CN102268010A

CN102268010A - 一种奥氮平的制备方法和精制方法

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Publication number: CN102268010A
Application number: CN2011101635291A
Authority: CN
Inventors: 孟庆伟; 崔道平; 张成海; 黄积辉; 汪科元; 董述祥; 刘召鹏; 王亚坤; 姚鸿杰
Original assignee: Dianbai County Nanyao Pharmaceutical Co Ltd; Guangdong Junyuan Pharmaceutical Co Ltd; DALIAN MERRO PHARMACEUTICAL FACTORY; Dalian University of Technology
Current assignee: Dianbai County Nanyao Pharmaceutical Co Ltd; Guangdong Junyuan Pharmaceutical Co Ltd; DALIAN MERRO PHARMACEUTICAL FACTORY; Dalian University of Technology
Priority date: 2011-06-17
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2011-12-07

Abstract

本发明涉及一种奥氮平的制备方法和精制方法，属于医药制备领域。4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，或在二乙二醇二甲醚中回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪或减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪和二乙二醇二甲醚溶剂得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品；再用乙醇回流溶解，脱色剂脱色，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥得精制奥氮平。本发明的优点在于：制备过程避免了毒性大的溶剂，污染小且操作安全；反应快，降低了能耗；回收了过量的原料和溶剂，适当地降低了成本；产率高；奥氮平精制品纯度高(＞99.5％，HPLC)，质量稳定。

Description

一种奥氮平的制备方法和精制方法

技术领域

本发明涉及一种奥氮平的制备方法和精制方法，属于医药制备领域。

背景技术

2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，下文称为“奥氮平”，属于新型非典型性抗精神病药。奥氮平作用于中枢神经系统，系噻吩苯并二氮杂卓类5-羟色胺和多巴胺受体双重拮抗剂，由美国礼来公司研制并于1996年在美国首次上市，结构式如下(I)。

专利US5229382单独研究了奥氮平及其制备方法，公开了两种制备奥氮平的方法，包括：(a)N-甲基哌嗪与式(III)化合物反应：

式中，Q可为-NH₂，-OH，-SH，其中-NH₂最优。这种工艺的特征在于，III与N-甲基哌嗪在一种有机溶剂中反应制备奥氮平，所述有机溶剂如茴香醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应优选在100～150℃的温度下进行。

(b)式(IV)化合物发生闭环反应：

方法(b)的反应过程较复杂，要求特殊的反应条件、反应剂和还原剂以及高沸点且难以除去的溶剂，如甲苯、DMF、DMSO等；需要使用高压加氢装置，不利于工业化生产；方法(a)操作简单，但也有反应时间较长，能耗大的缺点。

目前，奥氮平的制备主要有以下三种方法：

1.4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐和N-甲基哌嗪，在氮气氛围中甲苯与DMSO为溶剂回流20h，后处理得到产品，乙腈重结晶得到奥氮平晶体，收率为33％(US5229382)。

此工艺路线步骤少，工艺简单，原料易得，但反应时间长，所用溶剂毒性大，污染严重，收率低，于工业化生产不利。

CN1906201A公开了不使用溶剂或使用低沸点有机溶剂制备奥氮平的方法，指出N-甲基哌嗪与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的摩尔比为3∶1～8∶1，110～145℃反应至少5h后，加入水，至少两种有机溶剂或水和至少一种有机溶剂沉淀奥氮平。此改进工艺反应时间缩短，降低了能耗和成本，然而过量的原料N-甲基哌嗪未回收，仍存在资源浪费问题。

2.4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐，先与哌嗪反应生成脱甲基奥氮平，再经甲基化制得奥氮平，经乙醇重结晶得到精制品，收率为68％(CN1420117A)。

此方法经两步制备奥氮平，工艺相对复杂且反应时间仍较长；另外，副产物较多：第一步易形成二聚产物，第二步易多甲基化。

3.4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓和N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺在碱性催化剂作用下，不同溶剂中回流3～10h制得奥氮平粗品，收率75％～92％。其中，X＝Br或Cl，催化剂为醇钠、氢钠、氨基钠、氢氧化钠等无机碱(CN101168544A)。

此方法工艺简单，缩短反应时间进而降低了能耗，但原料N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺不易得，若再制备原料势必增加生产成本。

三种方法相比，第三种制备工艺原料来源受限；第二种方法副产物多，势必增加质量控制的难度；第一种方法反应时间长，收率低且能耗大，这些都是实现工业化亟需解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种简单、低成本、高收率的奥氮平制备方法和精制方法。本方法工艺简单，反应速率快，产品收率高且纯度高。

本发明奥氮平的制备方法为：

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，或在二乙二醇二甲醚中回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪或减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪和二乙二醇二甲醚溶剂得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品；其中，N-甲基哌嗪与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的摩尔比为2∶1～20∶1；二乙二醇二甲醚与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的质量比为2∶1～20∶1；乙醇与奥氮平固体粗品的质量比为0.5∶1～10∶1；水与乙醇的体积比为2∶1～20∶1。

奥氮平的精制方法为：将前述得到的奥氮平产品用乙醇回流溶解，加入脱色剂脱色，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥；其中，乙醇与奥氮平的质量比为5∶1～20∶1；脱色剂选自硅藻土、活性炭中一种或者两者联用；脱色剂与奥氮平的质量比为0.1％～10.0％∶1；脱色剂脱色0.1～3.0h，优选0.3～0.5h。

本发明的有益效果是奥氮平制备过程中使用无有机溶剂法或二乙二醇二甲醚溶剂，避免了毒性大的溶剂，污染小且操作安全；反应时间短，降低了能耗；回收了过量的原料和溶剂，可循环利用，适当地降低了成本；产率高；奥氮平精制品纯度高(＞99.5％，HPLC)，质量稳定。

附图说明

附图奥氮平精制品的高效液相色谱图。

具体实施方式

下述实施例给出了本发明进一步的详细内容，但保护范围不局限于这些实施例。

实施例1奥氮平的制备

向250ml三口瓶中加入4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐20.00g(0.075mol)、N-甲基哌嗪75.30g(0.75mol)，通氮气并搅拌，加热至回流反应2h。在搅拌下将反应液倒入200ml水中，析出浅黄色粉末固体，继续搅拌1h，过滤干燥得奥氮平产品23.30g，收率99.4％，纯度99.0％(HPLC)。

实施例2奥氮平的精制

将实施例1得到的23.30g奥氮平产品转移入250ml单口瓶中，加入240ml乙醇，搅拌，加热至回流使产品全溶。向体系加入0.20g活性炭，回流脱色处理30min，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥得黄色晶体粉末16.32g，收率70.0％，纯度99.8％(HPLC)，高效液相色谱图见附图。

实施例3奥氮平的制备

向1000ml三口瓶中加入4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐150.03g(0.56mol)、N-甲基哌嗪339.29g(3.39mol)，通氮气并搅拌，加热至回流反应2h。降温，减压蒸馏回收70％以上过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品。

向三口烧瓶中加入400ml乙醇，加热至回流使固体全溶。再在搅拌下将溶解奥氮平的乙醇溶液倒入1000ml水中，析出浅黄色粉末固体，过滤干燥得奥氮平产品173.87g，收率99.4％，纯度98.9％(HPLC)。

实施例4奥氮平的制备

向250ml三口瓶中加入4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐10.00g(0.038mol)、N-甲基哌嗪39.63g(0.40mol)和二乙二醇二甲醚30ml，通氮气并搅拌，加热至回流反应3h。降温，减压蒸馏回收80％以上过量的N-甲基哌嗪和二乙二醇二甲醚混合液得奥氮平固体粗品。

向三口烧瓶中加入40ml乙醇，加热至回流使固体全溶。再在搅拌下将溶解奥氮平的乙醇溶液倒入200ml水中，析出黄色粉末固体，过滤干燥得奥氮平产品11.79g，收率99.3％，纯度98.7％(HPLC)。

实施例5奥氮平的制备

向250ml三口瓶中加入4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐20.00g(0.075mol)、N-甲基哌嗪62.34g(0.62mol)，通氮气并搅拌，加热至回流反应2h。降温，减压蒸馏回收75％以上过量的N-甲基哌嗪得奥氮平固体粗品。

向三口烧瓶中加入60ml乙醇，加热至回流使固体全溶。再在搅拌下将溶解奥氮平的乙醇溶液倒入600ml水中，析出浅黄色粉末固体，过滤干燥得奥氮平产品23.37g，收率99.7％，纯度99.0％(HPLC)。

实施例6奥氮平的精制

将实施例5得到的23.37g奥氮平产品转移入250ml单口瓶中，加入280ml乙醇，搅拌，加热至回流使产品全溶。向体系加入0.03g活性炭和0.03g硅藻土，回流脱色处理15min，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥得黄色晶体粉末16.76g，收率71.7％，纯度99.7％(HPLC)。

Claims

1.一种奥氮平的制备方法，其特征在于，

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐(II)与N-甲基哌嗪回流反应，或在二乙二醇二甲醚中回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪或减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪和二乙二醇二甲醚溶剂得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品(I)；

所述的N-甲基哌嗪与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的摩尔比为2∶1～20∶1；

所述的二乙二醇二甲醚与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的质量比为2∶1～20∶1；

所述的乙醇与奥氮平固体粗品的质量比为0.5∶1～10∶1；

所述的水与乙醇的体积比为2∶1～20∶1。

2.一种奥氮平的精制方法，其特征在于，将权利要求1制备得到的奥氮平产品用乙醇回流溶解，加入脱色剂脱色，过滤，滤液冷至室温析晶，过滤干燥；

所述的乙醇与奥氮平的质量比为5∶1～20∶1；

所述的脱色剂选自硅藻土、活性炭中一种或者两者联用；

所述的脱色剂与奥氮平的质量比为0.1％～10.0％∶1。

3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，脱色剂脱色0.1～3.0h。

4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，脱色剂脱色0.3～0.5h。