CN111004136A - 重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用。所述重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法包括以下步骤：(1)将重酒石酸去甲肾上腺素溶于溶剂中，得到溶清状态的溶液；(2)将上述溶液脱色，得到脱色溶液；(3)采用微孔滤膜过滤上述脱色溶液，降温结晶，得到精制品；任选地，所述方法进一步包括以下步骤：(4)将所述精制品多次重复步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)后得到重酒石酸去甲肾上腺素的精制品，其中，多次重复的次数为n，n≥1。本发明的纯化后的重酒石酸去甲肾上腺素光学纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于药物等方面的应用以及工业化大生产。

Description

重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用，属于药物合成及纯化工艺领域。
背景技术
去甲肾上腺素，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上属于儿茶酚胺，目前药用的是人工合成的左旋异构体，常用其重酒石酸盐。重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate)，化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，旧称“正肾上腺素”，其结构如下式所示：
Figure BDA0002338925580000011
重酒石酸去甲肾上腺素常用于治疗急性心肌梗死、体外循环或嗜铬细胞瘤切除术后等引起的低血压；作为急救时补充血容量的辅助治疗；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。因此，研究其合成工艺具有很大的经济价值和社会意义。
文献中关于重酒石酸去甲肾上腺素合成路线的报道很多，大多是以儿茶酚为原料，经过氯乙酰化、氨化、钯碳催化氢化、L-酒石酸拆分成盐得到(参见，例如非专利文献1((—)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究，梁大伟、王悦秋，《化工技术与开发》2014年第8期)。但是采用非专利文献1所示合成路线制备得到粗品经2次精制后的最终产品的纯度最高仅达到88.9％，若要进一步提高产品的质量非常困难。通过检索发现，目前市售产品异构体含量均高于3％，且目前没有公开文献或者技术能够有效将重酒石酸去甲肾上腺素中异构体的含量进一步降低。
由于原料药的质量在一定程度上会影响制剂的品质，制剂过程中使用异构体含量低的原料药在一定程度上可降低其制剂工艺的要求。目前在各国药典标准(CHP/EP/JP/IP/USP)中，对于重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准的要求仅有理化项目的检测，即使是最新版的欧盟CEP标准中新增了异构体含量的检测指标，也只是要求异构体含量≤5.0％。可见，对于如何在提高收率的同时获得医药级的异构体含量更低的重酒石酸去甲肾上腺素，在技术上仍然有很大的提升空间。
发明内容
发明要解决的问题
针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用，其能够进一步降低重酒石酸去甲肾上腺素产品中的异构体的含量，克服现有技术的合成工艺中的缺点，从而提供光学纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于工业化大生产的重酒石酸去甲肾上腺素。
用于解决问题的方案
为解决上述技术问题并实现上述目的，本发明采用以下技术方案实现：
根据本发明的一方面，提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法。所述方法包括以下步骤：
(1)将重酒石酸去甲肾上腺素溶于溶剂中，得到溶清状态的溶液；
(2)将上述溶液脱色，得到脱色溶液；
(3)采用微孔滤膜过滤上述脱色溶液，降温结晶，得到精制品；
任选地，所述方法进一步包括以下步骤：
(4)将所述精制品多次重复步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)后得到重酒石酸去甲肾上腺素，其中，多次重复的次数为n，n≥1。
在一些实施方案中，步骤(1)和(4)中的溶剂为纯化水、醇类或者醇类与纯化水以任意比的混合溶剂。
优选地，所述醇类为甲醇、乙醇中的至少一种，更优选为乙醇。
在一些实施方案中，步骤(1)和(4)中所述重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品与溶剂的质量比为1：(0.2～5.0)。
优选地，步骤(1)和(4)中所述重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品与溶剂的质量比为1：(0.5～3.0)，更优选为1：(0.8～2.0)。
在一些实施方案中，步骤(2)中采用活性炭将上述溶液脱色，所述活性炭的质量为所述重酒石酸去甲肾上腺素的0.01～0.04倍；脱色温度为40～70℃；脱色时间为15～50min。
在一些实施方案中，步骤(3)中所述微孔滤膜为纤维素酯类微孔滤膜，孔径范围为0.3-0.6μm。
在一些实施方案中，步骤(3)中结晶温度为-10～20℃；结晶时间为1h以上。
根据本发明的另一方面，还提供一种重酒石酸去甲肾上腺素，所述重酒石酸去甲肾上腺素的高效液相色谱图中，主峰的积分面积与相对保留时间 RRT为1.075～1.095的异构体峰的积分面积的比值：主峰/异构体峰为 95.0～99.9：5～0.1。
根据本发明的另一方面，还提供一种重酒石酸去甲肾上腺素，所述重酒石酸去甲肾上腺素中重酒石酸去甲肾上腺素异构体的含量不大于3％。
在一些实施方案中，所述重酒石酸去甲肾上腺素中重酒石酸去甲肾上腺素异构体的含量不大于2.5％，优选的不大于2％，更优选的不大于1％。
在一些实施方案中，所述重酒石酸去甲肾上腺素由前述纯化方法所制得。
根据本发明的又一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有根据前述纯化方法纯化的重酒石酸去甲肾上腺素或前述的重酒石酸去甲肾上腺素，以及药用载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂中的一种以上。
根据本发明的再一方面，提供前述重酒石酸去甲肾上腺素在制备使血压回升的药物中的用途。
发明的效果
本发明与现有技术相比具有较明显的优势，工艺简单，易于操作，安全、环保，重酒石酸去甲肾上腺素产品中的异构体含量可控制在3％以下，甚至于达到0.5％左右，远小于文献报道和各国药典要求含量。
本发明的其他特征和优点将从以下发明详述及附图并且从权利要求书中显而易见。
附图说明
图1为实施例1中重酒石酸去甲肾上腺素一次精制品的异构体液相检测图；
图2为实施例1中重酒石酸去甲肾上腺素二次精制品的异构体液相检测图。
图3为实施例1中重酒石酸去甲肾上腺素三次精制品的异构体液相检测图；
图4为实施例1中重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品的异构体液相检测图；
图5为实施例2中重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图；
图6为实施例3中重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图；
图7为实施例4中重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图；
图8为实施例5中重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图；
图9为实施例6中重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图；
图10为实施例7中重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图；
图11为市售的重酒石酸去甲肾上腺素的异构体液相检测图。
具体实施方式
本发明涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将重酒石酸去甲肾上腺素溶于溶剂中，得到溶清状态的溶液；
(2)将上述溶液脱色，得到脱色溶液；
(3)采用微孔滤膜过滤上述脱色溶液，降温结晶，得到精制品。
本发明的纯化方法中通过进一步重复上述步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)的重复，可以进一步降低重酒石酸去甲肾上腺素产品中的异构体含量，随着重复次数的增加，重酒石酸去甲肾上腺素产品中的异构体含量逐步下降。
其中，步骤(1)和(4)中的溶剂为纯化水、醇类或者醇类与纯化水以任意比的混合溶剂，所述醇类优选为甲醇或乙醇，更优选为乙醇。如果使用乙醚、氯仿等有机溶剂，会使重酒石酸去甲肾上腺素异构体很难被除去，导致其异构体含量过高。
其中，作为溶剂的纯化水与醇类的比例不同，会导致异构体含量和收率不同。若要达到本发明所限定的特定异构体含量要求，纯化水与醇类的比例、纯化的次数均有影响。进一步地，所述溶剂优选为纯化水。
其中，步骤(1)和(4)中所述重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品与溶剂的质量比为1：(0.2～5.0)，更优选1：(0.5～3.0)，最优选1：(0.8～2.0)。如果溶剂过多，会导致产品收率下降；如果溶剂过少，会导致产品中异构体除去效率低。
其中，步骤(2)中采用活性炭将上述溶液脱色。
所述活性炭的质量为所述重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的 0.01～0.04倍，优选为0.02～0.025倍。如果活性炭使用量过多，会导致成本增加；如果活性炭使用量过少，会导致脱色不明显，产品含有杂色。
进一步地，脱色温度为40～70℃，更优选地，脱色温度为50～60℃。如果脱色温度过高，会造成热能的浪费和重酒石酸去甲肾上腺素上羟基的氧化；如果温度过低，会造成活性炭的接触不充分，降低脱色效果。
进一步地，脱色时间为15～50min，更优选地，脱色时间为30～35min。如果时间过长，会造成成本增加；如果时间过短，会导致脱色效果不佳。
其中，步骤(3)中所述微孔滤膜为纤维素酯类微孔滤膜，孔径范围为 0.3-0.6μm。如果不加微孔滤膜，会导致过滤澄清度劣化。
进一步地，步骤(3)中所述的微孔滤膜过滤在不低于40℃的温度下进行。
进一步地，在步骤(3)中，结晶温度为-10℃～20℃，更优选为0～5℃。如果温度过高，会导致结晶不充分，收率降低；如果温度过低，会造成成本增加。
进一步地，结晶时间为1h以上，更优选地，结晶时间为3h以上。如果结晶时间过短，会导致结晶不充分，收率降低。尽管对结晶时间的上限没有特别限定，但是出于工业生产周期的需要，优选上限不超过24h。
本发明还提供一种重酒石酸去甲肾上腺素，所述重酒石酸去甲肾上腺素由本发明所述的纯化方法所制得，且其异构体的含量不大于3％，优选不大于2.5％，更优选不大于2％，进一步优选不大于1％。
本发明中，重酒石酸去甲肾上腺素中的异构体含量是依据HPLC检测所获得的HPLC图谱直接读取并计算的数据。所述HPLC检测在包括但不限于以下示例性示出的条件下进行：
Figure BDA0002338925580000061
如说明书附图中的HPLC图谱所示，重酒石酸去甲肾上腺素异构体的相对保留时间RRT在1.075～1.095之间。本发明通过对HPLC图谱的重酒石酸去甲肾上腺素和其异构体进行积分，获得重酒石酸去甲肾上腺素和其异构体的含量。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的纯化方法或本发明所述制备方法得到的重酒石酸去甲肾上腺素，以及药用载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂中的一种以上。
本发明还提供一种重酒石酸去甲肾上腺素在制备使血压回升的药物中的用途，其特征在于，所述重酒石酸去甲肾上腺素为本发明所述的纯化方法或本发明所述的制备方法得到的重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例
下面将结合实施例和比较例对本发明进行进一步阐述，这些实施例仅证明本发明的路线可行，并不对本发明受保护的内容构成任何限制。
实施例1
将100.0g市售的重酒石酸去甲肾上腺素(HPLC液相图如图11所示)加入反应瓶中，加入0.8倍(80g)质量的纯化水，升温至溶清状态，加入2.50g活性炭，控制温度58℃搅拌脱色32min，用微孔滤膜趁热过滤，将滤液降温至2℃结晶5h，过滤、干燥，得到重酒石酸去甲肾上腺素一次精制品82.80g(异构体含量为3.87％)。
将得到的重酒石酸去甲肾上腺素一次精制品全部加入反应瓶中，加入0.8 倍的纯化水，重复上述操作，得到对应的重酒石酸去甲肾上腺素二次精制品 68.82g(异构体含量为2.79％)、三次精制品57.43g(异构体含量为1.12％)、四次精制品47.06g(异构体含量为0.51％)(各精制品的HPLC液相图如图1-4所示)。
由实施例1可以看出，使用本发明的方法精制两次后，已经过将产品中的异构体含量降低到市售产品的异构体含量水平以下。进一步的，在同等条件下，随着精制次数的增加，其异构体含量会进一步降低至2％，甚至1％以下。
以下实施例2-5，我们将进一步探讨，在同等条件下，不同的溶剂体系对产品的质量影响。
实施例2
将100.0g市售的重酒石酸去甲肾上腺素加入反应瓶中，加入0.8倍(80g) 质量的体积分数为25％的乙醇水溶液，升温至溶清状态，加入2.50g活性炭，控制温度58℃搅拌脱色32min，用微孔滤膜趁热过滤，将滤液降温至2℃结晶5h，过滤、干燥，得到的重酒石酸去甲肾上腺素一次精制品全部加入反应瓶中，加入0.8倍质量的体积分数为25％的乙醇水溶液，重复3次上述操作，得到57.03g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表1所示，异构体液相图如图5所示。
实施例3
除了使用的乙醇水溶液的体积分数为50％以外，以与实施例2相同的方式经过四次拆分精制后，得到67.38g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表1所示，异构体液相图如图6所示。
实施例4
除了使用的乙醇水溶液的体积分数为75％以外，以与实施例2相同的方式经过四次拆分精制后，得到78.74g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表1所示，异构体液相图如图7所示。
实施例5
除了使用的乙醇水溶液的体积分数为100％以外，以与实施例2相同的方式经过四次拆分精制后，得到95.29g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表1所示，异构体液相图如图8所示。
表1.纯化溶剂对精制品中异构体含量的影响
Figure BDA0002338925580000081
由表1可知，不同的溶剂类型对异构体含量的影响虽然不大，但是，对产品的收率会产生巨大影响，即纯化水占比越大，收率越低。因此，从工业生产要求的综合状况来考虑，需要平衡收率与异构体含量之间的相互影响，本发明中使用的溶剂优选为醇类与水以0～50％的比例混溶，更优选为纯化水。
以下，进一步从溶剂的用量对产品的影响做进一步的分析。
实施例6
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的0.2倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到73.53g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示，异构体液相图如图9所示。
实施例7
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的0.5倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到58.62g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示，异构体液相图如图10所示。
实施例8
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的2.0倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到42.50g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示。
实施例9
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的3.0倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到39.74g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示。
实施例10
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的4.0倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到27.78g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示。
实施例11
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的5.0倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到24.56g重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示。
比较例1
除了使用溶剂的质量为重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品质量的0.05倍以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到90.67g的重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品。精制品收率和异构体含量的数据如表2所示。
表2.溶剂用量对精制品异构体含量的影响
Figure BDA0002338925580000101
由表2可知，溶剂用量过少，虽然收率较高，但是异构体的含量也比较高；而溶剂的用量过大，虽然异构体的含量得到了显著降低，但是收率也大大降低，无法适应工业生产的需要。因此，从工业生产要求的综合状况来考虑，需要平衡收率与异构体含量之间的相互影响，重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品与纯化溶剂之比为1：(0.2～5.0)时，能够平衡收率与异构体含量。
比较例2
除了将0.8倍质量的纯化水改为0.8倍质量的乙醚以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到90.70g的重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品，异构体含量为3.58％。
比较例3
除了将0.8倍质量的纯化水改为0.8倍质量的氯仿以外，以与实施例1相同的方式经过四次拆分精制后，得到91.26g的重酒石酸去甲肾上腺素四次精制品，异构体含量为3.98％。
从比较例2和3可以看出，并非所有的溶剂都可以实现本发明的技术效果。
应用实施例1
向稀配罐中加入注射用水，降温至20-30℃。依次加入氯化钠、焦亚硫酸钠，搅拌使完全溶解，得到溶液。加入处方量的上述实施例1的重酒石酸去甲肾上腺素，搅拌使完全溶解，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液-I，异构体含量为1.20％。
应用比较例1
向稀配罐中加入注射用水，降温至20-30℃。依次加入氯化钠、焦亚硫酸钠，搅拌使完全溶解，得到溶液。加入处方量的市售未经纯化的重酒石酸去甲肾上腺素，搅拌使完全溶解，得到重酒石酸去甲肾上腺素药液-II，异构体含量为10.3％。
虽然已参考示例性的实施方案描述了本发明，但将理解本发明不局限于所公开的示例性的实施方案。所附权利要求的范围应符合最宽泛的解释，以涵盖所有此类变型以及等同的结构和功能。
产业上的可利用性
本发明提供一种高纯度重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。该方法具有原料廉价易得、操作步骤简单的优点，且纯化后的重酒石酸去甲肾上腺素光学纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于工业化大生产。

Claims (14)

1.一种重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将重酒石酸去甲肾上腺素溶于溶剂中，得到溶清状态的溶液；
(2)将上述溶液脱色，得到脱色溶液；
(3)采用微孔滤膜过滤上述脱色溶液，降温结晶，得到精制品；
任选地，所述方法进一步包括以下步骤：
(4)将所述精制品多次重复步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)后得到重酒石酸去甲肾上腺素的精制品，其中，多次重复的次数为n，n≥1。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)和(4)中的溶剂为纯化水、醇类或者醇类与纯化水以任意比的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述醇类为甲醇、乙醇中的至少一种，优选为乙醇。
4.根据权利要求1-3任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)和(4)中所述重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品与溶剂的质量比为1：(0.2～5.0)。
5.根据权利要求1-3任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)和(4)中所述重酒石酸去甲肾上腺素或其精制品与溶剂的质量比为1：(0.5～3.0)，优选为1：(0.8～2.0)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中采用活性炭将上述溶液脱色，所述活性炭的质量为所述重酒石酸去甲肾上腺素的0.01～0.04倍；脱色温度为40～70℃；脱色时间为15～50min。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中所述微孔滤膜为纤维素酯类微孔滤膜，孔径范围为0.3-0.6μm。
8.根据权利要求1-5任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中结晶温度为-10～20℃；结晶时间为1h以上。
9.一种重酒石酸去甲肾上腺素，其特征在于，所述重酒石酸去甲肾上腺素的高效液相色谱图中，主峰的积分面积与相对保留时间RRT为1.075～1.095的异构体峰的积分面积的比值：主峰/异构体峰为95.0～99.9：5～0.1。
10.一种重酒石酸去甲肾上腺素，其特征在于，所述重酒石酸去甲肾上腺素中重酒石酸去甲肾上腺素异构体的含量不大于3％。
11.根据权利要求8所述的重酒石酸去甲肾上腺素，其特征在于，所述重酒石酸去甲肾上腺素中重酒石酸去甲肾上腺素异构体的含量不大于2.5％，优选的不大于2％，更优选的不大于1％。
12.根据权利要求9-11任一所述的重酒石酸去甲肾上腺素，其特征在于，所述重酒石酸去甲肾上腺素由权利要求1-8任一所述的纯化方法所制得。
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求9-11任一项所述的重酒石酸去甲肾上腺素，以及药用载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂中的一种以上。
14.权利要求9-11任一所述的重酒石酸去甲肾上腺素在制备使血压回升的药物中的用途。
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