CN102964336B - 质子泵抑制剂的精制方法及其n-氧化物的还原方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种质子泵抑制剂的精制方法，将质子泵抑制剂粗品、金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂。与现有技术采用物理方法重结晶进行精制相比，首先，本发明采用化学方法，使质子泵抑制剂粗品中的N-氧化物杂质还原为相应的质子泵抑制剂，提高了产品收率，同时也降低了成本及对环境造成的污染；其次，所用的溶剂醇化合物同时也可起到重结晶的作用，提高了产品的纯度和质量；再次，本发明物理过程和化学过程同时进行，操作简单，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及质子泵抑制剂的精制方法及其N-氧化物的还原方法。
背景技术
质子泵抑制剂是治疗酸相关性疾病的首选药物，为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，后者与H+、K+-ATP酶α亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+、K+-ATP酶失活，从而抑制其泌酸活性。
质子泵抑制剂的普遍缺点是稳定性较差，储存困难，降解速度较快。这是由于在质子泵抑制剂中含有苯并咪唑结构，使整个结构呈现出类似咪唑的化学性质，即次胺结构的酸性和亚胺结构的碱性。在酸性条件下这一结构非常不稳定，会发生分解，而在碱性条件下，会以很稳定的盐的形式存在，因此，目前质子泵抑制剂粗品是通过将其形成相应的盐，进而采用重结晶的方法进行精制。
质子泵抑制剂粗品中普遍存在相应的N-氧化物杂质，而重结晶只能通过溶解度的不同，将相应的N氧化物杂质溶解于重结晶母液中，最后被排放，不能有效的利用，同时也需要采取相应的环保措施防止环境污染，对产品的收率也存在一定的影响。
申请号为96116288.0的中国专利公开了奥美拉唑的一种精制方法，其将奥美拉唑粗品在水或有机溶剂中与强碱反应，得到奥美拉唑盐溶液经活性炭脱色过滤后，加入有机溶剂或水并分批加入固体酸式盐，析出奥美拉唑白色结晶。此方法采用化学过程使其先成盐后中和进行精制，但奥美拉唑N-氧化物杂质溶解于溶剂中。
申请号为201110181415.X的中国专利公开了一种泰妥拉唑盐的精制方法，将泰妥拉唑盐粗品溶解于甲醇中，经活性炭脱色、过滤后，加入乙酸乙酯重结晶，得到药用级泰妥拉唑盐。
申请号为201110280694.5的中国专利公开了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法。将埃索美拉唑钠盐悬浮于1～10倍量的不良溶剂中，缓慢加入0.5～1.5倍量的甲醇或乙醇等良性溶剂，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，析出固体即得到产品。本方法操作简单，可有效出去粗品中含有的无机杂质和有机杂质，包括过氧化物砜杂质和R-奥美拉唑杂质。但也仅采用物理方法除去杂质，而相应的N-氧化物杂质没有得到利用。
催化转移加氢（CTH）是有机合成中的一种有效还原手段，是指某些有机化合物在催化剂存在下成为氢的给予体，定量释放氢而进行加氢反应的过程。其中氢的转移可发生在同一分子内，同一种分子间或不同分子之间。其与用氢气为氢源的催化加氢的根本区别在于，CTH采用含氢的多原子分子作氢源。因其在反应中不直接使用氢气，故多在常压下进行，且反应温度较低，降低了反应的危险性，对设备要求也不高。本发明考虑将催化转移加氢用于质子泵抑制剂的精制。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种质子泵抑制剂的精制方法及其N-氧化物的还原方法，该方法可使N氧化物杂质得到利用。
本发明提供了一种质子泵抑制剂的精制方法，包括以下步骤：
将质子泵抑制剂粗品、催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂；所述催化剂为金属锌或金属镍。
优选的，还包括：
向加热反应后得到的反应混合物中加入活性炭搅拌脱色，热过滤后，降温析出晶体，得到质子泵抑制剂。
优选的，所述质子泵抑制剂粗品选自奥美拉唑粗品、兰索拉唑粗品、右兰索拉唑粗品、泮托拉唑钠粗品、雷贝拉唑钠粗品、埃索美拉唑镁粗品和埃索美拉唑钠粗品中的一种。
优选的，所述甲酸盐选自甲酸铵、甲酸肼和甲酸镁中的一种。
优选的，所述醇化合物选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种。
优选的，所述醇化合物与质子泵抑制剂粗品的质量比为0.5～8:1。
优选的，所述金属锌或镍催化剂与质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质的摩尔比为1～5:1。
优选的，所述甲酸盐与质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质的摩尔比为2～8:1。
优选的，所述加热反应为回流反应，加热反应的时间为1～6h。
本发明还提供了一种质子泵抑制剂N-氧化物的还原方法，包括以下步骤：
将质子泵抑制剂N-氧化物、金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂。
本发明提供了一种质子泵抑制剂的精制方法，将质子泵抑制剂粗品、金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂。与现有技术采用物理方法重结晶进行精制相比，首先，本发明采用化学方法，使质子泵抑制剂粗品中的N-氧化物杂质还原为相应的质子泵抑制剂，提高了产品收率，同时也降低了成本及对环境造成的污染；其次，所用的溶剂醇化合物同时也可起到重结晶的作用，提高了产品的纯度和质量；再次，本发明物理过程和化学过程同时进行，操作简单，有利于工业化。
附图说明
图1为本发明实施例3中奥美拉唑粗品的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例3中奥美拉唑的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例4中埃索美拉唑镁粗品的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例4中埃索美拉唑镁的高效液相色谱图；
图5为本发明实施例5中埃索美拉唑钠粗品的高效液相色谱图；
图6为本发明实施例5中埃索美拉唑钠的高效液相色谱图；
图7为本发明实施例6中兰索拉唑粗品的高效液相色谱图；
图8为本发明实施例6中兰索拉唑的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种质子泵抑制剂的精制方法，包括以下步骤：将质子泵抑制剂粗品、金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂。
其中，所述质子泵抑制剂粗品为本领域技术人员熟知的质子泵抑制剂粗品即可，并无特殊的限制。所述质子泵抑制剂粗品可为市售，也可为自制的，所述自制的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制。本发明中所述质子泵抑制剂粗品为奥美拉唑粗品、兰索拉唑粗品、右兰索拉唑粗品、泮托拉唑钠粗品、埃索美拉唑镁粗品或埃索美拉唑钠粗品。
所述金属锌或镍催化剂为本领域技术人员熟知的可作为催化剂的金属锌或镍即可。本发明中所述金属锌优选为锌粉，所述金属镍优选为兰尼镍。
所述甲酸盐为本领域技术人员熟知的甲酸盐即可，并无特殊的限制。本发明中优选为甲酸铵、甲酸肼或甲酸镁。甲酸盐是一种方便而有效的催化转移加氢（CTH）还原剂，其价廉易得、无毒、稳定性好，且能和多种过渡金属催化剂联合使用。甲酸盐作为催化转移加氢试剂，具有反应条件温和，产物易分离，催化剂容易回收，选择性强，产率高等优点。
所述醇化合物为本领域技术人员熟知的醇化合物即可，并无特殊的限制。本发明中优选为含1～5个碳原子的醇化合物，更优选为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
本发明采用金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物为质子泵抑制剂粗品催化转移加氢的体系，催化质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质还原，其中各物质的配比影响反应的效果。所述质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质含量的测量方法为本领域技术人员熟知的测量方法即可，并无特殊的限制，本发明中优选采用高效液相色谱的方法进行检测。
所述金属锌或镍催化剂与质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质的摩尔比为1～5:1，优选为2～4:1。
所述甲酸盐与质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质的摩尔比为2～8:1，优选为3～7:1，更优选为3～6:1。
所述醇化合物与质子泵抑制剂粗品的质量比为0.5～8:1，优选为2～7:1，更优选为3～6:1。
所述精制方法中的加热反应为催化转移加氢反应，其反应条件为本领技术人员熟知的催化转移加氢的反应条件即可，并无特殊的限制。本发明中所述加热反应优选为回流反应，所述加热反应的时间优选为1～6h，更优选为2～5h。
按照本发明，所述催化转移加氢反应之后优选还包括：将活性炭加入至反应液中搅拌0.5～2h，优选为0.5～1.5h，进行脱色，趁热过滤后，滤液降温至-8℃～-2℃，优选为-6℃～-4℃，搅拌0.5～2h，优选为0.5～1.5h，过滤，滤饼干燥后得到质子泵抑制剂。
本发明采用催化转移加氢的化学反应，使质子泵抑制剂粗品中的N-氧化物杂质还原为相应的质子泵抑制剂，提高了产品的收率，同时也避免了质子泵抑制剂N-氧化物杂质排放对环境造成的污染和处理含N-氧化物溶液导致的成本增加。
所用的醇化合物作为反应溶剂的同时，也可溶解其他杂质，在降温过程中起到重结晶的作用，提高了产品的纯度和质量。
本发明采用化学过程与物理过程同时进行精制，操作简单，有利于工业化生产。
本发明还提供了一种质子泵抑制剂N-氧化物的还原方法，包括以下步骤：将质子泵抑制剂N-氧化物、金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂。
其中所述质子泵抑制剂N-氧化物为本领域技术人员熟知的质子泵N-氧化物即可，并无特殊的限制。本发明中优选为奥美拉唑N-氧化物、兰索拉唑N-氧化物、右兰索拉唑N-氧化物、泮托拉唑钠N-氧化物、雷贝拉唑钠N-氧化物、埃索美拉唑镁N-氧化物或埃索美拉唑钠N-氧化物。
所述甲酸盐及醇化合物与上所述相同，在此不再赘述。
所述金属锌或镍催化剂与质子泵抑制剂N-氧化物的摩尔比为1～5:1，优选为2～4:1。
所述甲酸盐与质子泵抑制剂N-氧化物的摩尔比为2～8:1，优选为3～7:1，更优选为3～6:1。
所述醇化合物与质子泵抑制剂N-氧化物的质量比为0.5～12:1，优选为2～10:1，更优选为3～7:1。
按照本发明，所述质子泵抑制剂N-氧化物的还原方法中的加热反应也为催化转移加氢反应，所述反应的条件与上所述相同，在此不再赘述。反应后，趁热过滤，滤液降温至-8℃～-2℃，优选为-6℃～-4℃，搅拌0.5～2h，优选为0.5～1.5h，过滤，滤饼干燥后得到质子泵抑制剂。
以奥美拉唑N-氧化物的还原为例，其反应式如下，其中a为奥美拉唑N-氧化物，b为奥美拉唑。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的质子泵抑制剂的精制方法及其N-氧化物的还原方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
将361mg奥美拉唑N-氧化物、70mg锌粉、126mg甲酸铵与5mL甲醇混合，搅拌升温至回流，反应2h后，趁热过滤，滤液降温至-5℃继续搅拌1h，过滤，滤饼真空干燥，得到290mg奥美拉唑，收率为84%。
利用核磁共振对实施例1中得到奥美拉唑进行分析，得到其核磁共振氢谱，分析氢谱得到结果如下：
1H NMR（DMSO-d6+NaOD）δ：2.18（s,3H,CH3）,2.20（s,3H,CH3）,3.68（s,3H,OCH3）,3.75（s,3H,OCH3）,4.51～4.72（d,d,2H,CH2）,6.71～7.45（m,3H,苯H）,8.22（s,1H,吡啶H）,13.45（s,1H,NH）。
利用质谱仪对实施例1中得到的奥美拉唑进行分析，得到结果为：MS（m/z）：346（[M+H]+）。
实施例2
将300mg奥美拉唑N-氧化物、55mg兰尼镍、105mg甲酸铵与3mL甲醇混合，搅拌升温至回流，反应2h后，趁热过滤，滤液降温至-5℃继续搅拌1h，过滤，滤饼真空干燥，得到252mg奥美拉唑，收率为88%。
实施例3
70g奥美拉唑粗品（奥美拉唑N-氧化物的质量分数为0.662%）、0.2g锌粉、0.2g甲酸铵与130mL甲醇混合，搅拌升温至回流反应3h，然后加入1g活性炭继续搅拌1h。趁热过滤，滤液降温至-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼真空干燥，得到62g奥美拉唑，收率为88.5%。
利用高效液相色谱对实施例3中的奥美拉唑粗品及得到的奥美拉唑进行分析，得到其高效液相色谱图，如图1和图2所示。图1为奥美拉唑粗品的高效液相色谱图，检测通道为302nm，图2为奥美拉唑的高效液相色谱图，检测通道为302nm。图1中3.6min峰为奥美拉唑粗品中N-氧化物杂质；分析图2可知，实施例3得到的奥美拉唑中单一杂质均小于0.2%，符合欧洲药典7（EP7药典）。
实施例4
142g埃索美拉唑镁粗品（埃索美拉唑镁N-氧化物的质量分数为0.319%）、0.5g兰尼镍、0.5g甲酸铵与200mL甲醇混合，搅拌升温至回流反应5h，然后加入2g活性炭继续搅拌1h。趁热过滤，滤液降温至-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼真空干燥，得到127g埃索美拉唑镁，收率为89%。
利用高效液相色谱对实施例4中的埃索美拉唑镁粗品及得到的埃索美拉唑镁进行分析，检测通道均为280nm，得到其高效液相色谱图，如图3和图4所示。图3为埃索美拉唑镁粗品的高效液相色谱图，图4为埃索美拉唑镁的高效液相色谱图。图3中6.2min峰为埃索美拉唑镁粗品中N-氧化物杂质；分析图4可知，实施例4得到的埃索美拉唑镁中单一杂质均小于0.2%，符合EP7药典。
实施例5
200g埃索美拉唑钠粗品（埃索美拉唑钠N-氧化物的质量分数为0.369%）、0.7g兰尼镍、0.7g甲酸铵与150mL甲醇混合，搅拌升温至回流反应5h，然后加入2g活性炭继续搅拌1h。趁热过滤，滤液降温至-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥，得到162g埃索美拉唑钠，收率为81%。
利用高效液相色谱对实施例5中的埃索美拉唑钠粗品及得到的埃索美拉唑钠进行分析，检测通道均为280nm，得到其高效液相色谱图，如图5和图6所示。图5为埃索美拉唑钠粗品的高效液相色谱图，图6为埃索美拉唑钠的高效液相色谱图。图5中6.2min峰为埃索美拉唑钠粗品中N-氧化物杂质；分析图6可知，实施例5得到的埃索美拉唑钠中单一杂质均小于0.2%，符合EP7药典。
实施例6
37g兰索拉唑粗品（兰索拉唑N-氧化物的质量分数为0.742%）、0.2g锌粉、0.2g甲酸铵与160mL甲醇混合，搅拌升温至回流反应3h，然后加入0.5g活性炭继续搅拌0.5h。趁热过滤，滤液降温至-5℃，搅拌0.5h，过滤，滤饼真空干燥，得到31g兰索拉唑，收率为84%。
利用高效液相色谱对实施例6中的兰索拉唑粗品及得到的兰索拉唑进行分析，检测通道均为288nm，得到其高效液相色谱图，如图7和图8所示。图7为兰索拉唑粗品的高效液相色谱图，图8为兰索拉唑的高效液相色谱图。图7中6.4min峰为兰索拉唑粗品中N-氧化物杂质；分析图8可知，实施例6得到的兰索拉唑中单一杂质均小于0.2%，符合EP7药典。
利用核磁共振对实施例6中得到的兰索拉唑进行分析，得到其核磁共振氢谱，分析氢谱得到结果如下：
1H NMR（DMSO-d6）δ：2.18（s,3H,CH3）,4.80（d，d,2H,CH2）,4.92（q,2H,CH2）,7.10（d,1H,吡啶H）,7.31（m,2H,苯H）,7.66（brs,2H,苯H）,8.30（d,1H,吡啶H）,13.60（s，1H,NH）。
利用质谱仪对实施例6中得到的兰索拉唑进行分析，得到结果为：MS（m/z）：370（[M+H]+）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种质子泵抑制剂的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
将质子泵抑制剂粗品、催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂；所述催化剂为金属锌或金属镍；
所述质子泵抑制剂粗品选自奥美拉唑粗品、兰索拉唑粗品、右兰索拉唑粗品、泮托拉唑钠粗品、雷贝拉唑钠粗品、埃索美拉唑镁粗品和埃索美拉唑钠粗品中的一种。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，还包括：
向加热反应后得到的反应混合物中加入活性炭搅拌脱色，热过滤后，降温析出晶体，得到质子泵抑制剂。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述甲酸盐选自甲酸铵、甲酸肼和甲酸镁中的一种。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述醇化合物选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述醇化合物与质子泵抑制剂粗品的质量比为0.5～8:1。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述金属锌或镍催化剂与质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质的摩尔比为1～5:1。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述甲酸盐与质子泵抑制剂粗品中N-氧化物杂质的摩尔比为2～8:1。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述加热反应为回流反应，加热反应的时间为1～6h。
9.一种质子泵抑制剂N-氧化物的还原方法，其特征在于，包括以下步骤：
将质子泵抑制剂N-氧化物、金属锌或镍催化剂、甲酸盐与醇化合物混合，加热反应，得到质子泵抑制剂；
所述质子泵抑制剂N-氧化物为奥美拉唑N-氧化物、兰索拉唑N-氧化物、右兰索拉唑N-氧化物、泮托拉唑钠N-氧化物、雷贝拉唑钠N-氧化物、埃索美拉唑镁N-氧化物或埃索美拉唑钠N-氧化物。
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