KR20020016276A

KR20020016276A - 항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법

Info

Publication number: KR20020016276A
Application number: KR1020000049521A
Authority: KR
Inventors: 백용구; 김경수; 이동우; 유정복; 박성준; 김완주
Original assignee: 김 완 주; 주식회사 씨트리
Priority date: 2000-08-25
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2002-03-04

Abstract

본 발명은 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올과 할로겐화제를 반응시켜 할라이드 중간체를 제조하고, 탄산칼륨 염기하에서 (E)-형태의 터비나핀(I)만을 제조한 후에 메탄올 용매상에서 염산을 처리하여 터비나핀 염산염(II)을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.

Description

항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF TERBINAFINE AND ITS HYDROCHLORIDE AS AN ANTIFUNGAL AGENT}

본 발명은 곰팡이 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 (fungal squalene epoxi- dase inhibitor) 로서, 경구용으로 사용 가능하며 독성이 거의 없고, 항진균제로서 광범위한 약효를 갖는 하기의 구조식 (I) 과 (II) 로 표시되는 항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

더욱, 상세하게는 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올에 할로겐화제를 사용하여 할라이드 중간체를 합성한 후, 아릴 아민과 커플링 반응을 실시함으로서 순수한 (E)-터비나핀 및 그 염산염을 합성할 수 있을 뿐만 아니라 고가의 팔라디움 촉매, (E)-1,3-디클로로프로펜을 사용하지 않고도 높은 수율로 터비나핀 및 그 염산염을 대량으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

지금까지 알려져 있는 상기 구조식 (I) 또는 (II) 로 표시되는 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법은 특허로서 대한민국 특허공개공보 제97-61855호(한일합섬), 제97-6278호(한일합섬), 유럽특허 제24,587호(Sandoz), 미국특허 제4,755,534호(Sandoz), 미국특허 제5,817,875호(Khashayar Krimian, et al.), 유럽특허 제421,302호(Banyu)외에도 여러 학술문헌, 예컨대 J. Med. Chem, 27, 1539 (1984), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 320 (1987), Tetrahedron Lett., 32, 6109 (1991), Tetrahedron Lett., 37, 57 (1996), Bull. Korean Chem. Soc., 18, 1218 (1997), Tetrahedron Lett., 29, 1509 (1988) 등에 기재되어 있다. 이들 제조 방법들은 다음의 3가지 방법으로 요약될 수 있다.

(제 1방법)

첫번째 방법은 유럽특허 제24,587호, 미국특허 제4,755,534호 등에 소개된 비교적 초기의 제조방법으로 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 엔-인 구조(en-yne system)을 커플링하는 것으로 산업현장에서 매우 다루기 힘든 시약의 사용으로 인하여 출발물질의 제조가 매우 까다로우며 트랜스, 시스 형태의 생성을 조절할 수 없는 단점이 있다(트랜스 : 시스 = 3 : 1). 따라서, 트랜스, 시스 형태의 터비나핀의 혼합물이 얻어지므로 이들의 분리 또한 매우 어렵다. 이 방법을 도식하면 다음 반응식 1과 같다.

반응식 1

(트랜스 : 시스 = 3 : 1 혼합물)

(제 2 방법)

두 번째 방법은, 유럽특허 제24,587호, 대한민국 특허공개공보 제97-61855호, 제97-6278호 등에 소개된 제조방법으로서 디아세틸렌 (diyne) 의 환원반응에 의하여 선택적으로 엔-인 구조를 도입하는 방법으로 비교적 선택적으로 트랜스-형태의 엔-인 구조를 도입할 수 있으나 LiAlH₄(LAH) 또는 i-Bu₂AlH (DIBAL-H) 등의 강력한 환원제를 사용하여야 하는 단점이 있다. 이 방법을 도식하면 다음의 반응식 2 와 같다.

반응식 2

(제 3방법)

세 번째 방법은 유럽특허 제421,302호에 소개된 방법으로 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 및 (E)-1,3-디클로로프로펜을 이용하여 DMSO와 같은 비양성자성 극성용매중에서 K₂CO₃와 같은 염기 존재 하에 약 6시간 반응시켜 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 합성한 후 이를 THF 용매 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움을 촉매로 사용하여 n-부틸아민의 존재 하에 3,3-디메틸-1-부틴과 약 17시간 반응시켜 (E)-터비나핀을 합성하는 방법으로 비교적 간단한 반응조건과 순수한 (E)-형태의 엔-인 구조를 합성할 수 있다.

그러나, 이 방법은 값비싼 (E)-1,3-디클로로프로펜, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움의 촉매 등을 사용해야하며, 반응시간이 17시간 이상으로 너무 길며, 부 반응이 일어나는 단점이 있다. 이러한 반응은 다음의 반응식 3 과 같이 나타낼 수 있다.

반응식 3

이에 본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 문제점을 해결하고, 좀 더 높은 수율을 얻기 위하여 오랜 연구를 계속해 온 결과, 첫째, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 1-브로모-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인의 커플링 반응을 통하여 (E)-터비나핀 만을 합성하기 위해서는 1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인을 사용하여야 한다는 사실을 알게 되었고, 둘째로 커플링 반응에 사용되는 (E)-형태의 1-브로모-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인은 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올과 할로겐화제를 반응시키면 제조할 수 있다는 사실을 알게 되었다. 또한, 셋째로 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올은 공지의 방법 (대한민국 특허공개공보 제97-61855호 (한일합섬))을 통하여 높은 수율로 쉽게 합성할 수 있다는 사실을 알 수 있었다.

이와 같은 연구결과를 바탕으로 본 발명자는 대한민국 특허공개공보 제97-61855호 (한일합섬) 에 제시된 바와 같이 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올을 합성한 후에 할로겐화제를 사용하여 1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인을 성공적으로 합성할 수 있었고, 이를 바탕으로 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과의 커플링 반응을 실시하여 터비나핀을 고순도, 고수율(>85%)로 합성할 수 있는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올과 할로겐화제를 반응시켜 할라이드 중간체를 제조하고, 탄산칼륨 염기하에서 상기의 구조식(I)로 표시되는 (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵틴-4-이닐)-N-메틸-1-나프탈렌아민 (터비나핀) 을 제조한 후에 메탄올 용매상에서 염산을 처리하여 상기의 구조식(II)로 표시되는 터비나핀 염산염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

이와 같은 본 발명을 다음에서 더욱 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의(E)-터비나핀 및 그 염산염의 제조는 하기의 반응식 4 와 같이 진행할 수 있다.

반응식 4

본 발명에서는 t-부틸아세틸렌 브로마이드를 t-부틸아세틸렌으로부터 종래의 방법에 의하여 제조하고 (Org. Synth. Coll. Vol. V, 921), t-부틸아세틸렌 브로마이드와 프로파길 알코올을 하이드록시아민 염산염과 에틸아민을 첨가한 메탄올 용매하에서 염화구리를 촉매로 사용하여 정량적으로 6,6-디메틸-2,4-디헵티닐알코올을 제조한다.

이어서 공지의 방법(대한민국 특허공개공보 제97-61855호)과 동일한 방법으로 에탄올 용매하에서 디브로모에탄으로 활성화시킨 아연금속을 사용하여 6,6-디메틸-2,4-디헵티닐알코올을 환원반응시켜 상기 구조식(III) 으로 표시되는 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올을 얻고, 할로겐화제를 반응시켜 상기 구조식(IV) 로 표시되는 할라이드 중간체를 얻는다.

일반적으로, 할라이드 중간체에 존재하는 할로겐 원소는 아주 좋은 이탈기(leaving group)로 알려져 있기 때문에 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 커플링반응을 하여 터비나핀을 합성할 때 요구되는 SN2 타입의 반응이 쉽게 일어날 수 있는 장점이 있다.

본 발명에서 사용되는 할로겐화제는 SOCl₂, SOBr₂, HCl, HBr, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PBr₅, PPh₃/CBr₄, PPh₃/CCl₄, PPh₃/F₂등의 어느 것이어도 좋고 바람직하게는 PBr₃이다. 또한, 할라이드 중간체는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드의 어느 것이어도 좋다. 바람직하게는 브로마이드, 요오다이드이다.

상기 구조식 (IV) 로 표시되는 할라이드 중간체를 탄산칼륨 염기하에서 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 반응시켜 상기 구조식(I) 로 표시되는 터비나핀을 제조한 후 메탄올 용매상에서 염산을 처리하고 IPA/IPE 용매를 사용하여 재결정하면 본 발명에 따른 상기 구조식(II)로 표시되는 터비나핀 염산염이 수득율 85.1 %로 얻어지게 된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 다음의 실시예에 국한되는 것은 아니다.

제조예

1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인의 제조

반응 혼합물의 온도를 10^oC 로 유지하면서 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올 (13.8 g, 0.100 mol) 에 PBr₃(9.85 g, 36.4 mmol) 를 서서히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 저어주었다. 반응이 종료되면 반응 혼합물을 얼음물에 가하고 헥산으로 (3회) 추출을 한 후에 유기층을 NaCl 수용액으로 씻어주었다. 이어서 MgSO₄를 사용하여 수분을 제거하고 감압증류로 용매를 제거하여 1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인 (18.5 g, 92.0 %) 화합물을 얻었다.

실시예

터비나핀 염산염의 제조

얼음조에서 디메틸포름아미드 (90 ml), 탄산칼륨 (9.35 g, 94.3 mmol), N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 (15.7 g, 91.7 mmol)의 혼합 용액에 상기 제조예에서 얻어진 1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인 (18.5 g, 92.0 mmol) 를 서서히 적가한 후 상온에서 6시간 동안 저어주었다 반응이 종료되면 에틸에테르와 물을 사용하여 추출을 실시한 후 유기층을 2 % 타르타르산 수용액, NaHCO₃포화 수용액의 순서로 씻어준다. 이어서 MgSO₄를 사용하여 수분을 제거하고 감압증류로 용매를 제거한 다음 에탄올성 HCl 용액으로 산성화시켜 염산염을 제조하고 IPA/IPE 로 재결정하여 터비나핀 염산염 (25.6 g, 85.1 %) 을 얻었다.

첫째, 선행 기술의 경우는 t-부틸아세틸렌과 아크롤레인으로부터 엔-인 구조를 가지는 1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인을 합성하는 과정에서 시스와 트랜스의 혼합물 (1:3)로 얻어지기 때문에 (E), (Z)-터비나핀이 혼합물로 얻어진다. 터비나핀 염산염의 경우는 (E)-형태만이 항진균제로 사용할 수 있기 때문에 순수한 (E)-터비나핀을 합성하기 위해서는 이를 분리하여야 하고 수율 또한 낮지만, 본 발명의 기술은 t-부틸아세틸렌으로부터 공지의 방법으로 트랜스 형태의 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올 만을 합성한 후 할로겐화제를 이용하여 할로겐화 반응을실시하면 할로겐원소를 포함하는 할라이드 중간체로서 1-브로모-6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-인 만을 합성할 수 있고, 일반적으로 할라이드 중간체에 존재하는 할로겐 원소는 아주 좋은 이탈기로 알려져 있기 때문에 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 커플링반응을 하여 터비나핀을 합성할 때 요구되는 SN2 타입의 반응이 쉽게 일어날 수 있는 장점이 있기 때문에 순수한 (E)-터비나핀만을 고순도, 고수율로 합성할 수 있다.

둘째, 선행기술의 경우는 순수한 (E)-터비나핀을 합성하기 위하여 값비싼 (E)-1,3-디클로로프로펜, 팔라디움 촉매 등을 사용하여야 하지만, 본 발명에서는 저가의 시약들 만을 사용하기 때문에 경제적으로 터비나핀을 대량 생상할 수 있는 효과가 있다.

Claims

하기의 구조식(III)으로 표시되는 6,6-디메틸-2-(E)-헵텐-4-이닐알코올과 할로겐화제를 반응시켜 다음 구조식(IV)로 표시되는 할라이드 중간체를 제조하고, 탄산칼륨 염기하에서 하기의 구조식(I)로 표시되는 (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵틴-4-이닐)-N-메틸-1-나프탈렌아민(터비나핀)을 제조한 후에 메탄올 용매상에서 염산을 처리하여 하기 구조식(II)로 표시되는 터비나핀 염산염을 제조하는 것을 특징으로 하는 항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 할로겐화제로는 SOCl₂, SOBr₂, HCl, HBr, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PBr₅, PPh₃/CBr₄, PPh₃/CCl₄, PPh₃/F₂등에서 최소한 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기의 구조식(IV)로 표시되는 할라이드 중간체로는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 중에서 적어도 하나를 선택하여서 되는 것을 특징으로 하는 항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법.