一种米格列奈钙的制备方法
技术领域 本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。
背景技术
米格列奈钙,中文化学名:(+)-双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]钙。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的II型糖尿病病人。米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物,是苯丙氨酸的衍生物。
该化合物由日本橘生药品工业株式会社合成,2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖,2004年4月在日本上市。
申请号为20061011970.7、200710064579.8、201010573659.8、201010573666.8、201110344642.X等中国专利公开了米格列奈钙的制备方法,均存在步骤多,成本高,环境污染重的问题。其中,201010573666.8专利申请所公开的制备方法第一步反应用了金属钠,由于金属钠的危险性,不适宜在工业化大生产中使用,且该反应用氩气保护,虽然氩气为惰性气体对人体无直接危害,但工业使用后,产生的废气则对人体危害很大,会造成矽肺、眼部损坏等情况;第二步反应催化剂钯碳(Pd/C)的用量过大,引起的是重金属钯的过度使用所带来的环境污染,同时也造成成本的升高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:对申请号为201010573666.8的中国专利公开的米格列奈钙的制备方法进行优化,提供一种米格列奈钙的制备方法,以降低物料消耗,减少环境污染或反应环境友好,提高收率。
本发明的技术方案是:
第一步:丁二酸二甲酯与苯甲醛作用,制备2-亚苄基琥珀酸(中间体I)。
其中丁二酸二甲酯、苯甲醛与甲醇钠的摩尔比为1∶0.50∶0.7,以甲醇做溶剂。
第二步:以10%Pd/C做催化剂,氢气还原2-亚苄基琥珀酸,乙醇做溶剂。2-亚苄基琥珀酸与10%Pd/C的质量比为66~68∶1。
第三步:向第二步反应的产物中,加α(+)-苯乙胺,制备2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)。
第四步:2-(s)-苄基琥珀酸的制备。
第五步:2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐反应,制备2-(s)-苄基琥珀酸酐。其中,2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐的质量比为1∶1,异丙醚做溶剂。
第六步:第五步反应产物中间体V与顺全氢异吲哚作用,甲苯做溶剂,加三乙胺,氮气保护,反应结束后,向反应釜中加入稀盐酸,制备2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)。2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)与顺全氢异吲哚的质量比为1.58∶1。
第七步:中间体VI在氢氧化钠的水溶液中与氯化钙作用,制备米格列奈钙二水合物。
本发明优选的技术方案是:可以用乙醇精制米格列奈钙。
本发明的有益效果是:对现有技术进行了改进,第一步反应,用甲醇钠代替了现有技术的金属钠,使反应条件变得更加友好,工业化生产更容易操作;同时第一步反应减少了苯甲醛的用量,并取消了氩气保护,有利于环境保护,且提高了反应收率;第二步反应大大减少了催化剂钯碳(Pd/C)的用量,降低了重金属钯的过度使用所带来的环境污染,同时降低了成本;第二步产物不经精制,直接进行拆分,节药了时间,降低了成本,且获得了较高的收率;第四步降低了乙酸酐的使用量,减少了环境污染,降低了成本。
实施例1:
第一步:2-亚苄基琥珀酸的制备。
投料量
原料 |
分子量 |
投料量 |
摩尔数 |
摩尔比 |
丁二酸二甲酯 |
146 |
5.85kg |
40.1 |
1 |
苯甲醛 |
106 |
2.12kg |
20 |
0.5 |
甲醇钠 |
54 |
1.52kg |
28.1 |
0.7 |
甲醇 |
- |
5.7L |
-- |
-- |
片碱 |
40 |
2.3kg |
57.5 |
1.4 |
盐酸 |
36.5 |
8.7L |
88.7 |
2.2 |
依次将丁二酸二甲酯、甲醇、甲醇钠投入反应釜中打开搅拌,打开反应釜加热系统,回流后,滴加苯甲醛。继续搅拌回流一段时间,然后加热蒸出甲醇,冷却至室温,加入片碱溶液约23L,加热回流1h,冷却至室温,加入乙酸乙酯萃取分液,向水液中加入盐酸,0-5℃搅拌16小时,析出白色结晶,过滤。将滤饼于烘箱恒温80℃干燥3h,得2-亚苄基琥珀酸(中间体I)约4.03kg,收率97.8%。
第二步:2-苄基琥珀酸的制备。
投料量
原料 |
分子量 |
投料量 |
摩尔数 |
摩尔比 |
氢气 |
2 |
- |
- |
- |
2-亚苄基琥珀酸 |
206 |
3.9kg |
18.9 |
35 |
10%Pd/℃ |
106 |
58g |
0.55 |
1 |
无水乙醇 |
- |
34.4L |
- |
- |
操作步骤:
向反应釜中加入2-亚苄基琥珀酸(中间体I)与无水乙醇搅拌溶解,将10%Pd/C催化剂加入反应釜中,常温下通入氢气,保持3个大气压,至不再吸收氢气为止,反应完全,过滤除去催化剂,滤液于真空浓缩得2-苄基琥珀酸(中间体II)。
监测方法:TLC法;展开剂∶乙酸乙酯∶石油醚=1∶2,再滴加3滴甲酸;Rf中间体I=0.4,Rf中间体II在254nm下没有明显的荧光吸收。
第三步:2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐的的制备。
投料量
原料 |
分子量 |
投料量 |
摩尔数 |
摩尔比 |
α(+)-苯乙胺 |
121 |
4.02kg |
33.2 |
2 |
无水乙醇 |
- |
34.4L |
- |
- |
操作步骤:
向上步反应釜中加入无水乙醇,搅拌溶解,将α(+)-苯乙胺滴加入反应釜中,室温下搅拌2小时,0-5℃降温结晶16h,析出白色结晶。过滤,结晶65-70℃于烘箱干燥2小时得2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)3.58kg,上述两步收率42.03%。
第四步:2-(s)-苄基琥珀酸的制备。
投料量
原料 |
分子量 |
投料量 |
摩尔数 |
摩尔比 |
2-(s)-苄基琥珀酸 |
450 |
2.93kg |
6.5 |
1 |
α(+)-苯乙胺盐 |
|
|
|
|
氢氧化钠 |
40 |
585g |
14.6 |
2.2 |
盐酸 |
36.5 |
1.43L |
14.6 |
2.2 |
操作步骤:
室温下,向反应釜中加入29L水和氢氧化钠搅拌溶解后加入2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)搅拌溶解,向反应釜中加入二氯甲烷搅拌10分钟,静置5分钟后放出有机层。向反应釜中加入盐酸,0-5℃降温结晶16小时,析出白色结晶,过滤结晶,将过滤后的物料放在烘箱中,70-80℃干燥3小时得2-(s)-苄基琥珀酸(中间体IV)约1.3kg,收率96.3%。
第五步:2-(s)-苄基琥珀酸酐的制备。
投料量
原料 |
分子量 |
投料量 |
摩尔数 |
摩尔比 |
2-(s)-苄基琥珀酸 |
208 |
1.3kg |
6.25 |
1 |
醋酐 |
102 |
1.3kg |
12.7 |
2 |
异丙醚 |
- |
5.2L |
- |
- |
操作步骤:
向反应釜中加入2-(s)-苄基琥珀酸(中间体IV),2.6L异丙醚,醋酸酐,打开搅拌,打开反应釜加热系统加热回流并回收溶剂。向反应釜中加入2.6L异丙醚,将残渣搅拌溶解,打开反应釜降温系统,降温,冷却至0-5℃,析出结晶,过滤,65-70℃干燥2小时得2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)约1.12kg,收率范围94.1%。
监测方法:红外光谱法
反应物“2-(s)-苄基琥珀酸”与反应产物“2-(s)-苄基琥珀酸酐”进行比较,前者在1713cm-1存在羰基吸收峰,后者在1713cm-1的吸收峰消失,在1848cm-1、1867cm-1产生两明显的酸酐吸收峰。
第六步:2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸的制备。
投料量
操作步骤:
依次向反应釜中加入7L甲苯、三乙胺、中间体V,通入氮气并打开搅拌,搅拌5分钟,打开反应釜降温系统,将顺全氢异吲哚溶于1.5L甲苯中,缓慢滴加到反应釜中,控制温度在0-5℃。滴加完毕继续反应1小时,向反应釜中加入稀盐酸搅拌5分钟,静置5分钟后,将水层放出,减压回收溶剂得无色油状物为2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)约1.74kg,收率范围93.5%。
第七步:米格列奈钙二水合物的制备。
投料量
操作步骤:
向反应釜中加入中间体VI、氢氧化钠的水溶液8.7L(235g氢氧化钠溶于8.7L水中),搅拌溶解,向反应釜中慢慢滴入氯化钙溶液2.8L(365g氯化钙溶于2.8L水中),滴加完毕继续搅拌4小时。过滤,将物料放于烘箱中,70-80℃干燥3小时,得米格列奈钙粗品约1.74kg,收率89.7%。
第八步:米格列奈钙二水合物的精制。
投料量
原料 |
分子量 |
投料量 |
米格列奈钙粗品 |
704 |
1.72kg |
乙醇 |
- |
8.7L |
操作步骤:
将米格列奈钙粗品、乙醇投入反应釜中,搅拌,加热回流,搅拌回流0.5小时,过滤至结晶釜,搅拌降温至0-5℃,保温16小时,用离心机甩滤并用乙醇洗涤,40-50℃真空干燥4小时,粉碎混合包装得米格列奈钙成品约1.55kg,含量99.3%,收率90.1%。