CN112979552B - 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 - Google Patents
一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112979552B CN112979552B CN201911291653.9A CN201911291653A CN112979552B CN 112979552 B CN112979552 B CN 112979552B CN 201911291653 A CN201911291653 A CN 201911291653A CN 112979552 B CN112979552 B CN 112979552B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medetomidine
- purity
- dimethylbenzene
- chloroethyl
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N dexmedetomidine hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960002746 dexmedetomidine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 19
- QCZFALDMBXRELM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroethyl)-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC(C)=C1C QCZFALDMBXRELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(C(=O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1C UIFVCPMLQXKEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(I)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- -1 ethyl hydrogen chloride acetate Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法以1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲基苯和N‑三甲基硅咪唑为反应原料，在非质子有机溶剂和路易斯酸催化下发生Friedel‑Crafts烷基化反应，用特定溶剂重结晶后处理得到的油状物而获得美托咪定固体，经手性酸拆分、碱游离和成盐，制得高纯度的盐酸右美托咪定。本发明制备的盐酸右美托咪定，可有效减少拆分和精制次数，得到的盐酸右美托咪定化学纯度和光学纯度均可达到100％，总收率比较高；而且，本发明的主要起始物料均为常规工业化商品，宜于工业化生产，有较高工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学制备技术领域，特别是涉及一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法。
背景技术
盐酸右美托咪定(Dexmedetomidine Hydrochloride)，化学名为(+)-4-[(S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑单盐酸盐，结构式如下：
盐酸右美托咪定为高效的α2-肾上腺素受体激动剂，对α2-肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静，同时该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。
专利US4910214公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，以N-三苯甲基-4-乙酰基咪唑为起始物料，经过两次格式反应、氧化、消除、氢化等多步反应得到目标产物，步骤较长，两步格式反应、氢化反应对于放大生产有一定的难度和安全风险，另外还用到二氧化锰，固废较难处理。
专利EP1918282也公开了盐酸右美托咪定的制备方法，以2,3-二甲基苯甲醛和4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑为起始原料，经加成、氧化、加成、消去、中和、加氢还原得到目标产物。氢化还原的过程中可能会消旋，起始原料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格昂贵，物料成本高；另外合成步骤较多，收率较低，不利于大生产。
其它的合成路线大多以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯或1-(2,3-二甲基苯基)乙醇和N-保护基咪唑为起始原料，得到的美托咪定游离碱纯度普遍不高，直接投入下步反应，造成后续拆分和精制次数增加，收率低，成本高。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明提供了一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，不仅制备高纯度的美托咪定消旋体固体，而且利用该固体制备盐酸右美托咪定，有效地减少拆分和精制次数，得到的盐酸右美托咪定化学纯度和光学纯度均可达到100％，且总收率高。
本发明提供了一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
(1)以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为反应原料，在非质子有机溶剂和路易斯酸催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，经后处理得到美托咪定粗品油状物，用特定溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；
(2)将步骤(1)得到的美托咪定固体经手性酸拆分、碱游离得到右美托咪定；
(3)将步骤(2)得到的右美托咪定与氯化氢反应，得到高纯度的盐酸右美托咪定。
在本发明的实施方案中，步骤(1)所述非质子有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和乙醚中的任意一种或几种的混合物，优选地，为二氯甲烷或三氯甲烷。
在本发明的实施方案中，步骤(1)所述路易斯酸选自三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四溴化钛、四氯化锡、四氯化钛和氯化锌中的任意一种或几种的混合物，优选地，为四氯化钛或三氟化硼。
在本发明的实施方案中，步骤(1)所述用于重结晶的特定溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的任意一种或几种的混合物，优选为甲基叔丁基醚/石油醚、或甲苯/石油醚。任选地，所述甲基叔丁基醚或甲苯与石油醚的体积比为1:(0.5-4.0)，优选地，为1:2。重结晶的操作可以是：将甲基叔丁基醚或甲苯加入所述油状物中，回流溶清后滴加石油醚，然后降温至0-10℃搅拌析晶1-3小时。
在本发明的上述实施方案中，步骤(1)所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅咪唑的摩尔比为1:(1.0-5.0)，优选为1:(1.0-2.0)。
在本发明的上述实施方案中，步骤(1)所述非质子有机溶剂的用量为8-20g，按1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯为1g计算，优选为11-15g。
在本发明的上述实施方案中，步骤(1)所述路易斯酸与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯的摩尔比为1:(0.5-5.0)，优选为1:(0.5-1.0)。
在本发明的上述实施方案中，步骤(1)所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应温度为0℃-45℃，优选为40℃-45℃。
在本发明的上述实施方案中，步骤(1)所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应时间为2-12小时，优选为4-10小时。
在本发明的上述实施方案中，步骤(1)所述后处理为：滴加冰水淬灭，搅拌充分后静置分层，水相用氢氧化钠水溶液调节pH＝10，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩至干，得到美托咪定粗品油状物。
在本发明的上述实施方案中，步骤(2)中所述手性酸为S-扁桃酸、L-酒石酸、D-樟脑酸、D-樟脑磺酸、L-苹果酸或D-苯甲酰酒石酸，优选为L-酒石酸。
在本发明的上述实施方案中，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为氢氧化钠。
在本发明的上述实施方案中，步骤(3)中所述氯化氢是以氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、或氯化氢的二氧六环溶液的形式，优选为氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液。
在本发明的上述实施方案中，步骤(3)中所述氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液的质量浓度为5％-30％，优选为15％-25％。
在本发明一些实例中，本发明提供了一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
(1)以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为主要原料，在二氯甲烷和四氯化钛催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，经后处理得到美托咪定粗品油状物，用甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶剂、或者甲苯与石油醚的混合溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；
(2)将步骤(1)得到的美托咪定固体经L-酒石酸拆分、氢氧化钠水溶液游离得到右美托咪定；
(3)将步骤(2)得到的右美托咪定与氯化氢的乙醇溶液反应，经析晶，得到高纯度的盐酸右美托咪定。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所用起始物料价廉易得，操作简便，条件易控，非常适合工业化生产；
(2)本发明对美托咪定消旋体进行了有效精制，得到了美托咪定消旋体固体，纯度≥99.5％，有效去除了某些特有杂质，极大减轻了后续产品的精制压力；
(3)利用本发明得到的高纯度美托咪定消旋体来制备盐酸右美托咪定，得到的产品化学纯度和光学纯度均为100％，总收率可达20％以上。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例中所用的主要原料、试剂及溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，未经纯化直接使用。
1H-NMR仪器和条件：
Bruker Avance Ⅲ 600M核磁共振仪，溶剂：DMSO-d6，检测温度：30℃。
HPLC仪器和条件：
Agilent 1260 Ⅱ UV检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Ultimate XB-C18 250mm×4.6mm，5μ.)
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
波长：220nm
进样量：10μl
流动相A：三乙胺缓冲液
流动相B：乙腈
稀释剂：流动相A-流动相B(体积比73：27)
洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A(体积％) | 流动相B(体积％) |
| 0 | 73 | 27 |
| 25 | 65 | 35 |
| 50 | 10 | 90 |
| 75 | 73 | 27 |
实施例1：美托咪定消旋体的制备
向2L玻璃反应瓶中依次加入731.5g二氯甲烷和92.4g N-三甲基硅咪唑，搅拌溶清后控制内温20-25℃滴加125g四氯化钛，滴完后继续在该温度下滴加55g 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯，滴完后回流反应6小时。TLC监控反应完全后，滴加220g冰水淬灭反应，搅拌30分钟后静置分出水相，用329.5g 40％氢氧化钠水溶液调节反应体系pH＝10，1L二氯甲烷萃取，收集有机相并减压浓缩至干得油状物，加入110ml甲基叔丁基醚，回流溶清后滴加220ml石油醚，然后降温至0-10℃搅拌析晶2小时。过滤，抽干，减压干燥得44g美托咪定消旋体，纯度99.5％，摩尔收率60％。
实施例2：盐酸右美托咪定的制备
向1L玻璃反应瓶中依次加入300ml无水乙醇和44g实施例1制得的美托咪定消旋体，搅拌溶清后加入32.2g L-酒石酸，加热溶清后自然降温至0-10℃搅拌析晶6小时。过滤，将所得固体加入到150ml二氯甲烷中，室温滴加氢氧化钠水溶液(6g氢氧化钠溶于135g水中)，搅拌15分钟后静置分出有机相，20g无水硫酸钠干燥，过滤得右美托咪定二氯甲烷溶液。向其中滴加15.8g 19％氯化氢乙醇溶液，滴完后室温搅拌30分钟，减压浓缩至干，加入90ml乙酸乙酯，0-10℃搅拌析晶2小时。过滤，减压烘干得18.9g白色固体盐酸右美托咪定，总摩尔收率21.8％，化学纯度及光学纯度均为100％。
MS-ESI(m/z)：201.1[M+H]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：1.52～1.53(d，3H，-CHCH3)，2.25(s，3H，ArCH3)，2.26(s，3H，ArCH3)，4.51～4.53(q，1H，-CHCH3),6.86～6.87(m，1H，ArH)，7.02～7.06(m，2H，ArH),7.46(s，1H，ImH)，9.04(s，1H，ImH)，14.60(br，2H，-NH.HCl)。
实施例3：美托咪定消旋体的制备
向2L玻璃反应瓶中依次加入731.5g三氯甲烷和92.4g N-三甲基硅咪唑，搅拌溶清后控制内温20-25℃滴加92.3g三氟化硼四氢呋喃络合物，滴完后继续在该温度下滴加55g1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯，滴完后回流反应6小时。TLC监控反应完全后，滴加220g冰水淬灭反应，搅拌30分钟后静置分出水相，用264g 40％氢氧化钠水溶液调节反应体系pH＝10，1L二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩至干得油状物，加入110ml甲苯，回流溶清后滴加220ml石油醚，然后降温至0-10℃搅拌析晶2小时。过滤，抽干，减压干燥得43.7g美托咪定消旋体，纯度99.4％，摩尔收率59.6％。
实施例4：盐酸右美托咪定的制备
向1L玻璃反应瓶中依次加入300ml无水乙醇和43.7g实施例3制得的美托咪定消旋体，搅拌溶清后加入32g L-酒石酸，加热溶清后自然降温至0-10℃搅拌析晶6小时。过滤，将所得固体加入到150ml二氯甲烷中，室温滴加氢氧化钠水溶液(6g氢氧化钠溶于135g水中)，搅拌15分钟后静置分出有机相，20g无水硫酸钠干燥，过滤得右美托咪定二氯甲烷溶液。向其中滴加15.7g 19％氯化氢乙酸乙酯溶液，滴完后室温搅拌30分钟，减压浓缩至干，加入90ml乙酸乙酯，0-10℃搅拌析晶2小时。过滤，减压烘干得18.7g白色固体盐酸右美托咪定，总摩尔收率21.6％，化学纯度及光学纯度均为100％。
对比例1
实施例1中所得美托咪定消旋体油状物纯度90％，不进行精制结晶，其它操作与实施例1和实施例2相同，所得盐酸右美托咪定纯度为99.1％，总摩尔收率20.2％。
对比例2
实施例1中所得美托咪定消旋体油状物纯度90％，用乙酸乙酯/石油醚(体积比1：2)结晶，得到的美托咪定消旋体固体纯度98.1％，其它操作与实施例1和实施例2相同，所得盐酸右美托咪定纯度为99.5％，总摩尔收率20.4％。
表一 美托咪定消旋体纯度对盐酸右美托咪定相关数据的影响对比
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (16)
1.一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
（1）以1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为反应原料，在非质子有机溶剂和路易斯酸催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，后处理得到美托咪定粗品油状物，用特定溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；
（2）将步骤（1）得到的美托咪定固体经手性酸拆分、碱游离得到右美托咪定；
（3）将步骤（2）得到的右美托咪定与氯化氢反应，得到高纯度的盐酸右美托咪定；
步骤（1）所述后处理为：滴加冰水淬灭，搅拌充分后静置分层，水相用氢氧化钠水溶液调节pH=10，二氯甲烷萃取，收集有机相并减压浓缩至干，得到美托咪定粗品油状物；
步骤（1）所述特定溶剂为甲基叔丁基醚/石油醚或甲苯/石油醚；所述甲基叔丁基醚或甲苯与石油醚的体积比为1:（0.5-4.0）；
步骤（2）中所述手性酸为L-酒石酸；
步骤（3）中所述氯化氢为氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液；所述氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液的质量浓度为15%-25%；
步骤（1）所述非质子有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；
步骤（1）所述路易斯酸为四氯化钛或三氟化硼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲基叔丁基醚或甲苯与石油醚的体积比为1:2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，重结晶的操作可以是：将甲基叔丁基醚或甲苯加入所述油状物中，回流溶清后滴加石油醚，然后降温至0-10℃搅拌析晶1-3小时。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）所述非质子有机溶剂的用量为8-20 g，按1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯为1g计算。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤（1）所述非质子有机溶剂的用量为11-15 g，按1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯为1g计算。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅咪唑的摩尔比为1:（1.0-5.0）。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅咪唑的摩尔比为1:（1.0-2.0）。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）所述路易斯酸与1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯的摩尔比为1:（0.5-5.0）。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤（1）所述路易斯酸与1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯的摩尔比为1:（0.5-1.0）。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应温度为0℃-45℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤（1）所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应温度为40℃-45℃。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应时间为2-12小时。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，步骤（1）所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应时间为4-10小时。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，步骤（2）中所述碱为氢氧化钠。
16.根据权利要求1-3、14-15中任一项所述的制备方法，包括以下步骤：
（1）以1-（1-氯乙基）-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为主要原料，在二氯甲烷和四氯化钛催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，经后处理得到美托咪定粗品油状物，用甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶剂，或者甲苯与石油醚的混合溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；
（2）将步骤（1）得到的美托咪定固体经L-酒石酸拆分、氢氧化钠水溶液游离得到右美托咪定；
（3）将步骤（2）得到的右美托咪定与氯化氢的乙醇溶液反应，经析晶，得到高纯度的盐酸右美托咪定。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911291653.9A CN112979552B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911291653.9A CN112979552B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112979552A CN112979552A (zh) | 2021-06-18 |
| CN112979552B true CN112979552B (zh) | 2024-08-13 |
Family
ID=76343107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911291653.9A Active CN112979552B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112979552B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI787008B (zh) * | 2021-12-22 | 2022-12-11 | 建誼生技股份有限公司 | 右美托咪定鹽酸鹽之製造方法 |
| WO2023182903A1 (ru) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Способ получения медетомидина и его производных |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103694175A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-02 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的新方法 |
| CN105175340A (zh) * | 2015-10-26 | 2015-12-23 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448094C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| CN106749027B (zh) * | 2016-11-21 | 2019-03-22 | 石药银湖制药有限公司 | 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺 |
| CN106588780A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-04-26 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺 |
-
2019
- 2019-12-16 CN CN201911291653.9A patent/CN112979552B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103694175A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-02 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的新方法 |
| CN105175340A (zh) * | 2015-10-26 | 2015-12-23 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112979552A (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018102140A4 (en) | Method for preparing sacubitril intermediate | |
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| CN112979552B (zh) | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 | |
| EP2225198B1 (en) | Processes for preparing a substituted gamma-amino acid | |
| EP3395813A1 (en) | Voriconazole intermediate and voriconazole synthesis method | |
| CN110818581A (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法 | |
| CN106588777A (zh) | 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法 | |
| CN105175340A (zh) | 一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法 | |
| CN114249711A (zh) | 一种拆分制备尼古丁的方法 | |
| EA007964B1 (ru) | Способ получения эхинокандиновых соединений | |
| CN111217756A (zh) | 一种盐酸右美托咪定的制备方法 | |
| CN111548308A (zh) | 一种盐酸右美托咪定的合成工艺 | |
| US20130225832A1 (en) | Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer | |
| EP3464237B1 (en) | Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium) | |
| NO337950B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav | |
| CN111072552B (zh) | 西尼地平的制备方法 | |
| CN115286504B (zh) | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 | |
| CN113135836A (zh) | 一种沙库巴曲钙盐的制备方法 | |
| CN112028849A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质化合物的制备方法 | |
| CN111925317B (zh) | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 | |
| CN114213306A (zh) | 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法 | |
| CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
| CN105646284A (zh) | 一种拉科酰胺的合成方法 | |
| CN113321619A (zh) | 一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法 | |
| CN107337628B (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |