KR100293121B1 - 항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법 - Google Patents

항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항진균제로서 광범위한 약효를 갖는 다음의 구조식 (I)과 (Ia)로 표시되는 터비나핀 및 그 염산염의 신규한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 방법은 각 반응 단계에서 가장 반응성이 좋은 촉매를 선택함으로써 하나의 반응기에서 약 2 내지 4시간의 짧은 시간 내에 반응을 효율적으로 수행하여 터비나핀 염산염을 고순도, 고수율(약 70.5%)로 합성하는 것이다.

Description

항진균제용 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법{Process for preparation of terbinafine and its hydrochloride as an antifungal agent}
본 발명은 항진균제로서 광범위한 약효를 갖는 다음의 구조식 (I)과 (Ia)로 표시되는 터비나핀 및 그 염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
터비나핀은 곰팡이 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(fungal squalene epoxidase inhibitor)로서, 경구용으로 사용 가능하며 독성이 거의 없는 항진균제로 1980년 Sandoz사에 의하여 처음 합성되었다. 지금까지 알려져 있는 상기 구조식(I) 또는 (Ia) 로 표시되는 터비나핀 및 그 염산염의 제조방법은 특허로서 대한민국 특허공개공보 제97-61855호(한일합섬), 제97-6278호(한일합섬), 유럽특허 제24,587호(Sandoz), 미국특허 제4,755,534호(Sandoz), 미국특허 제5,817,875호(Khashayar Krimian, et al.), 유럽특허 제421,302호(Banyu)외에도 여러 학술문헌, 예컨대 J. Med. Chem, 27, 1539(1984), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 320(1987), Tetrahedron Lett., 32, 6109(1996), Tetrahedron Lett., 37, 57(1996), Bull. Korean Chem. Soc., 18, 1218(1997), Tetrahedron Lett., 29, 1509(1988)등에 기재되어 있다. 이들 제조 방법들은 다음의 4가지 방법으로 요약될 수 있다.
(제 1방법)
첫 번째 방법은 유럽특허 제24,587호, 미국특허 제4,755,534호 등에 소개된 비교적 초기의 제조방법으로 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 엔-인 구조(en-yne system)을 커플링하는 것으로 산업현장에서 매우 다루기 힘든 시약의 사용과 출발물질의 다단계 합성으로 인하여 출발물질의 제조가 매우 까다로우며 트랜스, 시스 형태의 생성을 조절할 수 없는 단점이 있다(트랜스 : 시스 = 3 : 1). 따라서, 트랜스, 시스 형태의 터비나핀의 혼합물이 얻어지므로 이들의 분리 또한 매우 어렵다. 이 방법을 도식하면 다음 반응식 1과 같다.
(제 2 방법)
두 번째 방법은, 유럽특허 제24,587호, 대한민국 특허공개공보 제97-61855호, 제97-6278호 등에 소개된 제조방법으로서 디아세틸렌(diyne)의 환원반응에 의하여 선택적으로 엔-인 구조를 도입하는 방법으로 비교적 선택적으로 트랜스-형태의 엔-인 구조를 도입할 수 있으나 LiAlH4(LAH) 또는 i-Bu2AlH(DIBAL-H)등의 강력한 환원제를 사용하여야 하는 단점이 있다. 이 방법을 도식하면 다음의 반응식 2와 같다.
(제 3방법)
세 번째 방법은 미국특허 제5,817,875호에 소개된 방법으로 비교적 간단한 반응조건과 값싼 시약을 사용한다는 장점이 있으나, 탈수화(dehydration) 반응시 선택성이 없으므로 (E)-형태의 터비나핀이 최대 약 50%정도밖에 되지 않는 단점이 있다. 이러한 방법은 다음 반응식 3과 같이 표시할 수 있다.
(제 4방법)
네번째 방법은 유럽특허 제421,302호에 소개된 방법으로 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 및 (E)-1,3-디클로로프로펜을 이용하여 DMSO와 같은 비양성자성 극성용매 중에서 K2CO3와 같은 염기 존재 하에 약 6시간 반응시켜 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 합성한 후 이를 THF 용매 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움을 촉매로 사용하여 n-부틸아민의 존재 하에 3,3-디메틸-1-부틴과 약 17시간 반응시켜 (E)-터비나핀(terbinafine)을 합성하는 방법으로 비교적 간단한 반응조건과 순수한 (E)-형태의 엔-인 구조를 합성할 수 있다.그러나, 이 방법은 값비싼 (E)-1,3-디클로로프로펜을 사용하여야 하며, 반응을 2단계로 진행시켜야 하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움의 촉매로 엔-인 구조를 합성하는 반응으로 반응시간이 17시간 이상으로 너무 길며, 부 반응이 일어나는 단점이 있다. 이러한 반응은 다음의 반응식 4와 같이 나타낼 수 있다.
이에 본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 문제점을 해결하고, 좀 더 높은 수율을 얻기 위하여 오랜 연구를 계속해 온 결과, 터비나핀의 엔-인 구조를 합성하기 위한 팔라디움 촉매로서 (PhCN)2PdCl2를 피페리딘 존재 하에 사용하여(피페리딘 이외의 아민은 효과가 미미함) 반응시간을 30 내지 60분 정도로 단축할 수 있다는 사실을 Tetrahedron Lett., 32, 6109(1991) 와 Tetrahedron Lett., 37, 57(1996)을 통해 알게되었고, 여기에 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 1,3-디클로로프로펜의 반응으로 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 얻는 반응은, 상기 유럽특허 제421,302호에 나타낸 바와 같이 SN2유형의 반응 메카니즘으로 뿐만 아니라, 팔라디움 촉매 존재하에서 1,3-디클로로프로펜과 팔라디움 촉매가 알릴-팔라디움 착물의 형성을 통하여 매우 빨리 진행한다는 사실을 연구를 통하여 발견하였다.
또한, 상기의 팔라디움 촉매를 사용한 반응은 비극성 용매, 예를 들면, 헥산, 페트롤륨 에테르, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 아세트산 에틸, 에틸에테르, 이소프로필 에테르 또는 테트라히드로퓨란 등 중에서 트리에틸아민과 같은 염기존재하에 1,3-디클로로프로펜(시스 : 트랜스 = 1 : 1 혼합)과 반응시킬 때 이중결합의 이성질화가 일어나 트랜스 형태가 더 많은 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민으로 전환된다는 사실을 발견하였다(최대 트랜스 : 시스 = 85 : 15).
이와 같은 연구결과를 바탕으로 본 발명자는 유럽특허 제421,302호에 제시된 바와 같이 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 1,3-디클로로프로펜을 비양성자성 극성용매중에서 SN2유형의 치환반응을 통해 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 제조하는 대신 비극성 용매 중에서 팔라디움 촉매를 처음부터 사용하고, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 그의 염산염과 1,3-디클로로프로펜 (시스 : 트랜스 = 1 : 1 혼합) 및 3,3-디메틸-1-부틴을 출발물질로 하여 하나의 반응기(one-pot)에서 터비나핀을 고순도, 고수율(>70%)로 합성할 수 있는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 그의 염산염 및 1,3-디클로로프로펜(시스 : 트랜스 = 1 : 1 혼합물)을 출발물질로 하고, 팔라디움(O) 촉매를 0.5 내지 5 몰% 사용하고, 염기 존재 하에 비극성 용매중에서 0 내지 50℃의 온도에서 1 내지 2시간 반응시켜 하기 구조식(II)로 표시되는 이성질체 화합물 가운데 특별히 트랜스 형태의 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 선택적으로 제조하고, 이어서 상기 반응 용액에 팔라디움(II) 촉매를 0.5 내지 5 몰% 사용하고, 촉매량의 CuI 및 아민, 3,3-디메틸-1-부틴을 순차적으로 가하여 하기 구조식 (I)과 (Ia)의 (E)-터비나핀 및 그 염산염을 하나의 반응기에서 제조하는 방법임을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 (E)-터비나핀의 제조는 하기의 반응식 5와 같이 진행된다.
상기에서 구조식(II)의 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 그의 염산염을 상기의 비극성 용매중에 용해시킨 후 다음 반응식 6과 같이 트리에틸아민(Et3N)과 같은 3급 아민 또는 K2CO3와 같은 친핵 치환성이 없는 무기염기의 존재하에 1,3-디클로로프로펜과 팔라디움(O) 촉매 중에서 반응시켜 제조한다(최대 트랜스 : 시스 = 85 : 15). 여기서, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 1 당량에 대하여 1,3-디클로로프로펜 1당량을 사용한다.
상기 반응식 6에서 반응온도는 0 내지 50℃정도이며, 보통 0℃에서 반응을 진행시킨다. 팔라디움 촉매는 Pd(0)로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움 [(PPh3)4Pd], Pd(II)로서 비스(트리페닐포스핀)팔라디움 디클로라이드 [(PPh3)2PdCl2], 비스(벤조니트릴)팔라디움 디클로라이드[(PhCN)2PdCl2] 등이 있으나, 이 단계 반응에서는 Pd(0)로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움 [(PPh3)4Pd]을 사용하는 것이 바람직하다.
이들의 반응성은 (PPh3)4Pd >> (PPh3)2PdCl2(PhCN)2PdCl2의 순서로, (PPh3)4Pd를 사용했을 때의 반응시간은 0℃에서 약 1 내지 2시간 정도이나 (PPh3)2PdCl2는 상온에서 약 5시간 이상, (PhCN)2PdCl2는 상온에서 48시간 이상이 소요된다. 이때, 촉매가 존재하지 않으면 위의 조건에서는 반응이 전혀 진행하지 않게 된다.
상기 촉매의 양은 0.5 내지 5몰% 정도에서 반응이 잘 진행한다. 여기서, 촉매의 양을 0.5몰% 미만으로 사용하면 반응시간이 오래 걸려 바람직하지 않고, 반대로 5몰%를 초과하여 사용하면 비용이 상승되는 문제가 있다.
상기 염기의 양은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민이 유리 형태일 때는 약 1 내지 1.5당량 사용하며, 염산염을 사용할 때는 2 내지 2.5당량 사용한다.상기 용매의 양은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민의 양에 대하여 5 내지 20배 사용하며, 10배 정도의 양이 적당하다.
또한, 상기 반응식 6에서 촉매로서 (PPh3)4Pd를 사용하고 값비싼 (E)-1,3-디클로로프로펜 대신 값싼 1,3-디클로로프로펜(시스 : 트랜스 = 1 : 1 혼합물)을 사용하였을 때 0 내지 50℃에서도 반응이 빠르게 진행하여 트랜스 형태의 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민이 주로 생성된다(최대 트랜스 : 시스 = 85 : 15). 따라서 본 발명은 값싼 1,3-디클로로프로펜을 출발물질로 사용하여 (E)-터비나핀을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
상기에서 생성된 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민의 반응용액에 촉매로서 (PhCN)2PdCl2또는 (PPh3)2PdCl2를 사용하고 촉매량의 CuI와 적당한 아민을 가하고 3,3-디메틸-1-부틴을 약 0.85 내지 1 당량 만 사용하면 트랜스 형태의 커플링 반응이 시스 형태보다 빠르므로 하기 반응식 7에서와 같이 (E)-터비나핀이 합성된다.
상기 반응식 7의 반응에 있어서, 팔라디움 촉매의 반응성은 아민의 종류 및 리간드의 종류에 영향을 받는다. 이들의 반응성은 (PhCN)2PdCl2: 피페리딘(5 내지 10당량) >> (PPh3)2PdCl2: n-BuNH2(2당량) >> (PPh3)4Pd : n-BuNH2(2당량) 의 순서이며 반응시간은 각각 (PhCN)2PdCl2를 사용하였을 때 1 내지 2시간 이내, (PPh3)2PdCl2가 8 내지 10시간, (PPh3)4Pd는 72시간 이상 소요되다.또한, (PhCN)2PdCl2를 사용하였을 때에는 전혀 부반응이 없었으나 (PPh3)2PdCl2및 (PPh3)4Pd사용시에는 부반응이 관찰 되었다. 또한 반응성의 차이를 이용하면 트랜스 형태의 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민만 반응이 진행하여 (E)-터비나핀으로 반응이 진행하며 시스 형태의 N-메틸-N-(3-클로로-2-프로펜- 1-일)-1-나프탈렌메탄아민은 반응이 되지 않고 그대로 남아 있으며, 약간의 (Z)-터비나핀만 생성되므로 터비나핀 염산염으로 변환시켰을 때 정제가 수월한 장점이 있다.
이러한 촉매의 종류에 따른 촉매반응의 선택성으로 인하여 본 발명자들은 보다 효율적으로 하나의 반응기에서 반응을 수행하여 본 발명을 완성하기 위하여 다음 반응식 8에서 보여지는 바와 같이 각 단계에서 가장 반응성이 좋은 촉매를 선택하여 순차적으로 가했다.
각 단계에서 가장 반응성이 좋은 촉매로는 (PPh3)4Pd와 (PhCN)2PdCl2이며, 촉매의 사용량은 0.5 내지 5 몰%이며, 바람직하게는 0.5 내지 2몰%이다. 각 단계의 반응은 1,3-디클로로프로펜을 사용하였을 때 0℃에서 약 1 내지 2 시간 내에 완료되므로 전체반응이 약 2 내지 4시간 내의 짧은 시간에 완료되게 된다. 상기 반응식 8의 1단계 반응에서 사용되는 염기는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 또는 K2CO3와 같은 친핵 치환성이 없는 무기 염기등이 사용될 수 있으며, 2단계의 커플링 반응에서 사용되는 아민은 피페리딘이 사용될 수 있다. 사용되는 아민의 양은 각각 상기한 바와 같으며, CuI 및 3,3-디메틸-1-부틴의 사용량도 상기한 바와 같다.여기서 생성된 조 (E)-터비나핀은 공지의 방법(J. Med. Chem., 27(12), 1539(1984))에 따라 순수한 (E)-터비나핀·염산염으로 손쉽게 정제할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민의 제조
＆(a) (PPh＆＆3＆＆)＆＆2＆＆PdCl＆＆2＆＆ 촉매 사용＆
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 THF 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PPh3)2PdCl27g을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 에틸아세테이트를 가하여 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 47 : 53의 비율로 목적화합물 44.09g(수율: 89.7%)를 얻었다.
-시스 형태 : 1H NMR(CDCl3) δ 7.40~8.30(m, 7H), 6.19(d, 1H, j=7.2Hz), 5.97(q, 1H),3.92(s, 2H), 3.33(d, 2H), 2.26(s, 3H)
-트랜스 형태 : 1H NMR(CDCl3) δ 7.40~8.30(m, 7H), 6.0~6.2(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.10(d, 2H), 2.24(s, 3H)
＆(b) (PhCN)＆＆2＆＆PdCl＆＆2＆＆ 촉매 사용＆
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 THF 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PhCN)2PdCl23.8g을 가한 후 실온에서 48시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 아세트산에틸를 가하여 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 49 : 51의 비율로 목적화합물 36.12g(수율: 73.5%)를 얻었다.
＆(c) (PPh＆＆3＆＆)＆＆4＆＆Pd 촉매 사용＆
1) N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로-프로펜 24.7ml를 THF 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PPh3)4Pd 11.5g을 가한 후 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 에틸아세테이트를 가하여 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 26 : 73의 비율로 목적화합물 45.61g(수율: 92.8%)를 얻었다.
상기 반응식에서 Et3N 대신 친핵 치환성이 없는 무기염기인 K2CO3를 사용하였을 때도 동일한 목적화합물을 얻을 수 있었다(수율: 77.8%).
2) 용매로 톨루엔을 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 18 : 82의 비율로 목적화합물 44.53g(수율: 90.6%)를 얻었다.
3) 용매로 벤젠을 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 20 : 80의 비율로 목적화합물 44.09g(수율: 89.7%)를 얻었다.
4) 용매로 아세트산 에틸을 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 18 : 82의 비율로 목적화합물 45.22g(수율: 92.0%)를 얻었다.
5) 용매로 이소프로필에테르를 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 20 : 80의 비율로 목적화합물 45.12g(수율: 91.8%)를 얻었다.
6) 용매로 에틸에테르를 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 18 : 82의 비율로 목적화합물 44.82g(수율: 91.2%)를 얻었다.
7) 용매로 시클로헥산을 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 15 : 85의 비율로 목적화합물 45.61g(수율: 93.5%)를 얻었다.
8) 용매로 헥산을 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 19 : 81의 비율로 목적화합물 44.68g(수율: 90.9%)를 얻었다.
9) 용매로 페트롤륨 에테르를 사용하여 상기 실시예 1의 (c)의 1)과 같은 방법으로 하여 오일상의 순수한 시스 : 트랜스 = 17 : 83의 비율로 목적화합물 45.41g(수율: 92.4%)를 얻었다.
실시예 2
(E)-터비나핀의 제조
＆(a) (PPh＆＆3＆＆)＆＆2＆＆PdCl＆＆2＆＆ 촉매 사용＆
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 THF 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PPh3)2PdCl27g을 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 CuI 3.8g 및 n-BuNH239.5ml, 3,3-디메틸-1-부틴 37.1ml를 가하고 8시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 아세트산에틸를 가하여 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 (E)-형태의 목적화합물 26.52g(수율: 45.5%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.3~ 8.3(m, 7H), 6.1~6.2(m, 1H), 5.68(d, 1H, 15Hz), 3.89(s, 2H), 3.13(d, 2H), 2.22(s, 3H), 1.21(s, 9H)
＆(b) (PPh＆＆3＆＆)＆＆4＆＆Pd 촉매 사용＆
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 THF 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PPh3)4Pd 11.5g을 가한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응이 완료된 후 CuI 3.8g 및 n-BuNH239.5ml, 3,3-디메틸-1-부틴 37.1ml를 가하고 실온에서 72시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 (E)-형태의 목적화합물 39.75g(수율: 68.2%)를 얻었다.
＆(c) (PhCN)＆＆2＆＆PdCl＆＆2＆＆ 촉매 사용＆
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 THF 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PhCN)2PdCl23.8g을 가한 후 실온에서 48시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 CuI 3.8g 및 피페리딘 198ml, 3,3-디메틸-1-부틴 37.1ml를 가하고 30분 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 (E)-형태의 목적화합물 25.47g(수율: 43.7%)를 얻었다.
＆(d) (PPh＆＆3＆＆)＆＆4＆＆Pd/(PhCN)＆＆2＆＆PdCl＆＆2＆＆ 촉매를 순차적으로 사용＆
1) N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, Et3N 30.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 시클로헥산 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PPh3)4Pd 2.3g 을 가한 후 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 (PhCN)2PdCl20.76g, CuI 3.8g 및 피페리딘 198ml, 3,3-디메틸-1-부틴 22.17ml를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 아세트산에틸를 가하여 추출한 후 유기층을 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 (E)-형태의 목적화합물 45.52g(수율: 78.1%)를 얻었다.
상기 반응식에서 Et3N 대신 친핵 치환성이 없는 무기염기인 K2CO3를 사용하였을 때도 동일한 목적화합물을 얻을 수 있었다(수율: 61.5%).
2) 용매로 톨루엔을 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 43.89g(수율: 75.3%)를 얻었다.
3) 용매로 벤젠을 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 41.15g(수율: 70.6%)를 얻었다.
4) 용매로 아세트산에틸을 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 44.82g(수율: 76.9%)를 얻었다.
5) 용매로 이소프로필에테르를 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 41.67g(수율: 71.5%)를 얻었다.
6) 용매로 에틸에테르를 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 44.71g(수율: 76.7%)를 얻었다.
7) 용매로 헥산을 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 43.02g(수율: 73.8%)를 얻었다.
8) 용매로 페트롤륨 에테르를 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 43.31g(수율: 74.3%)를 얻었다.
9) 용매로 THF를 사용하여 상기 실시예 1의 (d)의 1)과 같은 방법으로 하여 순수한 (E)-형태의 목적화합물 39.34g(수율: 67.5%)를 얻었다.
실시예 3
(E)-터비나핀·HCl의 제조
(a) 오일상의 (E)-터비나핀 29.1g을 290ml의 IPE에 용해시키고 3N-HCl/MeOH 40ml를 가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사에 IPE를 가하고 여과한 후 건조하여 목적화합물 30.2g(수율: 92.1%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3+D2O) δ 7.5~8.2(7H,m), 6.37(1H, dt, 15Hz, 7.5Hz), 5.87(1H, d, 15Hz), 4.62(2H, s), 3.72(2H, d, 7.5Hz), 2.60(3H, s), 1.23(9H, s)
(b) N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(또는 HCl 염) 34.3g, 1,3-디클로로프로펜 24.7ml를 시클로헥산 300ml에 용해시키고 N2하에서 (PPh3)4Pd 2.3g 을 가한 후 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 (PhCN)2PdCl20.76g, CuI 3.8g 및 피페리딘 198ml, 3,3-디메틸-1-부틴 22.17ml를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl 수용액 및 아세트산에틸를 가하여 추출한 후 유기층에 활성 탄소를 가하고 30분간 끓여준 다음 유기층을 무수 MgSO4로 탈수하고 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 잔사에 IPE 540ml를 가하였다. 여기에 3N-HCl 메탄올용액 67ml를 가하고 생성되는 고체를 여과하여 목적화합물 41.09g(수율: 70.5%)를 얻었다.
첫째, 선행기술의 경우, 시스, 트랜스 엔-인 구조의 동시합성으로 인하여 (E), (Z)-터비니핀이 혼합물로 얻어진다. 그러므로 순수한 (E)-터비나핀을 합성하기 위해서는 이를 분리하거나 삼중결합의 선택적인 (E)-형태로의 환원반응을 수행하여야 한다. 또한 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 값비싼 (E)-1,3-디클로로프로펜을 SN2유형의 치환반응에 의하여 5시간 이상 장시간 반응시킨 후 분리 정제하고, 이를 3,3-디메틸-1-부틴과 (PPh3)4Pd를 촉매로 사용하여 17시간 이상 장시간 커플링 반응을 수행하므로 반응시간이 길며 2-단계로 터비나핀을 제조하여야 하지만, 본 발명의 기술은 팔라디움 촉매 시스템을 사용하여 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 값싼 1,3-디클로로프로펜과의 반응을 통하여 트랜스 형태가 주된 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(최대 트랜스 : 시스 = 85 : 15)을 합성한 후 이를 분리하지 않고 3,3-디메틸-1-부틴(0.85 내지 1당량)과의 커플링 반응과 동일한 용매 중에서 팔라디움 촉매를 사용하여 진행할 수 있으므로 하나의 반응기에서 짧은 시간(2 ~ 4시간)에 치환 및 커플링 반응을 수행하여 순수한 (E)-터비니핀을 고수율로(약 70.5%) 제조할 수 있는 장점이 있다.
둘째, 선행기술의 경우는, N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 과 3,3-디메틸-1-부틴과의 커플링 반응에 (PPh3)4Pd만을 촉매로 사용하여 터비나핀을 제조하였으나 다량을 사용함에도 불구하고(5 몰% 이상) 반응시간이 매우 길며(약 17시간) 부반응이 일어난다는 단점이 있다. 그러나 본 발명에서는 치환 및 커플링의 각 반응단계에 가장 큰 효과를 발휘하는 촉매를 순차적으로 사용하여 전체 반응시간을 단축하고(2 ~ 4시간), 사용량과(최소 1 몰% 내외) 부반응 억제에 큰 진전을 이룩할 수 있었다.
셋째, 선행기술의 경우는, 순수한 (E)-터비나핀을 합성하기 위하여 값비싼 (E)-1,3-디클로로프로펜만을 사용하여야 하지만, 본 발명에서는 팔라디움 촉매 시스템 존재하에 값싼 1,3-디클로로프로펜을 사용하여 (E)-터비나핀을 고수율로 제조할 수도 있는 장점이 있다.
넷째, 본 발명에서는 (PPh3)4Pd와 (PhCN)2PdCl2의 촉매 존재하에 3,3-디메틸-1-부틴을 0.85 내지 1 당량 사용으로 트랜스 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 이의 시스 형태와의 반응성 차이를 이용하여 트랜스 형태만 (E)-터비니핀으로 반응을 진행시키고 시스 형태는 미반응으로 남아 있게 할 수 있으므로 최종산물의 정제가 용이한 장점이 있다.

Claims (5)

  1. N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 그의 염산염 및 1,3-디클로로프로펜(시스 : 트랜스 = 1 : 1 혼합물)을 출발물질로 하고, 팔라디움[Pd(0)] 촉매를 0.5 내지 5 몰% 사용하고, 염기 존재하에 비극성 용매중에서 0 내지 50℃의 온도에서 1 내지 2시간 반응시켜 하기 구조식(II)로 표시되는 이성질체 화합물들 가운데 특별히 트랜스 형태의 N-메틸-N-(3-클로로-1-프로펜-2-일)-나프탈렌메탄아민을 선택적으로 제조하고, 이어서 팔라디움[Pd(II)] 촉매를 0.5 내지 5 몰% 사용하고, 촉매량의 CuI 및 아민, 3,3-디메틸-1-부틴을 순차적으로 가하여 하기 구조식 (I)과 (Ia)의 (E)-터비나핀 및 그 염산염을 하나의 반응기에서 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 팔라디움 촉매로는 Pd(0)로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움 [(PPh3)4Pd], Pd(II)로서 비스(트리페닐포스핀)팔라디움 디클로라이드 [(PPh3)2PdCl2] 또는 비스(벤조니트릴)팔라디움 디클로라이드[(PhCN)2PdCl2]을 선택 사용하되 각 단계에 따라 순차적으로 가하여서 됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 염기로는 트리에틸아민(Et3N)과 같은 3급 아민 또는 K2CO3와 같은 친핵 치환성이 없는 무기 염기를 사용하여서 됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아민은 촉매로 (PhCN)2PdCl2를 사용하는 경우 피페리딘을 5 내지 10당량 사용하여서 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 사용되는 비극성용매로는 테트라히드로퓨란, 아세트산에틸, 헥산, 페트롤륨에테르, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸에테르 및 이소프로필에테르로 이루어진 군으로부터 하나를 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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