CN110423200A - 一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，步骤1)向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N‑甲基萘甲胺和1‑氯‑6，6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔，冷却至室温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；步骤2)盐酸特比萘芬的纯化：将步骤1)中盐酸特比萘芬粗品与纯化水加入到反应釜中，加热回流至溶解，冷却至室温，过滤得盐酸特比萘芬成品。本发明盐酸特比萘芬的制备方法，在原料药最后一步反应中仅使用水作为结晶溶剂，不使用毒性溶剂，避免了毒性有机溶剂对人体的潜在危害，而且溶剂量极小，成本低，所产生的废液少，减少了对环境的污染，产品纯度和收率高，反应操作简单、容易控制，生产周期短，利于商业化生产。

Description

一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸特比萘芬的合成，具体涉及一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法。

背景技术

盐酸特比萘芬，可治疗由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。亦可治疗各种癣病以及由念珠菌引起的皮肤酵母菌感染，和由发霉菌引起的甲癣。盐酸特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。

目前关于盐酸特比萘芬原料药最后一步的合成方法基本都是采用萘甲胺与1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔一步反应得到，但是后处理及纯化方法都繁琐复杂，并且纯度达不到原料药的质量要求。如CN1293037C、CN108017544A、CN102898314A等在后处理过程中用到了氯仿萃取，结晶溶剂则采用乙酸乙酯、异丙醇，该方法用到了原料药研发过程极为敏感的氯仿，结晶需要大量的有机溶剂，最后成品的纯度最高只能达到99.7％；如CN1362400A中结晶溶剂用到乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醇等，但是乙醚在大生产过程极为危险；US2006004230A1和US2006084826A1也是用到了异丙醇和乙腈，但是乙腈的用量需要9倍以上的质量体积，不适用于原料药的生产，且产品纯度也只能达到99.5％；WO2007044273A1中用DMF与水做反应溶剂，二氯甲烷与丙酮做后处理及结晶溶剂，尽管产品纯度能达到99.93％，但是该法所用溶剂量大，废水废液多，成本高，且丙酮也是原料药生产中极为敏感的溶剂之一。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有盐酸特比萘芬的最后一步合成法通常采用的有机溶剂进行结晶，生产成本高和产品纯化难，而且有的有机溶剂具有一定毒性，污染环境，目的在于提供一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，在原料药最后一步精制过程中仅使用水作为结晶溶剂，不使用毒性溶剂，避免了毒性有机溶剂对人体的潜在危害，而且溶剂量极小，成本低，所产生的废液少，减少了对环境的污染，产品纯度和收率高，反应操作简单、容易控制，生产周期短，利于商业化生产。

本发明通过下述技术方案实现：

一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，包括如下步骤，步骤1)盐酸特比萘芬粗品的合成：向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，将反应液升温至70-90℃控温反应4-5h，然后自然冷却至室温；向冷却后的反应液中加入乙酸乙酯进行萃取，将乙酸乙酯相过滤后向其中缓慢加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；步骤2)盐酸特比萘芬的纯化：将步骤1)中所得的盐酸特比萘芬粗品与纯化水加入到反应釜中，于90-100℃温度下加热回流至溶解，自然冷却至室温，然后冰浴冷却至0-10℃析晶，搅拌、过滤得盐酸特比萘芬成品。

本发明盐酸特比萘芬的制备方法，在原料药最后一步精制过程中仅使用水代替有机溶剂作为结晶溶剂，不使用毒性溶剂，避免了毒性有机溶剂对人体的潜在危害，而且溶剂量极小，成本低，所产生的废液少，减少了对环境的污染，产品纯度和收率高，反应操作简单、容易控制，生产周期短，利于商业化生产。原料药最后一步反应所用的溶剂为水，溶剂量小，成本低，所产生的废液少，在后处理过程中仅仅用到乙酸乙酯作为萃取溶剂，用量少，毒性低，且在最后的精制纯化过程即步骤2)中损失小，仅仅用水就可以使产品纯度达到99.95％以上，质量远远超过市售API及参比制剂，因此无论在成本上还是质量上，都满足原料药的生产要求。

步骤1)中N-甲基萘甲胺与水的比例为1:2.5-7，优选为1:2.5，溶剂量仅仅为N-甲基萘甲胺的2.5倍，用量少，减少了对环境的污染。

所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾。

N-甲基萘甲胺和缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1；N-甲基萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的摩尔比为0.9-1.1：1-1.2，优选为1:1。

步骤2)中盐酸特比萘芬粗品与水的比例为1:10-15，优选为1:12。

步骤1)中将乙酸乙酯相过滤分离出后冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于60-70℃下真空干燥4-5h得盐酸特比萘芬粗品。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

1、本发明一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，在原料药最后一步精制过程中仅使用水作为结晶溶剂，不使用有机毒性溶剂，避免了毒性有机溶剂对人体的潜在危害，而且溶剂量极小，成本低，所产生的废液少，减少了对环境的污染；

2、本发明一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，在后处理过程中仅仅用到乙酸乙酯作为萃取溶剂，用量少，毒性低，且在最后的精制纯化过程中损失小，仅仅用水就可以使产品纯度达到99.95％以上；

3、本发明一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，产品纯度和收率高，反应操作简单、容易控制，生产周期短，利于商业化生产。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

图1为本发明实施例1的产品HPLC谱图；

图2为本发明实施例2的产品HPLC谱图；

图3为本发明实施例3的产品HPLC谱图；

图4为本发明参比制剂产品HPLC谱图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1：

步骤1(盐酸特比萘芬粗品的合成)：

向100ml三口反应瓶中加入12.5ml纯化水，碳酸钾(4.06g，29.2mmol)，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺(5.01g,29.2mmol)，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(4.57g,29.2mmol)，升温至80℃反应，4小时后，冷却至室温，加入25ml乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相后冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于70℃下真空干燥4h得盐酸特比萘芬粗品(8.51g，收率：89％)；

步骤2(盐酸特比萘芬粗品的纯化)：

向250ml单口瓶中加入盐酸特比萘芬粗品(8.51g，26.8mmol)，纯化水106ml，加热回流至溶清，自然冷却至室温后，冰浴冷却至0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼70℃真空干燥3h得盐酸特比萘芬成品(7.66g，纯度99.988％，收率90％)。

实施例2：

步骤1(盐酸特比萘芬粗品的合成)：

向3L三口反应瓶中加入625ml纯化水，碳酸钾(203.21g，1.46mol)，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺(250.02g,1.46mol)，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(228.07g,1.46mol)，升温至80℃反应，4小时后，冷却至室温，加入1.25L乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于70℃下真空干燥4h得盐酸特比萘芬粗品(435.04g，收率：91％)；

步骤2(盐酸特比萘芬粗品的纯化)：

向10L三口瓶中加入盐酸特比萘芬粗品(435.04g，1.33mol)，纯化水5220ml，加热回流至溶清，自然冷却至室温后，冰浴冷却至0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼70℃真空干燥3h得盐酸特比萘芬成品(400.23g，纯度：99.983％，收率92％)。

实施例3：

步骤1(盐酸特比萘芬粗品的合成)：

向200L反应釜中加入62.62L纯化水，碳酸钾(20.36Kg，146.49mol)，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺(25.05Kg,146.49mol)，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(22.85Kg,146.49mol)，升温至80℃反应，4小时后，冷却至室温，加入125L乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于70℃下真空干燥4h得盐酸特比萘芬粗品(44.07Kg，收率：92％)；

步骤2(盐酸特比萘芬粗品的纯化)：

向800L反应釜中加入盐酸特比萘芬粗品(44.07Kg，134.77mol)，纯化水528.84L，加热回流至溶清，自然冷却至室温后，冰浴冷却至0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼70℃真空干燥3h得盐酸特比萘芬成品(40.98Kg，纯度：99.981％，收率：93％)。

如图1、图2、图3和图4分别为实施例1、实施例2、实施例3和参比制剂(具体制备方法为本领域公知，并未在此处描述)的盐酸特比萘芬成品的高效液相色谱图(HPLC谱图).

从图1、图2和图3中可以分别看出均只有两个峰，即在4分钟左右的杂峰以及32分钟左右的盐酸特比萘芬的主峰，而图4中可以看到有四个杂峰和一个主峰，说明实施例1、实施例2、实施例3中盐酸特比萘芬成品的中含有的杂质数量比参比制剂中的杂质数量少；其中图上的峰面积％则表示了该峰对应物质的纯度，参比制剂中，盐酸特比萘芬的纯度为99.936％，实施例1、实施例2、实施例3的纯度分别为99.988％、99.983％、99.981％，均达到了99.98％以上，远远的高于参比制剂中盐酸特比萘芬的纯度。因此本发明采用方法制得盐酸特比萘芬的成品，与参比制剂相比杂质个数少，不含有机溶剂，减少对环境的污染，降低了有机溶剂等杂质对人体的潜在危害，产品纯度高。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，步骤1)盐酸特比萘芬粗品的合成：向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，将反应液升温至70-90℃控温反应4-5h，然后自然冷却至室温；向冷却后的反应液中加入乙酸乙酯进行萃取，将乙酸乙酯相过滤后向其中缓慢加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；步骤2)盐酸特比萘芬的纯化：将步骤1)中所得的盐酸特比萘芬粗品与纯化水加入到反应釜中，于90-100℃温度下加热回流至溶解，自然冷却至室温，然后冰浴冷却至0-10℃析晶，搅拌、过滤得盐酸特比萘芬成品。

2.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，步骤1)中N-甲基萘甲胺与水的比例为1:2.5-7。

3.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，N-甲基萘甲胺和缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5；N-甲基萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的摩尔比为0.9-1.1：1-1.2。

5.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，步骤2)中盐酸特比萘芬粗品与水的比例为1:10-15。

6.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，步骤1)中将乙酸乙酯相过滤分离出后冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于60-70℃下真空干燥4-5h得盐酸特比萘芬粗品。