CN103664886A - 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1h-苯并咪唑的制备方法 - Google Patents

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丛日刚
刘璐
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Abstract

本发明涉及一种雷贝拉唑钠中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法。2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑是雷贝拉唑钠合成工艺的关键中间体，本发明技术方案以一步法构建2位的氯甲基，缩短了反应步骤，雷贝拉唑钠关键中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的总收率提高至77.58％，降低了生产成本。

Description

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷贝拉唑钠中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法，属于医药技术领域。 
背景技术：
雷贝拉唑钠用于治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病。由日本卫材公司开发，本品具有起效快、抑酸效果好等特点，临床上被广泛使用。 
2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑是雷贝拉唑钠合成工艺的关键中间体，其质量的好坏及制作成本的高低，直接影响到终产品的质量及制作成本。专利CN1370771A、CN101497605A、EP0268956A2、WO2009116072A2中公开的该中间体的制备方法，基本上采用如下的合成路线： 
Figure BSA0000099067180000011
上述文献采用的合成工艺中，在由2位的甲基构建2位的氯甲基时，须经亲核取代后分子内重排、酯基水解、羟基氯代三步转化，操作繁琐。整个路线步骤长，总收率低，CN1370771A的收率是21.34％、CN101497605A的收率是17.3％、WO2009116072的收率是49.3％，导致成本高；且反应中用到的乙酸酐、氯化亚砜等试剂对设备腐蚀严重，环境污染问题突出。 
发明目的：提供一种高收率的2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑制备方法。 
发明内容：
本发明的技术方案是： 
第一步： 
碱性条件下，2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇反应，制备4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。本步骤反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，用碳酸钾控制溶液的碱性。 
本步骤反应温度为120-125℃，TLC检测原料反应完全，降温至40-50℃，过滤，固体用二甲基甲酰胺洗涤，过滤。合并滤液，得4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶液。(高效液相外标法计算收率：93％，HPLC纯度99.3％)。 
第二步： 
第一步产物4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶液在区域选择性催化剂存在下，与自由基引发剂、N-氯代邻苯二甲酰亚胺反应，制备2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物。 
反应溶剂：N，N-二甲基甲酰胺。 
本步骤所用自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等。优选过氧化二苯甲酰。 
区域选择性催化剂：三正丁胺，二异丙基乙胺，三乙胺。优选三正丁胺。 
反应温度：10-50℃，优选25-30℃。 
反应时间：为1-6h，优选2-3h。 
第三步第二步产物与2-巯基苯并咪唑缩合制备2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。用甲醇做溶剂，用氢氧化钠控制溶液碱性。 
本步骤反应温度为40-50℃。 
第四步第三步产物在甲醇溶液中，与活化锌粉、甲酸铵反应，制备2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。 
本发明的合成路线如下： 
Figure BSA0000099067180000031
有益效果：本发明技术方案以一步法构建2位的氯甲基，缩短了反应步骤，雷贝拉唑钠关键中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的总收率提高至77.58％，降低了生产成本；通过向反应体系中加入催化量的大位阻三烷基胺，保证了氯化反应在2位甲基上的高度区域选择性，保证了产品的纯度。且采用温和的反应试剂，适合工业化生产，环境友好，经济环保。 
实施例1、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
第一步4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备 
将100g2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入1000mL反应瓶中，再加入300mL N，N-二甲基甲酰胺、59g3-甲氧基-1-丙醇、99g无水碳酸钾。加热升温至120-125℃，搅拌反应4h，TLC检测原料反应完全，然后降温至40-50℃，过滤，固体用100mL二甲基甲酰胺洗涤，过滤。合并滤液(外标收率：93％，HPLC纯度99.3％)，直接投下一步。 
第二步2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入1.2g过氧化二苯甲酰、109gN-氯代邻苯二甲酰亚胺、1g三正丁胺，于25-30℃保温3h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶-N-氧化 物，两步总收率86％，HPLC纯度99.5％。 
实施例2、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入1.2g过氧化二苯甲酰、109g N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1g三正丁胺，于10-20℃保温6h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物，两步总收率83％，HPLC纯度99.1％。 
实施例3、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入1.2g过氧化二苯甲酰、109g N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1g三正丁胺，于40-50℃保温3h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物，两步总收率83.5％，HPLC纯度98.7％。 
实施例4、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入2.0g过氧化环己酮、109g N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1g三正丁胺，于25-30℃保温3h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物，两步总收率82％，HPLC纯度99.2％。 
实施例5、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入3.0g偶氮二异丁腈、109g N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1g三正丁胺，于25-30℃保温4h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物，两步总收率81.5％，HPLC纯度99.1％。 
实施例6、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入1.2g过氧化二苯甲酰、109gN-氯代邻苯二甲酰亚胺、2g三乙胺，于25-30℃保温3h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物，两步总收率83%，HPLC纯度99.1％。 
实施例7、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 
向实施例1第一步所得产物溶液中加入1.2g过氧化二苯甲酰、109gN-氯代邻苯二甲酰亚胺、2.5g二异丙基乙胺，于25-30℃保温3h，TLC检测原料反应完全。然后向体系中加入800mL水，用300mL*2次甲苯萃取，合并甲苯相，用饮用水洗一次，再用饱和盐水洗一次。将甲苯相于40-50℃减压浓缩干溶剂，得黄色油状物2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物，两步总收率82.6％，HPLC纯度99.2％。 
实施例8、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备 
取2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物100g加入1000mL反应瓶中，用500mL甲醇溶解，再加入64g2-巯基苯并咪唑、18.7g氢氧化钠，于40-50℃保温1h，然后向体系中加入300ml水，减压浓缩干甲醇，再向体系中加入500ml水，降温至20-25℃过滤，固体用水洗涤，抽干。收率97％，HPLC纯度99.3％。 
实施例9、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备 
向1000mL反应瓶中加入100g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，400mL甲醇，45.2g活化锌粉，52.6g甲酸铵，回流条件下反应6h，TLC检测原料反应完全。然后降温至30-40℃，向体系中加入400mL水。减压浓缩干甲醇，再向体系中加入400mL水，20-25℃过滤，固体用水洗涤，抽干。收率93％，HPLC纯度99.9％。实施例10、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备 
向1000mL反应瓶中加入100g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，400mL甲醇，45.2g活化锌粉，52.6g甲酸铵，40-50℃反应8h，TLC检测原料反应完全。然后降温至30-40℃，向体系中加入400mL水。减压浓缩干甲醇，再向体系中加入400mL水，20-25℃过滤，固体用水洗涤，抽干。收率88.5％，HPLC纯度99.1％。 
1H-NMR(DMSO-d6,600MHz)：1.96(m,2H,CH2)，2.21(s,3H,CH3)，3.25(s,3H,CH3)，3.47(t，2H,CH2)，4.10(t，2H,CH2)，4.69(s,2H,CH2)，6.95-7.13(m,2H)，7.38-7.54(m,2H)，8.23(d,1H) 
MS(ESI,负离子模式)：m/z=342(M-H+) 
MS(ESI,正离子模式)：m/z=344(M+H+)，m/z=366(M+Na+)。 

Claims (4)

1.一种雷贝拉唑钠中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于，
第一步：
碱性条件下，2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇反应，制备4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物，本步骤反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，用碳酸钾控制溶液的碱性，反应温度为120-125℃；
第二步：
第一步产物4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶液在区域选择性催化剂存在下，与自由基引发剂、N-氯代邻苯二甲酰亚胺反应，制备2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物；
其中自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种；区域选择性催化剂：三正丁胺，二异丙基乙胺，三乙胺中的一种，优选三正丁胺；反应温度：10-50℃；
第三步第二步产物与2-巯基苯并咪唑缩合制备2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，用甲醇做溶剂，用氢氧化钠控制溶液碱性；本步骤反应温度为40-50℃；
第四步第三步产物在甲醇溶液中，与活化锌粉、甲酸铵反应，制备2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑；
本发明的合成路线如下：
Figure FSA0000099067170000021
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应温度为25-30℃。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应自由基引发剂选自过氧化二苯甲酰。
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Applicant after: Weihai Disu Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant after: Disha Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd.

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Applicant before: Weihai Disu Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant before: Disha Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd.

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