CN101412680B - 高纯度依他佐辛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度依他佐辛中间体的制备方法,包括将(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐溶于甲醇中重结晶、过滤、干燥得到粗品,并进一步包括如下步骤:所述粗品在乙醇中加热溶解;冷却到-5~5℃,保持恒温2~20小时;过滤析出的晶体;干燥;重复上述步骤两次。本发明的制备方法使终产物氢溴酸依他佐辛中无异构体出现。
Description
技术领域
本发明涉及手性化合物的重结晶方法,具体地说,是涉及高纯度依他佐辛中间体的制备方法。
背景技术
依他佐辛为一种镇痛药,用于治疗手术后疼痛及癌症患者的疼痛,有效的镇痛治疗可以提高癌症患者的生存质量。在镇痛方面,以老鼠进行试验,通过压刺激、热板法、醋酸扭体法、电流刺激法、以及鼠尾部压刺激法、血管舒缓激肽动物注射法等试验,证明依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1~2倍。
依他佐辛化学结构式如下:
由于依他佐辛有两个手性中心,必须通过拆分才能得到光学纯的产品。欧洲专利申请EP0384917B1公开了从带有手性中心的中间体(±)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘[简写(±)MTN]出发进行拆分,使以后各个步骤的合成原料都节省了近50%,取得了比较好的效果。
为了提高MTN的纯度,该专利申请公开了重结晶的方法:(+)MTN.0.5D-酒石酸盐在90%甲醇中重结晶,过滤,其滤饼干燥得到(+)MTN.0.5D-酒石酸盐粗品。但经该重结晶步骤并按欧洲专利申请EP0384917B1所公开的后续的合成步骤到最后得到的终产物氢溴酸依他佐辛中含有其异构体3%以上,一定量异构体的存在不仅影响终产物的纯度和收率,而且还会影响产品的药理作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度依他佐辛中间体的制备方法,该制备方法使终产物氢溴酸依他佐辛中无异构体出现。
本发明包括将(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐溶于甲醇中重结晶、过滤、干燥得到粗品,该方法进一步包括如下步骤:
(1)所述粗品在乙醇中加热溶解;
(2)冷却到-5~5℃,保持恒温2~20小时;
(3)过滤析出的晶体;
(4)干燥;
(5)重复步骤(1)~(4)两次。
所述(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐与甲醇的质量体积比为1:4~10;甲醇浓度优选90%以上。
所述步骤(1)中粗品与乙醇的质量体积比为1:4~8;乙醇浓度优选80%以上。
进一步优化,所述步骤(2)中冷却温度为0℃,保持恒温18小时。
所述步骤(4)为真空干燥。
本发明针对欧洲专利申请EP0384917B1所公开的制备氢溴酸依他佐辛的方法步骤,为减少终产物中异构体的含量,选择性地针对从中间体(+)MTN.0.5D-酒石酸盐出发,连续进行4次重结晶,降低了终产物中氢溴酸依他佐辛异构体的含量,经高效液相色谱法检测终产物中无异构体存在,见图3;其中图1为含氢溴酸依他佐辛异构体50%的高效液相色谱,图2为氢溴酸依他佐辛异构体高效液相色谱。本发明提高了依据上述欧洲专利申请所公开的合成终产物中氢溴酸依他佐辛的纯度和收率,保证了合成终产物的药效品质。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1为混旋氢溴酸依他佐辛高效液相色谱;
图2为氢溴酸依他佐辛异构体高效液相色谱;
图3为本发明氢溴酸依他佐辛高效液相色谱。
具体实施方式
实施例1
依据欧洲专利申请EP0384917B1参考实施例1公开的步骤将37.5g(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐溶于90%甲醇148ml中重结晶、过滤、干燥得到粗品28.5g。
将上述粗品在80%乙醇114ml中加热溶解,冷却到0℃,保持恒温18小时,过滤析出的晶体。晶体真空干燥,得到(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐24.0g。重复该重结晶步骤两次得到中间体(+)MTN.0.5D-酒石酸盐15.0g。进一步依据欧洲专利申请EP0384917B1参考实施例2~6公开的合成路线制备氢溴酸依他佐辛,终产物经高效液相色谱检测,未检测出异构体存在。
根据不同结晶次数对照氢溴酸依他佐辛中异构体含量:
以本实施例一次重结晶得到的(+)MTN.0.5D-酒石酸盐为原料合成的氢溴酸依他佐辛中含异构体3%;
以本实施例二次重结晶得到的(+)MTN.0.5D-酒石酸盐为原料合成的氢溴酸依他佐辛含异构体1.5%;
以本实施例三次重结晶得到的(+)MTN.0.5D-酒石酸盐为原料合成的氢溴酸依他佐辛含异构体0.4%;
以本实施例四次重结晶得到的(+)MTN.0.5D-酒石酸盐为原料合成的氢溴酸依他佐辛含异构体0%。
实施例2
参照实施1的方法步骤,将75g(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐溶于95%甲醇296ml中重结晶、过滤、干燥得到粗品60g。
将上述粗品在90%乙醇228ml中加热溶解,冷却到5℃,保持恒温10小时,过滤析出的晶体。晶体真空干燥,得到(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘.0.5D-酒石酸盐50g。重复该重结晶步骤两次,得到中间体(+)MTN.0.5D-酒石酸盐32g。进一步依据欧洲专利申请EP0384917B1参考实施例2~6公开的合成路线制备氢溴酸依他佐辛,终产物经高效液相色谱检测,未检测出异构体存在。
Claims (7)
1.依他佐辛中间体的制备方法,包括将(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘·0.5D-酒石酸盐溶于甲醇中重结晶、过滤、干燥得到粗品,其特征在于,该方法进一步包括如下步骤:
(1)所述粗品在乙醇中加热溶解;
(2)冷却到-5~5℃,保持恒温2~20小时;
(3)过滤析出的晶体;
(4)干燥;
(5)重复步骤(1)~(4)两次。
2.根据权利要求1所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述(+)-1-(2-甲胺基乙基)-1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘·0.5D-酒石酸盐与甲醇的质量体积比为1∶4~10。
3.根据权利要求1或2所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述甲醇浓度90%以上。
4.根据权利要求1所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中粗品与乙醇的质量体积比为1∶4~8。
5.根据权利要求1或4所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中乙醇浓度为80%以上。
6.根据权利要求1所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中冷却温度为0℃,保持恒温18小时。
7.根据权利要求1所述的依他佐辛中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)为真空干燥。
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