乙酸乙酯外的C3-C7的酯包括饱和脂肪族酯类化合物、不饱和脂肪族酯类化合物。
除乙酸乙酯外的C3-C7的酯的饱和脂肪族酯类化合物包括甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸丁酯，甲酸异丁酯，甲酸戊酯，甲酸异戊酯，甲酸己酯，甲酸环已酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸异戊酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丁酯，丙酸异丁酯，正丁酸甲酯，正丁酸乙酯，正丁酸正丙酯，正丁酸异丙酯，异丁酸甲酯，异丁酸乙酯，异丁酸正丙酯，戊酸乙酯，异戊酸乙酯，己酸甲酯之一。
除乙酸乙酯外的C3-C7的酯的不饱和脂肪族酯类化合物包括甲酸烯丙酯，乙酸乙烯酯，乙酸异丙烯酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸正丁酯，丙烯酸异丁酯，正丁酸乙烯酯，异丁烯酸甲酯，异丁烯酸乙酯之一。
所述除乙酸乙酯外的C3-C7的酯进一步优选乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，异丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
上述无水奥氮平晶型II的制备方法中：所述无水奥氮平粗品与活性炭或硅胶的重量比优选1:0.05～1:0.3。
本发明中所述无水奥氮平的“无水”指含水量小于0.5％。
本发明方法得到的奥氮平晶型II可以作为抗精神病药的药学上纯的晶型，其中所述的“纯的”是指晶型II的纯度达99.7％以上。
与现有技术相比，本发明方法的创新点在于：
(1)采用常规的重结晶方法，操作简单易控制，易于工业化生产；
(2)收率较高，可以达到80％以上。
(3)纯度较好，达99.7％以上。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
Figure G2008101587205D00021
(中间体1)
在适宜量的三口烧瓶中加入以下物料：
二甲亚砜(分析纯)         180ml
中间体                   130g
N-甲基哌嗪               74.6ml
中间体1可以使用本领域技术人员公知方法制备，例如用US5229382专利报道的方法制备。
由插入液面下的导管导入氮气，除去反应过程中形成的氨，反应被加热到120℃并保持此温度反应，反应TLC检测，直至中间体1不再变化。
反应完成后，将混合物慢慢冷至20℃，将反应混合物转移到适当的三口瓶中，往上述溶液中于搅拌下加入10倍体积的试剂级甲醇，于20℃搅拌反应物30分钟，慢慢加入3倍体积的水，反应浆状物被冷至0～5℃，搅拌30分钟，过滤产品，湿的滤饼用冷甲醇洗涤，于真空45℃将湿滤饼干燥过夜，得无水奥氮平粗品。产率70.6％。
实施例2：制备无水奥氮平晶型II
8g无水奥氮平粗品加入200ml乙酸甲酯中，加热至溶清，冷却，并在-10℃左右搅拌2h，析出固体，过滤，固体真空干燥得到6.8g无水奥氮平晶型II，产率85.0％，纯度为99.7％。
实施例3：制备无水奥氮平晶型II
10g无水奥氮平粗品加入100ml乙酸异丙酯中，加热至溶清，加入硅胶0.5g，回流搅拌20分钟。趁热过滤，滤液冷却搅拌，并在0℃左右搅拌3h，析出固体，过滤，固体真空干燥得到8.15g无水奥氮平晶型II，产率81.5％，纯度为99.8％。
实施例4：制备无水奥氮平晶型II
12g无水奥氮平粗品加入180ml乙酸异丁酯中，加热至溶清，加入硅胶3.6g，回流搅拌30分钟。趁热过滤，滤液冷却搅拌，并在20℃左右搅拌1.5h，析出固体，过滤，固体真空干燥得到9.7g无水奥氮平晶型II，产率80.8％，纯度为99.9％。
实施例5：制备无水奥氮平晶型II
15g无水奥氮平粗品加入120ml异丁酸乙酯中，加热至溶清，加入活性炭1.5g，回流搅拌40分钟。趁热过滤，滤液冷却搅拌，并在-5℃左右搅拌1h，析出固体，过滤，固体真空干燥得到12.5g无水奥氮平晶型II，产率83.3％，纯度为99.8％。
实施例6：制备无水奥氮平晶型II
8g无水奥氮平粗品加入100ml丙烯酸正丁酯中，加热至溶清，加入活性炭0.16g，回流搅拌30分钟。趁热过滤，滤液冷却搅拌，并在10℃左右搅拌0.5h，析出固体，过滤，固体真空干燥得到6.6g无水奥氮平晶型II，产率82.5％，纯度为99.7％。

Claims (5)

1.一种无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：将无水奥氮平粗品以g/ml计，按1∶8～1∶25的比例量加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加热至溶清，冷却，在-10～20℃下析晶，得无水奥氮平晶型II；
其中，所述的除乙酸乙酯外的C3-C7的酯是指乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，异丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
2.如权利要求1所述无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：在无水奥氮平粗品与乙酸乙酯外的C3-C7的酯经加热至溶清后加入活性炭或硅胶脱色。
3.如权利要求1所述无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：将无水奥氮平粗品以g/ml计，按1∶10～1∶15的比例量加入除乙酸乙酯外的C3-C7的酯中，加热至溶清，然后加入活性炭或硅胶，在回流状态下搅拌20～40分钟，滤除活性炭或硅胶，滤液冷却至室温，再在温度-5～10℃下析晶0.5h～3h，过滤，固体真空干燥得无水奥氮平晶型II；
其中，所述的除乙酸乙酯外的C3-C7的酯是指乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，异丁酸乙酯或丙烯酸正丁酯。
4.如权利要求1所述无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：所述无水奥氮平晶型II在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d值为10.2974，4.7313，4.4803，4.2389，3.7263，3.5394，3.3833。
5.如权利要求2或3所述无水奥氮平晶型II的制备方法，其特征在于：所述无水奥氮平粗品与活性炭或硅胶的重量比为1∶0.05～1∶0.3。
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