KR20060011506A - 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법 - Google Patents

터비나핀 및 그 염산염의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060011506A
KR20060011506A KR1020040060383A KR20040060383A KR20060011506A KR 20060011506 A KR20060011506 A KR 20060011506A KR 1020040060383 A KR1020040060383 A KR 1020040060383A KR 20040060383 A KR20040060383 A KR 20040060383A KR 20060011506 A KR20060011506 A KR 20060011506A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrochloride
terbinafine
water
base
reaction
Prior art date
Application number
KR1020040060383A
Other languages
English (en)
Inventor
변일석
유정복
허윤구
김동호
김주성
장석구
김완주
Original Assignee
주식회사 씨트리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 씨트리 filed Critical 주식회사 씨트리
Priority to KR1020040060383A priority Critical patent/KR20060011506A/ko
Publication of KR20060011506A publication Critical patent/KR20060011506A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/90—Stabilisation; Use of additives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 항진균제로서 광범위한 약효를 갖는 터비나핀 및 그 염산염의 새로운 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 그의 염산염과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인을 염기 존재하에서 반응시켜 터비나핀 또는 그 염산염을 제조하는 데 있어서 반응용매로 일반적인 유기 용매 대신 물을 사용함으로써 환경친화적이며 보다 경제적으로 터비나핀 및 그 염산염을 대량으로 생산하기에 적합한 제조 방법이다.
항진균제, 터비나핀, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민, 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인

Description

터비나핀 및 그 염산염의 제조방법{Method for Preparing Terbinafine and Its Hydrochloric Acid Salt}
본 발명은 항진균제로서 유용한 하기 화학식 (I)로 표시되는 터비나핀 및 그 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(II) 또는 그 염산염과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(III)을 염기의 존재하에서 반응시킬 때, 물을 반응용매로 사용함으로써 환경 친화적이고 보다 경제적으로 터비나핀 및 그의 염산염을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
Figure 112004034378351-PAT00001
상기 화학식 I로 나타나는 터비나핀은 항진균제로서 조갑진균증, 무좀, 백선, 어루러기, 칸디다증 등의 치료에 광범위하게 사용된다. 터비나핀을 처음으로 합성한 스위스의 산도스사(Sandoz AG)는 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인을 반응시켜 터비나핀을 제조하는 방법을 미국특허 제4,755,534 호 및 유럽특허 제24,587호에 개시하고 있다. 상기 제조 방법을 요약하면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112004034378351-PAT00002
이때, 염기로 사용하는 탄산칼륨(K2CO3)은 일반적인 유기용매에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 용해도를 높이기 위하여 반응용매는 극성 유기용매인 디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, DMF)를 사용하였다.
그러나, 염기인 탄산칼륨이 무기염이기 때문에 반응용매로 사용되는 유기용매인 디메틸포름아미드에 매우 적은 양만이 용해되어 염기의 활성이 낮아 장시간의 반응시간이 요구되며 반응후 디메틸포름아미드를 제거하기 위하여 고진공하에서 감압증류하거나 유기용매와 물을 사용하는 추출 공정이 필요하며 또한 반응후 제거된 디메틸포름아미드는 환경오염의 원인이 되고 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 거의 모든 염기가 잘 용해되는 물을 반응용매로 사용하면 염기활성이 증가되어 반응시간이 현저히 단축되고 수율은 향상될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 디메틸포름아미드와 같은 고가의 유기용매 대신 거의 비용이 들지 않는 물을 사용함으로써 보다 경제적이면서도 환경친화적으로 터비나핀을 제조할 수 있는 공정을 개발하게 되었다.
본 발명의 목적은 터비나핀 및 그 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것으로, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인을 염기의 존재하에서 반응시킬 때, 물을 반응용매로 사용함으로써 환경친화적이고 보다 경제적으로 터비나핀 및 그의 염산염을 대량으로 생산할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 반응식 2와 같이 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(II)과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(III)을 염기의 존재하에서 반응시킬 때, 물을 반응용매로 사용하는 터비나핀 및 그 염산염의 새로운 제조방법이다.
Figure 112004034378351-PAT00003
상기 식에서 X는 브로마이드, 클로라이드와 같은 할라이드이고, 염기는 탄산(CO3)염, 중탄산(HCO3)염, 수산화(OH) 금속이다. 한편 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민은 그 염산염의 형태로도 사용될 수 있다.
상기 반응식 2에서 할라이드(X)는 브로마이드, 클로라이드이며, 바람직하게는 클로라이드이다. 염기는 탄산(CO3)염, 중탄산(HCO3)염, 금속 수산화물(OH)이고, 바람직하게는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH)이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3 )이다.
반응용매인 물의 함량은 반응이 원활하게 이루어질 수 있는 범위에서 당업자가 용이하게 결정할 수 있으나, 반응물질인 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 중량의 5 내지 20배인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 가장 바람직한 구체예에 대하여 설명한다.
터비나핀을 제조하기 위하여 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인을 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 반응시킬 때 탄산칼륨의 용해도를 증가시켜 반응시간을 단축시키기 위하여 반응용매로 물을 사용하였다. 반응용매로 물을 사용하는 경우 공지된 반응용매인 디메틸포름아미드보다 염기인 탄산칼륨을 더 많이 용해시킬 수 있어 염기의 활성도를 높임으로서 반응시간이 현저히 단축되고 수율이 향상될 수 있다. 또한, 이때 일반적으로 예측되는 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인이 물과 반응하여 분해되는 반응(반응식 3)은 거의 일어나지 않고, 목적하는 터비나핀 생성반응(반응식 4)이 잘 진행됨을 확인할 수 있었다.
Figure 112004034378351-PAT00004
Figure 112004034378351-PAT00005
본 연구를 통하여 가장 저렴하면서 환경친화적인 용매인 물을 사용하여 반응 시간을 현저히 단축시키고 수율을 향상시킬 수 있는 터비나핀 및 그 염산염의 대량생산에 적합한 경제적인 제법을 개발하게 되었다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 터비나핀 염산염의 제조
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 염산염 500g(2.41 mol)을 물 5L에 첨가한 다음 탄산칼륨 1.13kg(8.43 mol)을 투입하고 30분간 교반하여 녹였다. 여기에 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(트랜스:시스=3:1) 452g(2.89 mol)을 투입하여 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 온도를 실온까지 낮춘 다음 반응액에 에틸아세테이트 5L를 가한 후 교반하고 정치하여 층분리시킨 후 물층은 버리고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거한 후 염화수소 가스로 염산염을 형성시킨 후 이소프로필 알코올과 이소프로필에테르를 사용하여 결정화하고 여과하고 건조하여 목적 화합물인 터비나핀 염산염 506g(64%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.24 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.10 (m, 2H)
실시예 2 : 터비나핀 염산염의 제조
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 염산염 500g(2.41 mol)을 물 5L에 첨가한 다음 수산화나트륨 338g(8.43 mol)을 투입하고 30분간 교반하여 녹였다. 여기에 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(트랜스:시스=3:1) 452g(2.89 mol)을 투입하여 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 온도를 실온으로 내린 다음 반응액에 에틸아세테이트 5L를 가한 후 교반하고 정치하여 층분리시킨 후 물층은 버리고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압 하에서 용매를 제거한 후 염화수소 가스로 염산염을 형성시킨 후 이소프로필알코올과 이소프로필에테르를 사용하여 결정화하고 여과하고 건조하여 목적 화합물인 터비나핀 염산염 482g(61%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.24 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.10 (m, 2H)
본 발명은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 그 염산염과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인을 염기의 존재하에서 반응시킬 때, 물을 반응용매로 사용함으로써 환경 친화적이고 보다 경제적으로 터비나핀 또는 그 염산염을 대량으로 생산하기에 적합한 새로운 제조방법을 제공한다. 본 발명은 공지 기술에서는 전혀 예측하지 못했던 물을 반응용매로 사용함으로써 일반적인 유기 용매를 사용할 때보다 더 짧은 시간 안에 높은 수율로 생성물을 얻어내게 되었다. 또한, 본 발명에 따르면 유기 용매 사용으로 인한 환경 오염 문제를 해결하고, 물을 용매로 사용함으로써 경제적으로 대량의 터비나핀을 제조할 수 있다.

Claims (3)

  1. N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(II) 또는 그 염산염과 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(III)을 염기의 존재하에서 반응시켜 터비나핀(I) 또는 그의 염산염을 제조하는 방법으로서, 반응용매로 물을 사용하는 것을 특징으로 하는 터비나핀 또는 그 염산염의 제조방법:
    Figure 112004034378351-PAT00006
    상기 식에서, X는 Cl 또는 Br임.
  2. 제1항에서 있어서, 상기 염기로서 탄산(CO3)염, 중탄산(HCO3)염, 수산화(OH) 금속을 사용하는 것을 특징으로 하는 터비나핀 또는 그 염산염의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기로서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 터비나핀 또는 그 염산염의 제조방법.
KR1020040060383A 2004-07-30 2004-07-30 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법 KR20060011506A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040060383A KR20060011506A (ko) 2004-07-30 2004-07-30 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040060383A KR20060011506A (ko) 2004-07-30 2004-07-30 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060011506A true KR20060011506A (ko) 2006-02-03

Family

ID=37121542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040060383A KR20060011506A (ko) 2004-07-30 2004-07-30 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20060011506A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100979903B1 (ko) * 2008-07-11 2010-09-03 동우신테크 주식회사 테르비나핀 유리염기의 신규한 제조방법
CN110423200A (zh) * 2019-08-29 2019-11-08 成都奥邦药业有限公司 一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100979903B1 (ko) * 2008-07-11 2010-09-03 동우신테크 주식회사 테르비나핀 유리염기의 신규한 제조방법
CN110423200A (zh) * 2019-08-29 2019-11-08 成都奥邦药业有限公司 一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI454471B (zh) 製備細胞凋亡促進劑之方法
JP5902712B2 (ja) ペルフルオロビニルエーテルスルフィン酸及びその塩類の調製
JP4546242B2 (ja) Ｎ−モノ置換β−アミノアルコールの製造方法
RU2397161C2 (ru) Способ получения производного тиазола
JP2012531407A (ja) トリサイクリック誘導体の製造方法
KR102453655B1 (ko) 아코티아미드의 개선된 제조방법
JP2006312617A (ja) チアゾール化合物の製造方法
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
KR20060011506A (ko) 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법
KR102513651B1 (ko) 에테르 화합물 제조 방법
US20090018363A1 (en) process for producing nitroisourea derivatives
CN105198829B (zh) 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
TWI623520B (zh) 製備雙（３－胺基苯基）二硫化物及３－胺基硫醇之方法
ES2670677T3 (es) Procedimiento de fabricación de anhídrido 5-clorometil-2,3-dicarboxílico
CN110740995A (zh) 制备取代苯氧基苯基醇的方法
JP4879907B2 (ja) フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体
SK16332002A3 (sk) Spôsob prípravy bifenylových zlúčenín
US7132573B2 (en) Amine derivative
CN114380835B (zh) 一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法
KR20180050091A (ko) (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
JPH10279571A (ja) トリフルオロメチルオキシランの製造のための改良法
KR102365411B1 (ko) 신규의 설폰아마이드 중간체 및 이를 사용한 실로도신의 제조방법
KR100686351B1 (ko) 톨테로딘 라세미체의 제조방법
KR101085170B1 (ko) (ｓ)-리바스티그민의 제조방법
US20230009969A1 (en) Preparation method for synthesizing s-nicotine from glutarate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application